β受體阻滯劑

1、WORKSHOP－05?受體阻滯劑的合理應(yīng)用,主持人：呂卓人,WORKSHOP,WORKSHOP-05,?受體阻滯劑在高血壓治療中的最適人群與應(yīng)用特點(diǎn)？?受體阻滯劑在心肌梗死治療和二級預(yù)防中的合理應(yīng)用？?受體阻滯劑在慢性心力衰竭治療中的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)？,歐洲心血管病學(xué)會(ESC)專家共識(Eur Heart J 2004;25:1341-62）增添了新的證據(jù)（2001－2004）實(shí)踐后的新認(rèn)識列出證據(jù)水平與推薦強(qiáng)度，指導(dǎo)臨床醫(yī)

2、生權(quán)衡診治過程中的療效/風(fēng)險(xiǎn)，有助于臨床實(shí)踐中制定決策,呂卓人,證據(jù)的水平,呂卓人,推薦強(qiáng)度的類別,* ESC不鼓勵(lì)應(yīng)用類別Ⅲ,呂卓人,Group 1,?受體阻滯劑在高血壓治療中的最適人群與應(yīng)用特點(diǎn),呂卓人,?-阻滯劑治療高血壓：ESC 2004 專家共識,,呂卓人,抗高血壓藥物的選擇2003European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidel

3、ines for the management of arterial hypertension J Hypertens 2003;21:1011-1053,抗高血壓治療的主要益處來自于血壓的下降證據(jù)表明不同類型的抗高血壓藥在某些作用或?qū)μ厥獾娜巳嚎捎胁煌?，特別是個(gè)體差異可不同作為初始和維持治療的抗高血壓藥物為：利尿劑、?-阻滯劑、CCB、ACE-I和ARB強(qiáng)調(diào)一線用藥也許是不適時(shí)宜的，因?yàn)橐_(dá)到目標(biāo)血壓多需要2種或2種以上降壓

4、藥的聯(lián)合用藥,呂卓人,推薦強(qiáng)度與證據(jù)水平（ⅠA）,STOP-Hypertension(Lancet 1991;338:1281)：美托洛爾等?-阻滯劑全因死亡和猝死明顯低于安慰劑MAPHY(Am J Hypertension 1991;4:151)：美托洛爾與利尿劑相比，降壓作用相似，但死亡率明顯較低Meta分析(JAMA 1997;277:739)：美托洛爾、普奈洛爾或阿替洛爾與安慰劑相比，有益于預(yù)防腦卒中和心衰BPLT(Lan

5、cet 2003;362:1527)：降低血壓和心血管危險(xiǎn)的作用與CCB、ACEI相似Meta分析(Lancet 2001;358:1305)：ACEI與?-阻滯劑具有相似的心血管保護(hù)作用；CCB與?-阻滯劑相比，腦卒中減少13％，但心梗危險(xiǎn)增加19％,呂卓人,高血壓的二級預(yù)防主要針對其并發(fā)癥，如心梗、糖尿病、左室肥厚、心衰及室性心律失常等,斯德哥爾摩研究：美托洛爾比利尿劑更能顯著降低心梗后高血壓患者的再梗、卒中、冠脈搭橋、截肢及

6、死亡的發(fā)生危險(xiǎn)(P<0.01)美托洛爾可使伴有2型糖尿病的高血壓患者受益更大MERIT-HF：對心功Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級合并高血壓患者的回顧性亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，美托洛爾組總死亡率下降39%(P=0.0022)因此，對于具有合并癥的高血壓患者，如冠心病(心絞痛、心梗后)、心力衰竭(病情穩(wěn)定)、左心室肥厚、糖尿病、室上性和室性快速心律失常等，?受體阻滯劑可作為治療高血壓的首選藥物,呂卓人,年輕高血壓伴高動力狀態(tài)、心率快者

