獸醫(yī)臨床藥理學

1、獸醫(yī)臨床藥理學,,第一講緒論,一、獸醫(yī)臨床藥理學研究的主要內容（一）獸醫(yī)臨床合理用藥的意義對動物安全對人類安全對環(huán)境安全,,（二）獸醫(yī)臨床用藥的現(xiàn)狀隊伍缺乏臨床缺乏,,濫用現(xiàn)象觸目驚心?。。?第二講獸醫(yī)臨床藥理學基本術語,一、獸醫(yī)臨床藥理學是研究藥物與動物機體相互作用規(guī)律的一門學科，它以獸醫(yī)藥理學和臨床獸醫(yī)學為基礎，闡述藥物代謝動力學（簡稱藥動學）、藥物效應動力學（簡稱藥效學）、毒副反應的性質和機制及藥物相互作用規(guī)律等；以

2、促進醫(yī)藥結合、基礎與臨床結合、指導臨床合理用藥，提高臨床治療水平為目的。,,它區(qū)別于基礎藥理研究的主要特征是，臨床藥理學的研究系在動物機體體內進行的。臨床藥理研究是評價新獸藥的最重要的內容之一。獸醫(yī)臨床藥理學的基礎是獸醫(yī)基礎藥理學和臨床獸醫(yī)學，其范圍涉及臨床用藥科學研究的各個領域，包括臨床藥效學、臨床藥物代謝動力學、新獸藥臨床試驗、臨床療效評價、不良反應監(jiān)測、藥物相互作用以及病原體對藥物的耐藥性等方面。,,【研究內容】 1、藥效學研究

3、定義：研究藥物對動物機體生理與生化功能的影響和臨床效應，以及藥物的作用原理。簡言之，即研究藥物對動物機體的影響。藥效學研究目的：確定動物個體的治療劑量，以便在每個動物身上能得到最大的療效和最少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關系。,,2、藥動學與生物利用度研究　藥動學 研究藥物在正常動物與患病動物體內的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性。簡言之，即研究機體對藥物的處理。通常用房室模型進行模擬。,,3、毒理學研究

4、　定義：在研究藥物療效時應同時觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應、過敏反應和繼發(fā)性反應等。在用藥過程中應詳細記錄受試動物的各項癥狀，并進行生化檢查，出現(xiàn)反應時，應分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。注意：毒副作用的生物多樣性！,,4、臨床試驗　　評價新藥的療效和毒性,均必須通過臨床試驗做出最后判斷。 按《獸藥臨床試驗質量管理規(guī)范》進行。,,二、臨床藥效學中兩個核心問題（一）量-效關系（dose-respones relat

5、ionship）在一定的范圍內，藥物的效應與靶部位的濃度成正相關，而后者決定于用藥劑量或血中藥物濃度，定量地分析與闡明兩者間的變化規(guī)律稱為量效關系。它有助于了解藥物作用的性質，也可為臨床用藥提供參考資料。,,,,,,1、劑量的概念（1）最小有效量（閾劑量或閾濃度） 出現(xiàn)療效所需的最小劑量。（2）治療量指藥物的常用量，是臨床常用的有效劑量范圍，一般為介于最小有效量和極量之間的量。（3）極量　　引起最大效應而不發(fā)生中毒的劑量（即安

6、全用藥的極限）。,,2、量反應藥理效應呈連續(xù)增減的量變，可用數(shù)或量的分級表示，如血壓升降、平滑肌舒縮等。 （1）效價強度：藥物達一定藥理效應所需的劑量，反映藥物與受體的親和力，其值越小則強度越大。常用產生50％最大效應時的劑量來表示，稱半數(shù)有效量（ED50）。（2）效能：藥物達最大藥理效應的能力（增加濃度或劑量而效應量不再繼續(xù)上升），反映藥物的內在活性。（3）藥物的最大效能與效應強度含意完全不同，二者并不平行。,,3.質反應 藥理

