β受體阻滯劑在高血壓應用中的專家指導+建議

1、58 ● 中國循證指南共識 ● 《中國醫(yī)學前沿雜志（電子版） 》2013 年第 5 卷第 4 期β 受體阻滯劑在高血壓應用中的專家指導 建議中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會馮穎青，李勇，張宇清，王浩，陳源源，孫忠實，李悅，王鴻懿，謝良地，高平進，李南方，孫英賢，李新立，嚴曉偉，陳曉平，趙連友，孫寧玲通訊作者 ： 孫寧玲 Email ： nlsun@263.netβ 腎上腺素能受體阻滯劑（β 阻滯劑）自 20 世紀 60 年代以來已廣泛用于

2、心血管疾病，首先用于高血壓的治療，繼而在冠心病、心力衰竭、心律失常、心肌病的治療中發(fā)揮了極其重要的作用。β 阻滯劑在高血壓臨床治療中適應證明確，療效肯定，但因受到“β 阻滯劑風波—Lindholm 薈萃分析 [1]和 2006 年英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所 （NICE）高血壓指南 [2]”的影響，臨床應用不足，特別是在單純高血壓患者中的使用仍存在一些疑慮。 鑒于此，國內(nèi)眾多專家學者對 β 阻滯劑在高血壓臨床合理應用方面給予高度關(guān)注，并

3、通過專家的廣泛討論達成以下指導建議。1 β 阻滯劑在中國的應用現(xiàn)狀1.1 指南推薦 2010 年中國高血壓防治指南對 β阻滯劑在高血壓治療中的推薦與其他 4 類藥 [ 鈣通道阻滯劑（CCB） 、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 、 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 （ARB） 、 利尿劑 ]的推薦等級是一致的。指出 5 類藥均可作為初始和維持用藥，可單獨使用或與其他藥物聯(lián)合使用。應根據(jù)患者的危險因素、亞臨床靶器官損害以及合并臨床疾病情況，合理選

4、擇某類降壓藥物。β 阻滯劑尤其適用于伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、交感神經(jīng)活性增高以及高動力狀態(tài)的高血壓患者 [3]。1.2 應用不足 由于過分擔心 β 阻滯劑的不良反應，各級醫(yī)生最常用的降壓藥排序，β 阻滯劑列第 5 位 [4]，而在西方國家已超過 30% [5]。在冠心病患者中，據(jù)我國 2007 ～ 2009 年公布的調(diào)查數(shù)據(jù)（13 078 例） ： β 阻滯劑的使用比例為 60%，其中心肌梗死患者使用的比例為 61.9%

5、 [6]，而與早年歐洲（2006 ～ 2007 年）EU-ROASPIRE Ⅲ研究所公布的β 阻滯劑在冠心病中占有 87.5% 的使用率相比也有很大差距 [7]。由此可見，我國高血壓或冠心病患者 β 阻滯劑的使用明顯不足，與國外的使用和與指南推薦都存在很大差距。那么，我國醫(yī)生對 β 阻滯劑應用的顧慮究竟在哪里呢？1.3 顧慮來源 β 阻滯劑治療高血壓的顧慮主要來 源 于 2005 年 Lindholm 的 薈 萃 分 析。Lindhol

6、m提出，β 阻滯劑與其他藥物相比增加了腦卒中和死亡的風險，且對血糖不利 [1]，由此推動了 NICE 指南對 β 阻滯劑使用強度的修改。然而 Lindholm 薈萃分析中的 β 阻滯劑主要為阿替洛爾。由于阿替洛爾為水溶性，半衰期相對較短，一天 1 次給藥不足以 24 小時平穩(wěn)控制血壓，尤其是晨峰血壓 [8]，因此，阿替洛爾的研究結(jié)果不宜推廣至所有的 β 阻滯劑。但這篇薈萃分析的觀點影響了我國學者。從我國高血壓人群調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，影響我國使用

7、 β 阻滯劑的因素，首先是擔憂心動過緩，其次是擔心長期大量使用會對血糖、血脂帶來不利影響，再次才是擔心對改善老年人中心動脈壓和腦卒中預防作用不顯著 [9]。而事實上，我國使用 β 阻滯劑的患者中，心60 ● 中國循證指南共識 ● 《中國醫(yī)學前沿雜志（電子版） 》2013 年第 5 卷第 4 期表 2 β 阻滯劑與其他降壓藥物對照的長期預后研究 研究 病例數(shù) 隨訪時間 治療 終點事件MRC-1 4369 5.8 Atenolol，diu

8、retic vs. PL 阿替洛爾較安慰劑減少 25% 卒中，19% 冠脈事件，17% 心血管事件MAPHY 3234 5.0 Metoprolol vs. HCTZ 美托洛爾組較利尿劑組顯著減少總死亡率（P ＝ 0.028） 、心源性死亡 （P ＝ 0.048）和心源性猝死（P ＝ 0.017）IPPPSH 6357 4.0 Oxprenolol vs. PL β 阻滯劑組心肌梗死下降 17%CONVINCE 16 476 3.0 A

