時(shí)辰藥理學(xué)與臨床

1、時(shí)辰藥理學(xué)與臨床用藥,內(nèi)三科 梁一昕,臨床意義,同一種藥物，同一劑量，同一規(guī)格，同一批號(hào)，同一廠家，在一天中的不同時(shí)間服用，其療效和毒性可能相差幾倍，甚至幾十倍。這在醫(yī)學(xué)上稱(chēng)為“時(shí)辰藥理學(xué)”，是研究藥物與人體生物周期性相互關(guān)系的科學(xué)，主要研究機(jī)體的晝夜節(jié)律對(duì)藥物作用和體內(nèi)過(guò)程的影響。根據(jù)時(shí)辰藥理規(guī)律用藥，選擇合適的用藥時(shí)機(jī)，以達(dá)到最小劑量、最佳療效、最小毒性，提高病人用藥效果。,臨床意義,人體的生理變化具有生物周期性，在生物鐘的控制

2、調(diào)節(jié)下，人體的基礎(chǔ)代謝、體溫變化、血糖含量、激素分泌等功能都具有節(jié)律性和峰谷值。機(jī)體的晝夜節(jié)律改變了藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)，致使藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝和排泄等也有晝夜節(jié)律性變化。利用時(shí)辰藥理學(xué)確定最佳給藥時(shí)間，引導(dǎo)臨床合理用藥。,1、心血管系統(tǒng)藥物的用藥時(shí)間,1.1 抗高血壓藥 人的血壓在1天24小時(shí)中呈“兩峰一谷”的狀態(tài)波動(dòng)，即9：00～11：00時(shí)、16:00～18:00時(shí)最高，從18:00時(shí)起開(kāi)始緩慢下降，至次日凌晨

3、2:00～3:00時(shí)最低。故出血性中風(fēng)多發(fā)生于白天，而缺血性中風(fēng)多發(fā)生于夜間。降壓藥服用后0.5小時(shí)起效，2～3小時(shí)達(dá)峰值。因此，高血壓患者以上午7:00時(shí)和下午14:00時(shí)兩次服藥為宜，使藥物作用達(dá)峰時(shí)間正好與血壓自然波動(dòng)的兩個(gè)高峰期吻合。而輕度高血壓患者切忌在晚上入睡前服藥，中重度高血壓患者也只能服白天量的三分之一，這是因?yàn)橐归g為生理性低血壓服藥使血壓降低，從而導(dǎo)致腦動(dòng)脈供血不足，在腦動(dòng)脈硬化的基礎(chǔ)上形成腦血栓。1天服用1次的控緩釋

4、制劑多在7：00時(shí)給藥。α—受體阻滯劑如特拉唑嗪、多沙唑嗪因會(huì)引起體位性低血壓，故常在睡前給藥。,1、心血管系統(tǒng)藥物的用藥時(shí)間,1.2 抗心絞痛藥 心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律高峰為上午6：00～12：00時(shí)，而治療心絞痛藥物的療效也存在晝夜節(jié)律性。鈣拮抗劑、硝酸酯類(lèi)、β受體阻滯劑在上午使用，可明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌缺血，下午服用的作用強(qiáng)度不如前者。所以心絞痛患者最好早晨醒來(lái)時(shí)馬上服用抗心絞痛藥。由于絡(luò)活喜(氨氯地平）、賴(lài)諾普利起效平緩，

5、其血藥達(dá)峰時(shí)間分別需6-12h和7h，若在臨睡前給藥，可使血藥峰值出現(xiàn)在清晨。,心血管系統(tǒng)藥物的用藥時(shí)間,1.3 強(qiáng)心苷類(lèi)藥 心力衰竭患者對(duì)洋地黃、地高辛和毛花甙C等強(qiáng)心苷類(lèi)藥物的敏感性以凌晨4∶00時(shí)左右最高。此時(shí)用藥效果比其他時(shí)間給藥增強(qiáng)40倍。若按常規(guī)劑量使用極易中毒,所以這個(gè)時(shí)間給予強(qiáng)心苷類(lèi)藥物一定要考慮藥物的劑量和毒副反應(yīng)。地高辛于8：00～10:00時(shí)服用,血峰濃度稍低,但生物利用度和效應(yīng)最大；14:00～16:00時(shí)服用,