7、效應表現(xiàn)出反應性質的變化，只能用全或無，陽性或陰性表示，如死亡與生存、驚厥與不驚厥等。,,（二）時效關系用藥之后隨著時間的推移，藥物作用有一動態(tài)變化的過程。一次用藥之后相隔不同時間測定藥物效應，以時間為橫座標、藥物效應強度為縱座標作圖，即得到時效曲線。,,在治療有效的效應強度處以及在出現(xiàn)毒性反應的效應強度處分別各作一條與橫軸平行的橫線(可稱為有效效應線和中毒效應線)，則在時效曲線圖上可以得到下列信息： 1.起效時間 2.最

8、大效應時間 3.療效維持時間 4.作用殘留時間,,,在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應的變化但有些藥物必須通過在體內產生新的活性物質才起作用，或者是通過其它中間步驟以間接方式起作用這些過程都需要時間，故血藥濃度曲線和時效曲線的變化在時間上就可能不一致。,,由于藥物作用的性質和機制不同，有的藥物的作用強度往往有自限性(為受體飽和)，并不能隨著血藥濃度升高而一直增大有的藥物在體內生成的活性物質半衰期長，作用時間也長，

9、往往在原藥血藥濃度已經降低之后仍能保持有效作用。因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同。,,三、生物等效性1、生物等效性評價：是指同一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下，給予相同的劑量，判斷其吸收速度和程度有無顯著差異的過程。生物等效性實驗在新藥開發(fā)和新藥評價過程中發(fā)揮著非常重要的作用，如可比較已開發(fā)上市藥物的新劑型與原劑型是否生物等效，對仿制藥物與創(chuàng)新藥物是否具有同等有效性和安全性，比較受試藥品與參比藥品藥動學參數(shù)的等同性等。,,

10、當前在這一領域的研究中，國內外普遍采用雙處理、兩周期隨機交叉實驗設計的方法，即以藥時曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）和達峰時間（Tmax）為參數(shù)，通過多因素方差分析、雙單側t－檢驗和計算90％可信區(qū)間來評價藥物的生物等效性。但隨著不斷實踐，發(fā)現(xiàn)沿用多年的生物等效性評價方法存在著許多問題，直接影響著對結果的判斷。因此，目前不少學者對此提出了改革的新觀點。,,2、新的生物等效性參數(shù) 生物等效性參數(shù)研究是一個十分復雜的系統(tǒng)工程，目

11、前許多研究者都在探索更合適的評價生物等效性的參數(shù)。在生物等效性評價過程中，人們普遍認為，用AUC代表藥物吸收的程度，不僅適用于單劑量和多劑量研究，而且適用于速釋和控釋制劑。但對選擇用于反映吸收速度的藥動學參數(shù)，則存在較多爭議。在多數(shù)國家藥政管理部門的指南中，仍將Cmax和Tmax作為反映吸收速度的考核指標。,,美國basson認為，Cmax測定的是藥物的最終吸收，而Tmax能夠反映藥物的吸收速度，因此他提出在預計的吸收相內以等時間間隔采

12、點來確定tmax，使其構成一個計數(shù)過程，這就為比較兩種或多種處方的吸收速度提供了理論基礎。同時，他還建議將Cmax的作用限制為考察“突釋效應”，以評價藥物的安全性。 考慮到不同藥物體內過程的復雜性及緩控釋制劑的吸收代謝特性，俞鳳池教授認為，在評價藥物的生物等效性時，除考察AUC、Cmax和Tmax之外，還應考慮半衰期(t1/2)、最小滯留時間（mrt）等其他藥動學參數(shù)。,,3、代謝物在生物等效性評價中的重要性 測定母體藥物是評價

13、生物等效性的首選方法，但鑒于藥物在代謝方面存在著基因多態(tài)性，因而除測定母體藥物外，同時測定對療效和毒性起重要作用的代謝物，在生物等效性決策中有重要參考價值，可增加代謝物的生物等效性特征參數(shù)，以降低患者替換使用藥物的風險。,第三講獸醫(yī)臨床用藥基礎,一、臨床用藥方式（一）按用藥目的分為：預防給藥診斷給藥治療給藥,,1、預防給藥 分動物養(yǎng)殖階段、分地域環(huán)境、分季節(jié)給藥2、治療給藥 對因用藥 對癥用藥