7、,老年高血壓高腎素型或腎上腺素能和AII縮血管反應(yīng)強(qiáng)烈者圍手術(shù)期高血壓、血壓波動大、運(yùn)動性高血壓者，?阻滯劑有良好的降壓和緩解癥狀的效果無并發(fā)癥的老年高血壓患者，?-阻滯劑不是首選長期使用β受體阻滯劑，不能突然停藥，只能減量，逐漸撤藥 倍他樂克的起始劑量以25mg b.I.d為宜,呂卓人,個(gè)體化原則,?受體阻滯劑個(gè)體間差異很大，臨床上應(yīng)強(qiáng)調(diào)遵循個(gè)體化原則靜息心率（早晨醒后10分鐘測心率）達(dá)60次/分左右時(shí)，提示交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮

8、性控制得最合適，此時(shí)β1受體阻滯劑的用量即目標(biāo)劑量,呂卓人,?阻滯劑是聯(lián)合用藥的重要組成部分,?阻滯劑與ACEI、ARB、利尿劑CCB都能起協(xié)同作用單藥初始劑量25mg/d b.i.d.約30%~40%的患者即可控制血壓；為達(dá)目標(biāo)血壓，60%~70%的患者須聯(lián)合用藥二藥聯(lián)用：與CCB、ACEI聯(lián)合是常用的選擇三藥聯(lián)用：β阻滯劑+ACEI或ARB+噻嗪類利尿劑四藥聯(lián)用：β阻滯劑+ACEI或ARB+噻嗪類利尿劑+CCB,呂卓人,原屬

9、于β阻滯劑相對禁忌證的患者往往獲益超過危險(xiǎn)，成為可能獲益最多的人群,高度選擇性的β1阻滯劑對β2阻滯作用很小相對禁忌證放寬：①有哮喘病史而近期未發(fā)作；②胰島素依賴性糖尿??；③輕度慢性阻塞性肺疾??；④P-R間期?0.24s；⑤輕中度心力衰竭，無水鈉潴留應(yīng)嚴(yán)格掌握絕對禁忌證：①哮喘(現(xiàn)發(fā)或最近曾發(fā)作，或正在使用支氣管擴(kuò)張劑)；②慢性阻塞性肺病(中或重度，伴有可逆性阻塞)；③失代償性心力衰竭(已接受最佳內(nèi)科治療)；④心臟傳導(dǎo)阻滯(Ⅱ度或

10、Ⅲ度，未安裝起搏器)；⑤嚴(yán)重的外周動脈疾病,呂卓人,Group 2,?受體阻滯劑在心肌梗死治療和二級預(yù)防中的合理應(yīng)用,呂卓人,?-受體阻滯劑治療冠心病最新指南,ACC/AHA 2002年慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南 ACC/AHA 2002年 UA/NSTEMI 治療指南 ACC/AHA 2004年 STEMI 治療指南 ESC 2003年 STEMI 治療指南 ESC 2004年 ?-受體阻滯劑專家共識文件,呂卓人,臨床應(yīng)

11、用>30年 (Lancet 1962)心絞痛、心肌缺血的一線基本治療藥物美托洛爾、心得安、氨酰心安 (AHA/ACC),一、心絞痛、心肌缺血,呂卓人,心絞痛的預(yù)后,25% 的男性在五年內(nèi)可出現(xiàn) MI 30% 55歲的男性患者在8年內(nèi)死亡44% 的冠心病死亡為猝死無并發(fā)癥的男性心絞痛患者的存活率與 有并發(fā)癥的無差別,Kannel and Feinleib. The Framingham Study, 1972,

12、呂卓人,美托洛爾治療顯著減少心絞痛發(fā)作,Gilfrich, 1984: Open, multicentre trial in 13966 patients. One Durules® of metoprolol (200 mg) daily.Howe, 1982: Open, multicentre trial in 618 patients. One Durules® of metoprolol (200 mg)

13、 daily.Arauic et al, 1978: Double-blind, cross-over trial in 38 patients. 200 mg daily.Chaudron et al, 1978: Open trial in 28 patients. 200 mg daily.Taylor and Thadani, 1976: Double-blind trial in 16 patients. 400 mg