6、血峰濃度高而生物用度低,所以上午服用地高辛不但能增加療效,而且能減低其毒性作用。,心血管系統(tǒng)藥物的用藥時(shí)間,1.4 他汀類(lèi)調(diào)血酯藥 該類(lèi)藥物通過(guò)抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，而阻礙肝內(nèi)膽固醇的合成，同時(shí)還可增強(qiáng)肝細(xì)胞膜低密度脂蛋白受體的表達(dá)，使血清膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇濃度降低。由于膽固醇主要在夜間合成，所以晚上給藥比白天給藥更有效。如：辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀鈣等，采用晚間頓服比每日3次服藥效果更

7、好。,2、消化系統(tǒng)藥物的用藥時(shí)間,2.1 抗酸藥 抗酸藥包括小蘇打、碳酸鈣、氫氧化鋁等，宜餐后1：00～3:00小時(shí)服藥最佳，因該類(lèi)藥物餐后服用，其排空延緩具有更多的緩沖作用。,消化系統(tǒng)藥物的用藥時(shí)間,2.2 胃酸分泌抑制劑 包括Hz受體拮抗劑（西咪替丁、雷利替丁等）、質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑、泮托拉唑等）全天量睡前頓服的療法，這種服法與分次服效果相同或更好，既方便了患者，又減少了不良反應(yīng)。因?yàn)槿梭w胃酸分泌從中午開(kāi)始緩慢上升，至20:00

8、時(shí)左右急劇升高，22:00時(shí)達(dá)到高峰。,消化系統(tǒng)藥物的用藥時(shí)間,2.3 為了更好的發(fā)揮藥效，消化系統(tǒng)藥物大多在餐前服用，如促胃腸動(dòng)力藥多潘立酮、莫沙比利；胃腸解痙藥阿托品、溴丙胺太林；助消化藥多酶片、乳酸菌素；胃粘膜保護(hù)劑如硫糖鋁、膠體果膠鉍，空腹服用可使藥物充分作用于胃粘膜，但需注意的是這類(lèi)藥需在酸性條件下才能與胃粘膜表面的粘蛋白絡(luò)合形成一層保護(hù)膜，與制酸藥合用時(shí)，應(yīng)間隔1小時(shí)服用。,3、 降血糖藥的用藥時(shí)間,治療一型糖尿病唯一有效的

9、藥物是胰島素，必須在餐前20～30分鐘皮下注射才能與碳水化合物的吸收相匹配。治療二型糖尿病的藥有胰島素促泌劑（磺脲類(lèi)：格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮等和非磺脲類(lèi)：瑞格列奈、那格列奈）、雙胍類(lèi)、胰島素增敏劑（唑烷二酮類(lèi)或稱(chēng)格列酮類(lèi)）、α—糖苷酶抑制劑、胰島素。,降血糖藥的用藥時(shí)間,磺脲類(lèi)藥物用藥時(shí)間應(yīng)在餐前30分鐘；非磺脲類(lèi)藥物瑞格列奈用藥時(shí)間應(yīng)在餐前15分鐘內(nèi)服用或進(jìn)餐時(shí)服用；雙胍類(lèi)藥物有惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)，其用藥時(shí)間應(yīng)

10、在餐中或餐后服用；胰島素增敏劑（羅格列酮、比格列酮）和格列美脲等長(zhǎng)效制劑的用藥時(shí)間宜每日早餐前0.5小時(shí)服用一次；α—糖苷酶抑制劑（阿卡波糖等）可與食物中的碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)碳水化合物水解酶，抑制雙糖轉(zhuǎn)化為單糖，從而減慢葡萄糖的生成速度并延緩葡萄糖的吸收，需在餐前即刻服用或與第一口主食咀嚼服用。,4、糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的用藥時(shí)間,人體激素分泌呈晝夜節(jié)律性變化，分泌的峰值在早晨7:00～8:00時(shí)，2～3小時(shí)后就迅速下降約1/2，然后逐漸減少直