14、支持用藥,,,（二）按給藥途徑 消化道內用藥 非消化道給藥,,,內服給藥,直腸灌注,,注射給藥,腔道給藥,經皮給藥,,二、獸醫(yī)臨床用藥規(guī)范 （一）處方藥與非處方藥 （二）獸藥GSP （三）雙盲法在獸醫(yī)臨床用藥物中的意義,第三講豬病用藥理論與實踐,一、豬滲出性皮炎 [診斷要點]發(fā)生在初生哺乳仔豬和剛斷奶仔豬；先是仔豬吻突及眼臉出現(xiàn)點狀紅斑，后轉為黑色痂皮，接著全身出現(xiàn)油性粘性滑液滲出，氣

15、味惡臭；皮膚增厚、干燥、龜裂、呼吸困難。[用藥方案],,1、場地消毒：復合酚溶液，按1：1000稀釋后，場地消毒；2、病豬體表消毒：用0.1％高錳酸鉀溶液浸泡發(fā)病仔豬身體１-2分鐘，頭部用藥棉沾高錳酸鉀水清洗病灶，然后擦干、涼干涂上龍膽紫。3、個體治療：每頭病豬用青霉素8萬單位+地米1mg進行肌肉注射，每天兩次，連用３－５天。,,二、仔豬紅痢[診斷要點]1-3日齡子豬多發(fā)；病理變化是腸壞死；臨床癥狀是出現(xiàn)血性下?。凰劳?/p>

16、率極高。,,1、預防：注意生產前產房消毒；生產后對乳房、產道周圍帶體消毒；2、治療：原則是一頭出現(xiàn)，全群用藥。 青霉素V鉀10mg+甲硝唑15mg+地米1mg,將三種藥物用水調和成為糊狀，從仔豬嘴角灌入；一天兩次，連續(xù)三天；用奶瓶徐徐灌入口服補液鹽溶液10ml/只/次，一天兩次，連續(xù)三天；,,三、仔豬黃、白痢疾 [診斷要點]1、預防： 注意生產前產房消毒；生產后對乳房、產道周圍帶體消毒；（1）仔豬出生后，吃初乳之前，每

17、頭口服慶大霉素8萬單位，8日齡時再口服8萬單位，按胎次以后輪換用藥物。（2）仔豬2-3日齡時，每頭肌注鐵制劑1ml及硒射液0.1ml,,2、治療：原則是一頭出現(xiàn)，全群用藥。 硫酸新霉素60~80mg+654-2 0.08mg+次硝酸鉍鉀0.5g/頭.次，用水調成糊狀，從嘴角送入；10%鹽酸蒽諾沙星注射液1ml/頭.次，進行后海穴注射，一天一次，連續(xù)2天。,,四、豬增生性腸炎(PPE) [診斷要點]本病常發(fā)生于6周齡-20周齡的

18、生長育成豬，有時斷奶2月齡的子豬及種豬也可感染發(fā)病。食欲不振或廢絕，精神沉郁或昏睡；間隙性下痢，糞便變軟、變稀而呈糊樣或水樣，顏色較深，有時混有血液或壞死組織碎片；病理表現(xiàn)為小腸后部、結腸前部和盲腸的腸壁增厚，直徑增加，漿膜下和腸系膜水腫。,,[預防] 該病一旦感染就很難根治，建議采用全進全出多點式生產模式，定期消毒，減少密度、搞好環(huán)境衛(wèi)生； 抗生素脈沖投藥預防：斷奶轉群用200PPM泰妙菌素或泰樂菌素飼喂一周，以后每月飼喂

19、一周，可以減少增生性腸炎的發(fā)生。但出口場使用這些藥物會出現(xiàn)假陽性情況，每月可用300PPM胃溶型吉他霉素。,,（1）拌料：黃芪多糖100g+氟苯尼考50g+馬來酸撲爾敏15g，混合后拌500千克料，連用7天。（2）飲水：豬用電解多維100g+口服補液鹽（配方為氯化鈉7克、小蘇打5克、氯化鉀3克、無水葡萄糖40克，添加到2000毫升水中，自由飲水；（3）病重豬肌注：20%氟苯尼考注射液5ml+654-2 0.8mg，按25kg豬肌肉注