14、daily.,86%,82%,94%,92%,81%,1,2,3,4,5,呂卓人,ACC/AHA指南(2002年版)：慢性穩(wěn)定性心絞痛藥物治療(Class I),阿司匹林（無禁忌證者）?-阻滯劑：作為首選抗心絞痛藥（無禁忌證者）ACE-I：合并糖尿病和（或）左室收縮功能異常的確診冠心病患者調(diào)脂藥：LDL-C >130mg/dl的冠心病患者（目標(biāo) <100mg/dl）硝酸甘油舌下或噴霧：用于迅速緩解心絞痛發(fā)作鈣拮抗

15、劑或長效硝酸鹽：?-阻滯劑有禁忌證的患者,呂卓人,?-阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心?。篍SC 2004 專家共識,呂卓人,,,二、急性心肌梗死,27項(xiàng)隨機(jī)、臨床試驗(yàn)， 27000例 匯總分析心肌梗死b阻滯劑靜脈用藥后，與安慰劑相比ST?心肌酶?心肌梗死范圍? 非致死性再梗塞?死亡率? 心律失常、猝死?與溶栓結(jié)合治療，缺血發(fā)作? 再梗塞? 死亡率? (< 2h),呂卓人,美國50個(gè)州 234769例

16、AMI 回顧性研究,住院期間：CABG:8482例PTCA:13997例一年死亡率統(tǒng)計(jì)(P<0.001) ：使用BB治療患者：12.3%未接受BB治療患者：23.6%,結(jié)論：接受冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)患者使用BB能明顯降低一年死亡率。,Chen J et al. Archives of Internal Medicine 2000, 160:947,呂卓人,UA/NSTEMI 指南：如何使用?-阻滯劑（ACC/AHA

17、2002）,若無禁忌證，?-阻滯劑應(yīng)早期開始使用高危患者及持續(xù)胸痛者， ?-阻滯劑先靜脈注射再繼以口服中、低危患者給予口服?-阻滯劑急性期不應(yīng)使用?-阻滯劑的患者：PR>0.24s、2~3度房室阻滯、哮喘、嚴(yán)重心力衰竭、顯著竇緩(<50bpm)或低血壓者(SBP<90mmHg)?-阻滯劑靜脈給予負(fù)荷量之后，應(yīng)轉(zhuǎn)為口服方案休息時(shí)的目標(biāo)心率為50~60bpm，除非發(fā)生限制性副作用,呂卓人,STEMI 急診室處理：

18、?-阻滯劑治療(ACC/AHA Guidelines 2004),不管是否同時(shí)接受溶栓治療或直接PCI 治療，無禁忌證的患者應(yīng)立即給予?-阻滯劑口服治療，(CLASS I)無禁忌證的患者立即給予?-阻滯劑靜脈治療是合理的，特別是伴有快速心律失?；蚋哐獕旱幕颊?CLASS IIa),STEMI = ST段抬高急性心肌梗死,呂卓人,心肌梗死急性期處理：?-阻滯劑治療（ESC 2004 專家共識）,?-阻滯劑限制梗死面積、減少威脅生命的

19、心律失常、緩解疼痛、降低死亡率（包括心臟猝死）心肌梗死急性期中，所有無禁忌證患者都有口服?-阻滯劑的指征以下患者應(yīng)考慮給予?-阻滯劑靜脈治療胸痛(給予嗎啡后仍未緩解)反復(fù)發(fā)作缺血需要控制高血壓、心動過速或心律失常(持續(xù)室速或室上性心動過速),呂卓人,STEMI 住院期處理：?阻滯劑治療(ACC/AHA Guidelines 2004),Class I最初24小時(shí)內(nèi)接受?阻滯劑治療且沒有明顯副作用的患者，應(yīng)繼續(xù)接受?阻滯劑治

20、療(A級證據(jù))最初24小時(shí)內(nèi)未接受?阻滯劑治療且沒有禁忌證的患者，應(yīng)盡早開始?阻滯劑治療(A級證據(jù))最初24小時(shí)內(nèi)因?yàn)橛薪勺C而未接受?阻滯劑治療的患者，應(yīng)重新評價(jià)能否接受?阻滯劑治療(C級證據(jù)),呂卓人,STEMI：?-阻滯劑的相對禁忌證問題(ACC/AHA Guidelines 2004),現(xiàn)有證據(jù)提示： ?阻滯劑降低再梗死和死亡率的效益實(shí)際上超過其危險(xiǎn)，包括非活動期輕度哮喘、胰島素依賴糖尿病、COPD、嚴(yán)重外周血管疾病、PR&