11、至午夜的分泌量最少。將1天的劑量于上午7:00～8:00時(shí)給藥或隔日早晨7:00～8:00時(shí)1次給藥，可減輕對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的反饋抑制，減輕腎上腺皮質(zhì)功能下降，甚至皮質(zhì)萎縮的嚴(yán)重后果，且消化系統(tǒng)潰瘍出血的發(fā)生率降低，并發(fā)感染的機(jī)會(huì)也減少。例如，用地塞米松、潑尼松等控制某些慢性病時(shí)，采用隔日給藥法，即把48h的用量在上午8：00時(shí)早飯后一次服用，其療效較每日用藥效果好，不良反應(yīng)小。,5、抗腫瘤藥的用藥時(shí)間,腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞

12、具有不同的生物鐘，腫瘤細(xì)胞在10：00時(shí)生長(zhǎng)最旺盛，第2個(gè)生長(zhǎng)高峰在22：00～23:00時(shí)，而正常細(xì)胞在16:00時(shí)生長(zhǎng)最快。因此，在上午10:00時(shí)或午夜22:00～23:00時(shí)進(jìn)行化療，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力最高，對(duì)正常細(xì)胞受損率最低。所以有人提出了“零點(diǎn)化療”的給藥方案，即在午夜給予化療藥。,抗腫瘤藥的用藥時(shí)間,目前“零點(diǎn)化療”的給藥方案在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用已成為一個(gè)熱點(diǎn)。最新研究顯示，對(duì)于非霍奇金淋巴腫瘤的治療，夜間使用甲氨蝶呤

13、治療效果好、不良反應(yīng)少。這是因?yàn)?，正常的骨髓?xì)胞在白天活動(dòng)，夜間休息，而淋巴腫瘤細(xì)胞夜間增殖、白天“休息”，在腫瘤的治療中，應(yīng)用鉑制劑和5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，下午16點(diǎn)給予鉑制劑，凌晨4點(diǎn)使用5-FU，可以提高50%的療效、減少50%的不良反應(yīng)。這主要是因?yàn)槟I臟對(duì)鉑的排泄在傍晚達(dá)到峰值，下午4點(diǎn)給予鉑制劑，可以減少腎毒性。另一方面，5-FU的代謝酶的活性在夜間較高，直腸黏膜上皮細(xì)胞和骨髓細(xì)胞在夜間不活躍，這樣可以減少不良反

14、應(yīng)的發(fā)生。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，目前在歐美一些國(guó)家，已開(kāi)始使用與時(shí)辰治療相適應(yīng)的“時(shí)辰輸液泵”，這種泵可以通過(guò)設(shè)定時(shí)間來(lái)給藥。 氟尿嘧啶的血藥峰值定在4:00，則可很大程度地增高有效劑量，又降低毒性。根據(jù)順鉑和阿霉素的毒性時(shí)辰節(jié)律差異，兩藥合用時(shí)應(yīng)在6:00-6：30給阿霉素，18:00-18:30給順鉑。用阿糖胞苷治療白血病時(shí)，一般在敏感時(shí)間即20:00、23:00時(shí)給最低劑量，在不敏感時(shí)間即8:00、11:00給最大劑量。,6、抗菌藥物的用

15、藥時(shí)間,在下午14時(shí)給予慶大霉素，與其他時(shí)間相比，其腎內(nèi)血藥濃度最高，腎毒性最強(qiáng)，故應(yīng)避免在此時(shí)用藥。青霉素皮試陰性率在7：00～11：00時(shí)最低，23:00時(shí)最高，所以在夜間做皮試，要警惕發(fā)生過(guò)敏性休克的可能。多數(shù)抗菌藥物的吸收均受食物的影響，空腹服用吸收迅速，生物利用度高，藥物通過(guò)胃時(shí)不被食物稀釋?zhuān)_(dá)峰快，療效好，如青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、抗病毒藥伐昔洛韋。腸溶片均需空腹用藥，以使藥物快速進(jìn)入腸道崩解吸收。當(dāng)藥物對(duì)胃腸道有