20、射，一天一次，連用3天。,,五、仔豬水腫病[診斷要點] 多發(fā)于秋春季節(jié)斷奶1-2周后的仔豬； 本病發(fā)生突然，而且多發(fā)于采食旺盛、個體肥胖的小豬； 水腫病在臨床上有兩大病理特性，即皮下水腫和運動麻痹。,,本病的治療相當困難。原因之一是病程過于急促，往往來不及治療即告死亡。 對已有早期病例發(fā)生的豬場，及時調整飼料的配比和用法，減少投料量或改為麩皮粥； 亞硒酸鈉-維生素E注射液（0.1ml/kg)+地塞米松磷酸鈉2-4m

21、g+5%氧氟沙星注射液3-5ml；一日兩次，連續(xù)3-5天； 同時，經口灌服適量瀉劑，如硫酸鎂、硫酸鈉，清理腸道。一天一次，連續(xù)2-3天。,,六、溫和性豬瘟并發(fā)副傷寒 各國、各地分離的豬沙門氏菌病病原體血清型很不一致， 其中主要有豬霍亂沙門氏菌和豬傷寒沙門氏菌。 此外，鼠傷寒沙門氏菌、德爾俾沙門氏菌和腸炎沙門氏菌等也常引起本病的發(fā)生。尤其是在患豬瘟時，往往并發(fā)和繼發(fā)本病。[診斷要點] 長途運輸或注射疫苗后； 零星散發(fā)

22、 病豬呈敗血癥癥狀，體溫升高，精神不振，厭食，呼吸困難，先便秘后期下痢，耳根、胸前及腹下皮膚有紫斑。,,【藥物治療】（1）第1天：黃芪多糖注射液20ml稀釋豬瘟細胞苗50頭份，每頭豬注射10-20頭份，同時，另外一側注射20%氟苯尼考注射液5-8ml；（2）第2-4天：一側注射雙黃連注射液10ml+硫酸安普霉素0.2g,另一側注射20%氟苯尼考注射液5-8ml ；(3)同時，在10000ml飲水中加入電解多維100g，自由飲用。,

23、,七、傳染性胸膜肺炎【診斷要點】（1）流行特點：多在冬季規(guī)?；i場發(fā)生，以6周—3月齡仔豬最易感。（2）臨床表現(xiàn)： 豬群中突然幾個豬發(fā)病，體溫升高至41.5℃以上，不吃食，沉郁，有時輕度腹瀉。后期呼吸困難，呈現(xiàn)張口伸舌，犬坐姿勢，從口鼻流出泡沫樣淡血色的分泌物，心跳加快，而口、鼻、耳、四肢皮膚呈暗紫色，往往于2天內死亡，個別豬未顯癥狀即死亡。有些豬可能轉為亞急性和慢性，病豬食欲減退或廢絕，體溫39—40℃，間歇性咳嗽，病狀逐步緩和

24、。,,（3）剖解特點： 最急性型的病變類似類毒素休克病變：氣管和支氣管充滿泡沫樣血色粘液性分泌物；肺充血、出血，肺泡間質水腫，靠近肺門的肺部常見出血性或壞死性肺病炎。急性型多為兩側性肺炎，纖維素性胸膜炎明顯。 亞急性型：由于繼發(fā)細菌感染，致使肺炎病灶轉變?yōu)槟撃[，常與肋胸膜形成纖維性粘連。 慢性型則在肺膈葉見到大小不等的結締組織環(huán)境的結節(jié)，肺胸膜粘連，嚴重的與心包粘連。,,【藥物治療】 APP的毒力因子很多，包括