9、tenolol vs. verapamil 心血管事件統(tǒng)計學無差異（HR ： 1.02 ； P ＝ 0.77）UKPDS [26] 758 9.0 Atenolol vs.captopril 全因死亡統(tǒng)計學無差異（HR ： 1.14 ； P ＝ 0.44）NORDIL [27] 10881 4.5 Any β-blocker vs.diltiazem 卒中、心肌梗死和心血管死亡統(tǒng)計學無差異，β 阻滯劑組增加致死性和非 致死性卒中（P ＝

10、 0.04）ELSA [28] 2334 3.8 Atenolol vs.lacidipine 卒中、心血管事件和全因死亡統(tǒng)計學無差異INVEST [29] 22576 2.7 Atenolol vs. verapamil 死 亡、 非 致 死 性 心 肌 梗 死 和 非 致 死 性 卒 中 統(tǒng) 計 學 無 差 異（10.17% vs.9.93%）LIFE 9193 4.8 Atenolol vs. Losartan 阿替洛爾組較

11、氯沙坦組增加 13% 總死亡，25% 的致死性和非致死性腦卒中ASCOT-BPLA 19 257 5.7 Atenolol vs. Amlodipine 阿替洛爾組較氨氯地平組致死性和非致死性腦卒中增加 23% （P ＝ 0.0003） ； 心血管事件死亡增加 25%（P ＝ 0.0001）注 ： Atenolol ：阿 替 洛 爾 ； diuretic ：利 尿 劑 ； PL ：安 慰 劑 ； Metoprolol ：美 托 洛 爾

12、 ； HCTZ ：氫 氯 噻 嗪 ； Oxprenolol ：氧 烯 洛 爾 ； verapamil ： 維拉帕米 ； Losartan ： 氯沙坦 ； Amlodipine ： 氨氯地平 ;lacidipine: 拉西地平 ； captopril ： 卡托普利出優(yōu)勢的心血管保護作用，尤其是腦卒中 [30]。從藥理特性上其水溶性、腎代謝特點 , 使此藥的降壓療效不能達到維持 24 小時，不能減少血壓變異。同時由于此藥對 β1 受體阻滯的

13、選擇性不高，影響糖脂代謝。在高齡老年患者治療中，此藥在降低心率的同時增加 24 小中心動脈壓及主動脈增強指數(shù)等，因此阿替洛爾不是 β 阻滯劑中的代表藥物，其研究結(jié)果不宜推廣到所有 β 阻滯劑 [31]。（3）新近的研究支持非阿替洛爾 β 阻滯劑的心血管保護作用， 尤其是有血管擴張作用的 β 阻滯劑。單純高血壓患者的研究證實卡維地洛 80 mg/d 與阿替洛爾100 mg/d相比， 減少了中心動脈壓和脈壓 [32]；奈必洛爾 5 mg/d

14、 與美托洛爾 50 ～ 100 mg/d 相比，治療 1 年兩組心率與外周血壓下降相似，但奈必洛爾組更好地降低了中心動脈壓、中心脈壓，減輕了左室肥厚（P ＜ 0.01） [33]。（4） β 阻滯劑在不同年齡患者顯示不同的療效，145 811 例高血壓患者的薈萃分析顯示 ： 中青年患者使用 β 阻滯劑后心血管事件發(fā)生率與其他降壓藥物相似（RR ： 0.97，95% CI ： 0.88 ～ 1.07） ，但在老年人群中療效劣于其他藥物（R

15、R ： 1.06，95% CI ： 1.01 ～ 1.10） [34]。因此在中國高血壓指南中對于老年高血壓強調(diào)不首選 β 阻滯劑。（5）β 阻滯劑與其他降壓藥物一樣也存在不良反應，應當給予高度重視。β 阻滯劑的常見不良反應包括心動過緩、房室傳導阻滯、支氣管痙攣、糖脂代謝異常和對性活躍的男性可能會有所影響。新型有血管舒張作用的 β 阻滯劑可增加一氧化氮（NO）合成，擴張外周血管，增加胰島素敏感性，與老的 β 阻滯劑比較，不影響糖脂代謝，

16、有望成為有前景的降壓藥物 [35, 36]。基于 β 阻滯劑多年來治療高血壓的大量循證醫(yī)學證據(jù)，國內(nèi)外的高血壓指南均推薦 β 阻滯劑為治療高血壓的一線降壓藥物。2011 年發(fā)表了《亞洲高血壓人群使用 β 阻滯劑的專家建議》 ，建議在亞洲高血壓人群中需規(guī)范、正確地使用 β 阻滯劑 [37]。3 β 阻滯劑的分類和代表性藥物3.1 根據(jù)受體選擇性的不同，β 阻滯劑可分為三類 [38]3.1.1 非選擇性 β 阻滯劑 競爭性阻斷 β1 和 β

17、2 腎上腺素受體，進而導致對糖脂代謝和肺功能的不良影響 ； 阻斷血管上的 β2 受體，相對興奮 α 受體，增加周圍動脈的血管阻力。 其代表藥物為普萘洛爾。該類藥物在臨床已較少應用。3.1.2 選擇性 β1 阻滯劑 特異性阻斷 β1 腎上腺素受體，對 β2 受體的影響相對較小。代表藥物為比索洛爾和美托洛爾，是臨床中常用的 β 阻滯劑。3.1.3 有周圍血管舒張功能的 β 阻滯劑 該類藥物通過阻斷 α1 受體，產(chǎn)生周圍血管舒張作用，如卡維地