遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥

1、遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥（Pharmacogenetics）,引言,據(jù)報(bào)道，苯妥英鈉其血藥濃度可相差25倍，t1/2相差10倍，去甲丙咪嗪血藥濃度相差35倍，t1/2相差150倍。 引起這種差異的原因主要有遺傳因素和非遺傳因素（生理、病理、環(huán)境），其中前者起決定性作用。 有人用雙生子研究表明，安替比林和雙香豆素t1/2在同卵雙生個(gè)體間相差無幾，而在異卵雙生個(gè)體間可相差幾倍，且同一個(gè)體相隔1~6月重復(fù)測(cè)定其

2、t1/2相差僅為1.5~8.5%。保泰松、苯妥英鈉、去甲替林、異煙肼亦有類似結(jié)果。,,,,,,,,,,1008070605040302010987654321,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,藥物血漿半衰期（小時(shí)）,同卵雙生 異卵雙生雙香豆素與安替比林在同卵雙生與異卵雙生的血漿半衰期比較,雙香豆素 安替比林,雙香豆素 安替比林,一、遺

3、傳藥理學(xué)(pharmacogenetics),1. 含義 研究DNA序列個(gè)體變異引起的藥物反應(yīng)異常的學(xué)科。是藥理學(xué)和遺傳學(xué)相結(jié)合發(fā)展起來的邊緣學(xué)科。2. 發(fā)展,2. 發(fā)展 ? 很早人們就發(fā)現(xiàn)，某些特異質(zhì)人服用抗瘧藥等可發(fā)生溶血性貧血之類的特殊反應(yīng)。 ? 1956年，Carson發(fā)現(xiàn)對(duì)伯氨喹敏感的紅細(xì)胞溶血是由G-6-PD缺乏所致。 ? 1960年，Evans報(bào)告關(guān)于異煙肼乙?；x有快慢之分,成

4、為經(jīng)典研究。 ? 1962年，Kalow發(fā)表了《藥物遺傳學(xué)》專著。 ? 近20年來，遺傳藥理學(xué)發(fā)展迅猛，表現(xiàn)在P450氧化代謝酶家族中一系列特異性氧化酶被純化（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19），并從DNA水平對(duì)一些遺傳藥理學(xué)現(xiàn)象進(jìn)行了深入研究。,3. 研究?jī)?nèi)容 (1)研究機(jī)體的遺傳變異對(duì)藥物反應(yīng)的影響 (2)研究基因控制藥物代謝或藥物反應(yīng)的分子學(xué)原理 (3)研究

5、用藥前能否用簡(jiǎn)單方法預(yù)測(cè)出遺傳變異 (4)研究藥物對(duì)基因的影響和遺傳病的治療途徑,4. 研究方法 (1)人群調(diào)查研究 (2)雙生子研究 (3)家譜研究 (4)細(xì)胞學(xué)研究 (5)分子水平研究,,,,個(gè)體數(shù)目,代謝比值或藥理效應(yīng),代謝比值或藥理效應(yīng),個(gè)體數(shù)目,分布頻率曲線圖,單基因遺傳變異 多基因遺傳變異,二、遺傳變異的基因控制

6、,有單基因遺傳和多基因遺傳之分，大多數(shù)藥物反應(yīng)方面的差異都是由單基因遺傳變異所引起。 單基因遺傳變異 多基因遺傳變異 一個(gè)等位基因發(fā)生變異 多個(gè)非等位基因發(fā)生變異 遵循分離律和自由組合律 不遵循 有顯、隱性之分

7、 無顯、隱性之分 家族性強(qiáng), 同胞發(fā)生率高25~50% 有家族性, 同胞發(fā)生率1~10% 不易受環(huán)境因素影響 易受環(huán)境因素影響 不連續(xù)多峰曲線 正態(tài)分布,三、遺傳因素對(duì)藥物代謝影響,1. 異喹胍氧化代謝

8、多態(tài)性2. S-美芬妥英代謝多態(tài)性3. 乙?；x多態(tài)性4. 乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶多態(tài)性5. 過氧化氫酶多態(tài)性,1. 異喹胍氧化代謝多態(tài)性異喹胍（胍喹啶）每日劑量相差20倍，與其代謝速率有關(guān)。異喹胍由CYP2D6代謝成4’-羥異喹胍，其羥化能力呈二態(tài)分布。EM（extensive metabolizer）：含CYP2D6多，MR＜12.6PM（poor metabolizer）：含CYP2D6少，MR＞12.6PM表

9、型發(fā)生率在具有不同遺傳背景人群中有顯著差別。中國(guó)漢人1%，白種人5~10%。,由CYP2D6控制代謝的藥物有： β受體阻斷劑（普萘洛爾、美托洛爾、丁呋洛爾） 抗心律失常藥（奎尼丁、普羅帕酮、美西律） 降壓藥（異喹胍、胍生） 止咳平喘藥（可待因、右美沙芬） 三環(huán)類抗抑郁藥（阿米替林、丙咪嗪） 抗精神病藥（奮乃靜、氟哌啶醇）CYP2D6多態(tài)性與疾病發(fā)生有一定關(guān)系 PM易發(fā)生紅斑狼瘡和帕金森氏綜合征 EM易發(fā)生肺癌、膀胱癌、