25、莢膜多糖、脂多糖、外膜蛋白、轉鐵結合蛋白、蛋白酶、溶血外毒素、粘附因子和菌毛等，其中溶血外毒素是引起宿主肺部病變的最主要因素。 該菌對氟苯尼考、頭孢拉啶、甲氧芐啶、頭孢噻呋等抗菌藥敏感，對鏈霉素、青霉素、紅霉素、氟哌酸、卡那霉素和復方磺胺等藥物不敏感。,,方案1：雙黃連注射液+頭孢噻呋，注射一側；地塞米松磷酸鈉注射液+安乃近注射液，注射另外一側；一天兩次，連續(xù)3-5天。方案2：地塞米松磷酸鈉注射液+安乃近注射液，注射一側；20

26、%氟苯尼考注射液，注射另外一側，一天一次，連續(xù)3-5天。,,八、豬衣原體感染 豬衣原體病又稱鸚鵡熱或鳥疫，是由鸚鵡熱衣原體引起的一種接觸性傳染病。它引起肺炎、胸膜炎、關節(jié)炎、心包炎、睪丸炎和子宮炎感染等多種病型，后兩種感染，常導致流產。常因菌株毒力、豬性別、年齡、生理狀況和環(huán)境因素的變化而出現(xiàn)不同的癥候群。不同年齡、不同品種的豬群均可感染本病，尤其母豬和新生仔豬更為敏感，育肥豬在本地的平均感染率在10%－50%。大批懷孕母豬流產、

27、產死胎和新生仔豬死亡，以及適繁母豬群不育空懷 。,,本病發(fā)生肺炎多見于斷奶前后的仔豬。患豬表現(xiàn)體溫上升，無精神，顫抖，干咳，呼吸迫促，聽診肺部有羅音。從鼻也流出漿液性分泌物，進食較差，生長發(fā)育不良，死亡率高?！舅幬镏委煛控i衣原體病的主要病原為鸚鵡熱衣原體，行嚴格的細胞內寄生，對四環(huán)素、強力霉素、金霉素、北里霉素敏感。,,方案1：“長效土霉素注射液”，0.05-0.1ml/kg深部肌肉注射，一日一次，連續(xù)3-5天。同時用白里霉素每噸飼料

28、添加450g，混飼5-7天。方案2： ：“長效多西環(huán)素注射液”，按0.1ml/kg肌肉注射，一日一次，連續(xù)2-3天。同時用金霉素每噸飼料添加300-500g，連續(xù)混飼5-7天。然后劑量減半，繼續(xù)使用1-2周。,第二講發(fā)熱與解熱藥物的臨床應用,第一節(jié)概述一、發(fā)熱發(fā)熱：是指致熱原的作用使機體體溫調 節(jié)中樞的調定點上移而引起的調 節(jié)性體溫升高。,,,體溫升高,,,,生理性體溫升高病理性體溫升

29、高,,,,,,,,劇烈運動采食妊娠,發(fā)熱過熱,休溫升高的分類,一、發(fā)熱的原因和機制,（一）發(fā)熱激活物來自體外（外致熱原）或體內的能刺激機體產生 內生致熱源（EP）的物質，可統(tǒng)稱為發(fā)熱激活物（pyrogenic activator）,,1、外致熱原外致熱原：來自體外的致熱物質（1）細菌①革蘭陽性細菌與外毒素：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等，是動物常見的發(fā)熱原因。 ②革蘭陰性細菌與毒素：大腸桿菌、沙門氏桿菌、李氏桿菌、志賀氏菌等

30、。產生內毒素，其特點是耐熱性高（干熱160℃2小時才能滅活）和分子量大（2000KD）。最常見的外致熱源。③分枝桿菌：綠膿桿菌。脂質、多糖和蛋白質都具有致熱作用,,（2）病毒：流感病毒、豬瘟病毒、藍耳病毒、偽狂犬病毒等局限性或全身性病毒感染，均可引起發(fā)熱。各種病毒疫苗的免疫接種，往往也引起發(fā)熱（副作用）。（3）真菌： 如黃曲霉菌、組織胞漿菌等感染及有些局部真菌感染等（4）螺旋體：鉤端螺旋體、附紅細胞體等。（產生外毒素）（5）瘧原