21、gt;0.24s、中度心力衰竭的患者上述患者使用?阻滯劑時(shí)需加強(qiáng)監(jiān)測，避免發(fā)生不良反應(yīng)大多數(shù)哮喘患者能夠耐受心臟選擇性的?阻滯劑,呂卓人,靜脈b受體阻滯劑治療,指征：急性心肌梗死后12小時(shí)內(nèi)，無b阻滯劑禁忌證，不論是否溶栓或直接PTCA非ST段抬高的心肌梗死、非Q波心梗(IIa)不穩(wěn)定性心絞痛,呂卓人,尤其適用于：,急性心梗后早期給藥，2-4小時(shí)內(nèi)最好竇性心動過速、高血壓、高動力狀態(tài)(Hyperdynamic Status)

22、反復(fù)缺血疼痛、心肌酶顯著?急性心梗合并心房顫動伴快速心室率,呂卓人,用法：美托洛爾注射液 5mg，靜脈緩慢注射(2’-3’)， 2’-5’ 后重復(fù)，共3次，總劑量15mg每次注射后測心率、血壓如心率、血壓?，停用15’ 后口服，50mg q6h×2天 ，然后100 mg bid,呂卓人,作用機(jī)制,降低心肌氧耗：心率?，心肌收縮力?，血壓?增加冠脈血流灌注：心率?，冠脈舒張充盈時(shí)間延長增加心內(nèi)膜下缺血心

23、肌血流再分布：心外膜－心內(nèi)膜分流 (Cir. 1971)改善心肌能量代謝：脂肪分介?，游離脂肪酸?抗心律失常作用：室顫閾?降低動脈粥樣斑塊破裂危險(xiǎn) (AJC, 1990)降低心室破裂的發(fā)生(ISIS-I)其它：微血管損傷?，穩(wěn)定溶酶體膜，血小板聚集?,呂卓人,三、STEMI 的二級預(yù)防：?-阻滯劑治療(ACC/AHA Guidelines 2004),CLASS I除非有禁忌證或低危(心室功能正?；蚪咏！⒃俟嘧?/p>

24、成功、沒有明顯室性心律失常)，所有STEMI后的患者都應(yīng)該接受?-阻滯劑治療，這種治療是無限期的(A級證據(jù))伴有中-重度心力衰竭的患者，?阻滯劑治療應(yīng)采用逐步上調(diào)劑量的方案(B級證據(jù))CLASS IIa無禁忌證的低?；颊卟捎?阻滯劑治療是合理的(A級證據(jù)),呂卓人,二級預(yù)防： ?-阻滯劑的受益人群（ACC/AHA 2004 STEMI Guidelines ）,接受或未接受再灌注治療的患者病程早期或較遲開始接受?阻滯劑治療的患

25、者各種年齡組的患者高?；颊叩靡孀畲?死亡率降低)：左室功能異常、室性心律失常、未接受再灌注治療的患者已經(jīng)接受冠狀動脈重建治療(介入或搭橋手術(shù))的患者，仍然需要長期?阻滯劑治療；?阻滯劑能夠進(jìn)一步降低死亡率,呂卓人,心肌梗死后的二級預(yù)防：?阻滯劑治療ESC 2004 專家共識,呂卓人,?阻滯劑降低老年心?；颊咚劳雎?呂卓人,?-阻滯劑長期治療對死亡率的影響糖尿病患者vs非糖尿病患者,呂卓人,,,,,,,,0 6

26、 12 18 24 201,752 173,906 162,745 152,298 138,077,Months,Proportion Surviving,No.Alive,1.00.80.60.40.20.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Adjusted Probability of Survival among Patients with or without a History of Chronic ObstructivePulmonary Disease (COPD) Who Received or Did Not Receive Beta-Blockers.Patients w

28、ith chronic obstructive pulmonary disease had a larger absolute benefit with beta-blockade.,No beta-blocker, no COPDNo beta-blocker, COPDBeta-blocker, no COPDBeta-blocker, COPD,心血管協(xié)作計(jì)劃：COPD患者絕對得益更多,Gottlieb SS, et al.