10、肝癌、胃腸癌,2. S-美芬妥因代謝多態(tài)性 ? S-美芬妥因絕大部分在肝內(nèi)由CYP2C19氧化成4’-羥化 美芬妥因，其羥化能力呈二態(tài)分布。 ? PM表型分布有種族差異：白種人3%，印度人20.8%， 中國(guó)人14.3%，日本人22.5%，韓國(guó)人12.6%。 ? 經(jīng)CYP2C19氧化代謝的藥物有安定、普萘洛爾、奧美 拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英鈉、

11、S-華法林、布洛芬等。,3. 乙?；x多態(tài)性 ? 異煙肼在肝胞漿內(nèi)由N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2 （NAT2乙?；x成乙酰異煙肼，后者水解成異胭酸和乙酰肼，其乙 ?；芰Τ识B(tài)性分布。 快乙?；篘AT2多，t1/2 45~110min，RR或Rr，3%經(jīng)腎原形排泄 慢乙?；篘AT2少，t1/2 2.0~4.5h，rr， 30%經(jīng)腎原形排泄,267人口服異煙肼9.7 mg/kg后6小時(shí)的血藥濃度呈

12、二態(tài)分布,? 經(jīng)乙?；x的藥物有異煙肼、肼屈嗪、磺胺類、普 卡 因胺、柳氮磺吡啶等。 ? 慢乙?；陌l(fā)生率有種族差異：白種人50~70%，中國(guó) 人20~30%，加拿大愛斯基摩人5%。 ? 乙酰化多態(tài)性與臨床意義? 異煙肼的臨床應(yīng)用? 乙?；硇团c自發(fā)性疾病,? 異煙肼的臨床應(yīng)用,每日用藥1次，快=慢

13、 每周用藥1~2次，快＜慢 外周神經(jīng)炎，慢23%，快3% 異煙肼肝炎，快發(fā)生率高（86%） 與利福平聯(lián)用，增強(qiáng)肝毒性 聯(lián)合用藥 與對(duì)氨水楊酸聯(lián)用，減少肝損害 與苯妥英鈉、卡馬西平聯(lián)用，引起后者蓄積中毒,,,,

14、療 效,毒副作用,? 乙?；硇团c自發(fā)性疾病 ? 慢乙?；呖购丝贵w水平高，易發(fā)生系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 ? 乙?；x是芳香胺類致癌物在人體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的重 要途徑，慢乙?；颊咭装l(fā)生膀胱癌、喉癌。,4. 過氧化氫酶多態(tài)性 ? 1952年日本耳鼻喉科醫(yī)生高原子用雙氧水治療口腔壞疽女孩時(shí)發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面無氣泡產(chǎn)生，呈黑色。 ? 患者兄弟6人中有3人有同樣表現(xiàn)，為常染色體隱性遺傳基因型rr。

15、 ? 過氧化氫酶活性在人群中分布曲線呈不連續(xù)的三峰曲線。,三、遺傳因素對(duì)藥物效應(yīng)的影響,1. 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥,? GSH有保護(hù)血紅蛋白免受氧化作用，G-6-PD缺乏引起GSH減少，導(dǎo)致血紅蛋白氧化變性，紅細(xì)胞脆性增加而溶血。 ? G-6-PD缺乏屬X連鎖不完全顯性遺傳，男性發(fā)病率高于女性，大約有3億人有此缺陷。 ? 臨床經(jīng)驗(yàn)表明： ? 酶活性高于30%，難發(fā)

16、生溶血 ? 酶活性超過10%，衰老紅細(xì)胞破壞，溶血呈自限性 ? 酶活性低于5%，年幼紅細(xì)胞亦破壞，溶血無自限性,? 誘發(fā)溶血藥物：? 抗瘧藥如伯氨喹啉、撲瘧喹啉、阿的平等? 抗菌藥如磺胺類、氯霉素、對(duì)氨水楊酸等? 解熱鎮(zhèn)痛藥如乙酰水楊酸、非那西丁、安基比林等? 其它：維生素K、丙磺舒、肼苯達(dá)嗪、奎尼丁、蠶豆素,2. 華法林耐受性

17、 華法林 VitK VitK環(huán)氧化物 VitK ? 華法林要用常用量的20倍才能顯示抗凝效果。 ? 此患者對(duì)華法林的吸收、分布、代謝和排泄并無異常。 ? 其耐受原因是由于VitK環(huán)氧化物還原酶受體部位異常，

18、 對(duì)華法林親和力降低所致。 ? 此異常屬常染色體顯性遺傳。,促凝血因子活化,還原酶,,,,(－),四、遺傳藥理學(xué)在臨床藥物治療個(gè)體化中的意義,⑴針對(duì)病人基因型選擇合適的藥物⑵針對(duì)病人基因型選擇個(gè)體化劑量⑶早期發(fā)現(xiàn)疾病的遺傳性易感因子，及早預(yù)防發(fā)病和采取有效治療,? 要充分認(rèn)識(shí)到遺傳因素對(duì)藥物效應(yīng)及代謝均較大影響，臨床用藥時(shí)要考慮到遺傳變異問題，及早發(fā)現(xiàn)遺傳缺陷，隨時(shí)做好處理特殊反應(yīng)的準(zhǔn)備。? 對(duì)可