31、蟲：裂殖體和代謝產物,,體內產物（1）抗原抗體復合物（2）致熱性類固醇：本膽脘醇酮、石膽酸（3）致炎因子：（4）組織損傷和壞死：嚴重創(chuàng)傷、手術、梗死、物理及化學因子作用所致的組織細胞壞死，其蛋白分解產物可作為發(fā)熱激活物引起發(fā)熱。,,,2、內生致熱原在發(fā)熱激活物的作用下，體內某些細胞（產內生致熱原細胞）被激活，產生并釋放的致熱物質，稱為內生致熱原。內生致熱原的種類： 1948 Beeson 從正常家兔無菌腹腔滲出液粒細

32、胞中獲得一種物質→ 注射正常家兔→發(fā)熱(白細胞致熱原 LP),,1955 Atkins和Word 證明注射ET的家兔循環(huán)血液中發(fā)現(xiàn)與有同樣特性的致熱物質（內生致熱原 EP） EP是一組由產致熱原細胞產生的不耐熱的小分子蛋白質。 （1）白細胞介素-1（IL-1）：有IL-1α和IL-1β兩種亞型，由單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞、星狀細胞、角質細胞及腫瘤細胞產生。不耐熱，致熱性強。,,（2）腫瘤壞死因子（TNF）：有TNF α

33、和TNFβ兩種亞型，由巨噬細胞、淋巴細胞產生和釋放。不耐熱 （3） 干擾素（IFN）：有多種亞型，與發(fā)熱有關的是IFN α 和IFNγ。主要由白細胞產生，不耐熱，可產生耐受性。（4）白細胞介素-6（IL-6）：由單核細胞、成纖維細胞和內皮細胞分泌。（5）白細胞介素-2（IL-2）：出現(xiàn)發(fā)熱較晚，可能是通過白細胞介素-1間接引起發(fā)熱 （6）其他：巨噬細胞炎癥蛋白-1（MIP-1）、睫狀神經營養(yǎng)（CNTF）、白細胞介素-8（IL-8

34、）、內皮素等,,內生致熱原的產生和釋放：是一個復雜的細胞信息傳遞和基因表達的調控過程。包括產EP細胞的激活、EP的產生釋放。內生致熱原的來源： 1、血單核細胞、各種組織巨噬細胞，是產生和釋放EP的主要細胞。 2、腫瘤細胞 包括霍奇金淋巴瘤細胞、白血病細胞等。 3、其他細胞 如淋巴細胞、成纖維細胞等。,,（二）發(fā)熱時的體溫調節(jié)機制1、體溫調節(jié)中樞正調中樞：參與體溫調節(jié)的中樞位于下丘腦，特別是視前區(qū)—下丘腦前部（preop

35、tic anterior hypotha-lamus，POAH），該區(qū)含有溫度敏感神經元，對來自外周和深部溫度信息起整合作用。損傷該區(qū)可導致體溫調節(jié)中樞調節(jié)障礙。負調中樞：杏仁核、腹中膈,,2、致熱信號進入中樞的可能機制（三條途徑）●通過下丘腦終板血管器 終板血管器（organum vasculosum laminae terminalis OVLT）位于第三腦室壁視上隱窩處、緊靠POAH，該處的毛細血管屬有孔毛血管，通透

36、性較高，對大分子物質有較高的通透性，EP可能由此進入腦。目前認為這可能是內生致熱原作用于體溫中樞的主要通路。（圖示）●經血腦屏障直接進入EP也可能通過血腦屏障直接作用于POAH的神經元而引起發(fā)熱。（存在IL-1、 IL-6、TNF可飽和轉運機制）●通過迷走神經,,,,,,OVLT區(qū),巨噬細胞,毛細血管,巨噬細胞,PAOH神經元,第三腦室視上隱窩,PAOH神經元,視神經交叉,OVLT與EP作用部示意圖,,（三）發(fā)熱中樞調節(jié)介質

37、1、體溫的正調節(jié)介質（1）前列腺素E（PGE）：（2）環(huán)磷酸腺苷（cAMP）：（3）Na+/Ca2+比值：（4）促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）：（5）一氧化氮：2、體溫的負調節(jié)介質（1）精氨酸血管加壓素（2）黑素細胞刺激素總之發(fā)熱的基本環(huán)節(jié)如圖所示：,,發(fā)熱激活物,致熱微生物及其產物內毒素、外毒素致炎物組織蛋白分解產物抗原—抗體復合物類固醇,EP,單核細胞,①,,,,下丘腦②,PGEcAMPNa+