29、 New Engl J Med 1998,呂卓人,Group 3,?受體阻滯劑在慢性心力衰竭治療中的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn),呂卓人,Pre-planned Subgroup Analysis of Post-MI Patients,,MERIT-HF,n = 192648% of all randomized,Jánosi A, et al. Am Heart J 2003,呂卓人,MERIT-HF Subgroup Anal

30、ysis of Post-MI Patients,呂卓人,?阻滯劑治療CHFESC 2004 專家共識,呂卓人,已有大批小規(guī)模臨床試驗(yàn)及若干個(gè)大樣本、前瞻性、隨機(jī)化、安慰劑對照研究，病例數(shù)超過15000例，獲得的證據(jù)證明β阻滯劑對收縮功能障礙患者的臨床益處美托洛爾(MERIT-HF、RESOLVD)、比索洛爾(CIBIS II)和卡維地洛(CAPRICORN、COPERNICUS)的安慰劑對照研究顯示：長期治療可降低心功能Ⅱ-Ⅳ級

31、患者的①總死亡率、②心血管死亡率、③心臟猝死及④心衰加重所致死亡,呂卓人,,這些研究還證明β阻滯劑治療還①降低所有心血管或與心衰相關(guān)的住院率，②改善心功能，與安慰劑相比③心衰惡化較少在不同年齡、性別、心功能分級、左室EF、缺血性或非缺血性心臟病、糖尿病或非糖尿病的亞組均可見良好的效果在較小型的對照研究結(jié)果顯示：β阻滯劑可改善心室功能、運(yùn)動耐量和癥狀，提高生活質(zhì)量，但這些作用常是不太確切的，并未被所有安慰劑對照的臨床試驗(yàn)所證實(shí),呂卓人

32、,雖然死亡率和住院率下降被多個(gè)β阻滯劑治療 慢性心衰的臨床試驗(yàn)所證實(shí)，但是否是β阻滯 劑的類效應(yīng)(class-effect)尚未被確認(rèn)BEST試驗(yàn)：應(yīng)用布新洛爾（bucindolol）并未獲得改善生存率的益處，雖然可減少心血管死亡和心梗（N Engl J Med 2001;344:1659-67）COMET試驗(yàn)：酒石酸美托洛爾 vs 卡維地洛的對照研究（Lancet 2003;362;7-13）中，由于使

33、用短效的酒石酸美托洛爾，不同于MERIT-HF使用的美托洛爾緩釋片，而且目標(biāo)劑量也較低，因此尚不能作出可靠的結(jié)論,呂卓人,,還有一些問題未確定：β阻滯劑在一些特殊的人群中的作用(>75歲、某些種族及房顫患者)尚不清楚正在進(jìn)行的SENIORS研究將觀察β受體阻滯劑(nevibolol)對老年心衰患者的作用CIBIS-3將比較先用β受體阻滯劑(比索洛爾)與先用ACEI治療慢性心力衰竭的差別,呂卓人,1. 適應(yīng)證：所有慢性、穩(wěn)定的

34、心衰患者，排除禁 忌證(有癥狀的低血壓或心動過緩、哮喘患者）2.開始應(yīng)用時(shí)間 無水鈉潴留體征（先用利尿劑），無論是住院還是門診均應(yīng)在“干體重”前提下使用β受體阻滯劑 如無禁忌證，一般先使用ACEINYHA IV級及嚴(yán)重的CHF患者須在專家指導(dǎo)下使用避免與維拉帕米、苯妥英鈉、抗心律失常藥、 非甾醇類抗炎藥物合用,呂卓人,3.劑量:以小劑量開始,緩慢增加劑量，劑量加倍間期不少于2周。必須 緩慢遞增，逐漸達(dá)目標(biāo)劑量(大