16、刺激作用而食物又可影響其吸收時(shí)，如依替磷酸二鈉，可在兩餐飯之間或睡前服用?？菇Y(jié)核藥利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、異煙肼等抗結(jié)核藥物以早晨餐前1次頓服療效最好。有嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)的藥物(如某些頭孢菌素、喹諾酮類(lèi)、甲硝唑等)宜飯后0.5小時(shí)后服用。7、宜晚上服用的藥物,7、宜晚上服用的藥物,7.1 平喘藥 哮喘患者的通氣功能具有明顯的晝夜節(jié)律性，白天氣道阻力最小， 凌晨0：00～2:00時(shí)最大，故哮喘患者常在夜間或凌晨發(fā)病或病情惡化。而凌

17、晨哮喘患者對(duì)乙酰膽堿和組胺最為敏感。抗哮喘藥氨茶堿緩釋片、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（班布特羅、丙卡特羅）、白三烯受體拮抗劑（孟魯司特鈉）等每晚睡前0.5小時(shí)服藥一次的平喘效果顯著優(yōu)于每天2次給藥方案。7.2 麻醉性鎮(zhèn)痛藥 嗎啡的鎮(zhèn)痛作用在15：00時(shí)給藥最弱，21:00時(shí)給藥最強(qiáng)。7.3 免疫增強(qiáng)劑 上午用藥，易出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)和頭痛等不良反應(yīng)，晚上用藥，副作用少，且療效不減。7.4 鐵劑補(bǔ)血藥 鐵劑在19：00時(shí)服用與7:00時(shí)服用相比

18、較，其吸收率可增加1倍，療效增加3～4倍，患者晚飯后服0.3～0.6g，?？色@得滿意的效果。7.5 輕瀉劑 治療便秘的溫和瀉藥如比沙可啶、酚酞、液體石蠟等，服藥后8～10小時(shí)才見(jiàn)效，均需在睡前0.5小時(shí)給藥，次日早晨排便，符合人體的生理習(xí)慣。7.6 催眠藥 起效快的，如水合氯醛，需臨睡時(shí)服用；起效慢的，如苯二氮卓類(lèi)，需睡前0.5小時(shí)服用。7.7 其它類(lèi)藥 安神藥（棗仁安神膠囊、舒眠膠囊、百樂(lè)眠膠囊、神衰康顆粒）；作用于腦血管的藥物

19、（氟桂利嗪）；有嗜睡作用的藥物（氯苯那敏、苯海拉明、異丙嗪、賽庚啶、酮替芬等）；均需在睡前0.5小時(shí)服用?？癸L(fēng)濕藥（奈丁美酮等）有助于防止晨僵；α受體阻滯劑特拉唑嗪亦需在睡前服用，以免引起體位性低血壓。,8、需餐后服用的藥物,8.1 刺激性藥物 主要是對(duì)胃腸道粘膜有刺激損傷，易引起胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、潰瘍、出血等）的藥物，如易誘發(fā)潰瘍的非甾體抗炎藥（阿司匹林、奈普生、引朵美辛等）、鐵劑、糖皮質(zhì)激素類(lèi)、某些抗菌藥物、某些中藥（如雷公藤

20、、斑蝥、云南白藥等）；由于進(jìn)食可引起胃酸分泌增多，故制酸藥亦需餐后2小時(shí)嚼服，如鋁碳酸鎂、胃舒平等。8.2 治療骨質(zhì)疏松的雙磷酸鹽骨溶解抑制藥 如依替磷酸二鈉、羥乙磷酸鈉、阿侖磷酸鈉等需要在兩餐間或餐后2小時(shí)服用，因?yàn)檫@類(lèi)藥物食物影響其吸收，藥物對(duì)胃腸道又有刺激作用，所以半空腹服用，效果最好，副作用最小。8.3 餐后服用可使藥物的生物利用度增加 如維生素B2，苯妥英納、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯等。,總結(jié),總之，時(shí)辰藥理學(xué)是對(duì)臨床給藥起指導(dǎo)作