新型手性噁唑啉和透皮劑的合成及其應(yīng)用研究.pdf

1、該論文包括兩方面的研究?jī)?nèi)容,其一是新型手性噁唑啉的合成及其應(yīng)用研究,其二是新型透皮劑的合成及其應(yīng)用研究,全文共分為六章.第一章,對(duì)文獻(xiàn)已報(bào)道的手性噁唑啉的結(jié)構(gòu)類(lèi)型作了分類(lèi),并闡述了其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和用途.同時(shí),對(duì)手性噁唑啉的合成及其最新應(yīng)用研究進(jìn)展作了較為全面的綜述.第二章,設(shè)計(jì)合成了13種新型手性多噁唑啉(5~8).首先,以羧酸或酯為原料,與手性α-氨基醇反應(yīng),通過(guò)3種方法合成了手性多元酰胺醇(4),產(chǎn)率為3.7％~96.4%.然后由手性多

2、元酰胺醇(4)經(jīng)活化劑SOCl<,2>活化并縮合成目標(biāo)物(5,7,8),產(chǎn)率為3.6%~65.6%;或在縮合劑SOCl<,2>或BF<,3>·Et<,2>O的作用下,直接縮合成目標(biāo)物(5,7,8),產(chǎn)率分別為20.9%~82.8%,16.2%~70.2%;通過(guò)回流分水的方法合成目標(biāo)物(5,7,8),產(chǎn)率為3.6%~97.4%.并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了詳細(xì)地研究.在此基礎(chǔ)上,對(duì)合成方法作了創(chuàng)新,以羧酸或酯為原料,在無(wú)催化劑的條件下與手性α-氨基

3、醇反應(yīng),通過(guò)回流分水或脫醇的方法,一步反應(yīng)合成了手性多噁唑啉(5~8),產(chǎn)率為89.2%~98.4%;以手性雙噁唑啉(5a)為原料,在NaOCH<,3>的作用下,與草酸二乙酯反應(yīng),首次合成了呋喃類(lèi)雙噁唑啉(6a),產(chǎn)率為72.9%~75.6%.合成的手性多元酰胺醇和手性多噁唑啉的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、IR、MS譜和元素分析確證.第三章,對(duì)合成的手性多元酰胺醇和手性多噁唑啉作了應(yīng)用研究.以苯乙酮和β-萘乙酮為前手性酮的底物模型,以KBH<,

4、4>或NaBH<,4>為還原劑,考察了該文合成的手性多元酰胺醇(4)和手性多噁唑啉(5~8)對(duì)催化前手性酮不對(duì)稱(chēng)還原反應(yīng)的催化活性和對(duì)映選擇性,發(fā)現(xiàn)呋喃類(lèi)手性雙噁唑啉(6)對(duì)這些反應(yīng)具有良好的催化活性,其對(duì)映選擇性高達(dá)89.7%e.e.,并對(duì)反應(yīng)條件作了詳細(xì)地研究.第四章,對(duì)透皮劑的類(lèi)型、最新應(yīng)用研究進(jìn)展和經(jīng)皮促滲作用機(jī)理作了詳細(xì)地闡述.第五章,運(yùn)用兩種方法合成了22種透皮劑N,N-二取代甘氨酸酯(10和11),其中17種透皮劑是新化合

5、物.第六章,研究了部分透皮劑對(duì)藥物的經(jīng)皮促透活性.在改良的Franz擴(kuò)散池上,用離體裸鼠皮作生物膜,撲熱息痛或消炎痛作藥物模型,初步探討了透皮劑10a~10d,10h,10j,10m和11c在軟膏基質(zhì)中對(duì)藥物的經(jīng)皮促滲作用,并與含Azone及不含透皮劑的情況作了對(duì)照試驗(yàn).結(jié)果顯示,10h和10j對(duì)藥物撲熱息痛和消炎痛具有良好的經(jīng)皮促滲活性,這表明在透皮劑的親脂性基團(tuán)中引入皮膚角質(zhì)層的內(nèi)源組分,能顯著地提高透皮劑對(duì)藥物的經(jīng)皮促滲能力;通過(guò)