35、型臨床試驗(yàn)的劑 量)或能耐受的最大耐受量（個(gè)體化）,,呂卓人,4周 (41mg),6周 (80mg),8周 (151mg),基線,基線,2周 (21mg),2周 (17mg),4周 (32mg),6周 (64mg),8周與 3月 (76mg),心率 (次/分),美托洛爾控釋片劑量,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,65,70,75,80,85,0,50,100,150,200,與研究藥物治療3個(gè)月后劑量相關(guān)的事后亞組分析

36、（MERIT-HF）,,,,3 月 (192mg),小劑量組,大劑量組,,呂卓人,4. 觀察與處理要點(diǎn),β阻滯劑的短期和長期作用不同，在用藥早期必須嚴(yán)密觀察，包括心衰的癥狀、水潴留、低血壓和心動過緩的臨床表現(xiàn)指導(dǎo)病人每天自測體重；如體重增加，則增加利尿劑的劑量出現(xiàn)癥狀性低血壓時(shí)（頭暈、輕度頭痛等），重新考慮是否需要應(yīng)用硝酸酯類、鈣拮抗劑或其他血管擴(kuò)張劑；如果沒有心衰的體征或癥狀，可考慮減少利尿劑的劑量癥狀與體征的惡化（呼吸困難、

37、疲乏、水腫、體重增加）,呂卓人,,利尿劑劑量加倍如果利尿劑加倍后無改善，暫時(shí)減少β阻滯劑劑量如果出現(xiàn)嚴(yán)重惡化，則改為半量β阻滯劑遵循專家意見，必要時(shí)停用β阻滯劑(很難得),呂卓人,5）出現(xiàn)心動過緩 做心電圖，排除傳導(dǎo)阻滯如果是嚴(yán)重的心動過緩或房室傳導(dǎo)阻滯或原有病態(tài)竇房結(jié)綜合征者，應(yīng)用β阻滯劑后出現(xiàn)心動過緩可考慮起搏器治療如果必要減少或停用其他減慢心率的藥物，如地高辛、胺碘酮、苯妥英鈉減少β阻滯劑的劑量，必要時(shí)停用(一般不

38、必要),呂卓人,6）出現(xiàn)嚴(yán)重的心衰失代償、肺水腫、休克,將病人送至醫(yī)院 出現(xiàn)癥狀性低血壓/心動過緩時(shí)，停用β阻滯劑 必要時(shí)使用正性肌力藥,呂卓人,臨床常見問題,先用利尿劑，達(dá)“干體重”，再使用β阻滯劑。目前臨床上開始使用β阻滯劑的時(shí)機(jī)掌握得不夠好以小劑量開始；緩慢增加劑量，劑量加倍間期不少于2周。臨床上有遞增間期太短的傾向逐漸達(dá)目標(biāo)劑量(大型臨床試驗(yàn)的劑量)或能耐受的最大耐受量（個(gè)體化）。臨床上劑量掌握不好，對目標(biāo)劑量和最大耐受

39、量了解不清臨床實(shí)驗(yàn)證明倍他樂克、康可和卡維地洛具有相同的效益，不宜過多糾纏在那一個(gè)β受體阻滯劑更好，目前主要的問題是把β受體阻滯劑用起來,呂卓人,臨床常見問題,每天測量體重，指導(dǎo)利尿劑劑量的調(diào)整。臨床上未列入護(hù)理常規(guī)出現(xiàn)癥狀性低血壓時(shí)，須分析有哪些可能影響血壓的因素，如硝酸酯類、鈣拮抗劑或其他血管擴(kuò)張劑，不宜急于減量或停用利尿劑和β阻滯劑心衰的癥狀和體征加重后，首先增加利尿劑劑量，不宜急于減量或停用β阻滯劑出現(xiàn)嚴(yán)重的心動過緩，要

40、作分析，排除傳導(dǎo)阻滯和有無影響心率的藥物，不宜急于減量或停用β阻滯劑,呂卓人,CHF患者管理模式的轉(zhuǎn)變,大醫(yī)院 門診 患者 基層醫(yī)院 社區(qū),,,,,,,,,,,,呂卓人,,謝謝！ Thank you