38、/Ca2+,,,,,體溫調定點上移,,,皮膚血管收縮,骨骼肌緊張、寒戰(zhàn),,散熱↓,,產熱↑,,,體溫上升,發(fā)熱發(fā)病學基本環(huán)節(jié)模式圖,二、發(fā)熱后機體的代謝和功能變化,（一）物質代謝變化 1、糖代謝 交感+→肝糖原、肌糖原分解↑→血糖↑、糖尿分解代謝↑→氧供相對不足→酵解↑→乳酸↑→疲乏、肌肉酸痛。,,2、脂肪代謝　　　　　　　　　　氧化不全→酮血癥 　　　　　　　　　　　　　　 酮尿■糖原消耗→動用脂肪 　　　

39、　　　　　　 消耗→消瘦,,,3、蛋白質代謝 　　　　分解代謝↑ 發(fā)熱　　　 　　　　　→ 　　　　消化吸收↓ 負氮平衡、血非蛋白氮增多,,,,4、維生素代謝 　　　　消耗↑ 發(fā)熱　　　　　　→ 維生素缺乏 　　　　吸收↓,,,,5、水電解質代謝體溫上升期、發(fā)熱持續(xù)期→交感+→尿量減少→水鈉潴留體溫下降期→出汗、呼吸道蒸發(fā)、飲水不足→脫水組織分解→釋鉀離子→腎排鉀↑ 長期發(fā)熱 →缺鉀 

40、發(fā)熱→無氧代謝↑→酸性代謝產物↑→代謝性酸中毒,,（二）生理功能改變 1、神經系統(tǒng)早期：體溫↑、腦血流量↑→中樞神經系統(tǒng) 興奮高熱：抽搐持續(xù)高熱：興奮轉抑制→嗜睡、昏迷幼齡動物：中樞神經系統(tǒng)發(fā)育不全→易驚厥 衰竭 發(fā)熱期：交感興奮；退熱期：副交感興奮,,2、循環(huán)系統(tǒng)交感+　　　　　　　　　　　　　　血溫↑→刺激竇房結,,,心率加快、心收縮力加強，血管緊張性↑血壓略升高

41、,嚴重中毒 迷走中樞受抑　　 心率減慢 腦干受損,,,,3、呼吸系統(tǒng),血液溫度↑ 　　　　　　　　　　　 →呼吸中樞興奮 酸性代謝產物↑ 　　　　　　　　加強散熱 →呼吸加深加快 　　　　　　　　 過度通氣→呼堿,,,,大腦皮質高度抑制 持續(xù)高熱 　　　　　　嚴重酸中毒 →呼吸中樞抑制→呼吸淺、慢、不規(guī)則,,,,4、消化系統(tǒng) 　 消

42、化腺分泌↓ 發(fā)熱→交感+ 　　　　　　 胃腸運動↓ 唾液↓→口干、口嗅 胃液↓、蠕動↓→嘔吐 腸、胰、膽汁↓→鼓氣 腸蠕動↓→便秘 發(fā)熱→肝腫大,,,,,,5、泌尿系統(tǒng),早期：發(fā)熱→交感+ →腎血管收縮→腎血　　　　 腎小球濾過↓ 流量減少　　　　　　　　　尿量↓ 　　腎小管重吸收↑ 高燒 　　　　　→腎小管細胞水腫 高熱稽留,,,尿量↓比

43、重↓,,→蛋白尿,,（三）防御功能改變1、抗感染能力的改變（1）殺死和抑制對熱敏感的細菌（2）增加抗感染能力（3）免疫細胞功能增強2、對腫瘤細胞的影響（1）EP對腫瘤細胞具有一定的抑制和殺滅作用（2）腫瘤細胞對熱敏感，發(fā)熱可殺死腫瘤細胞,第二節(jié) 發(fā)熱的治療,一、治療原則重在原發(fā)、照顧機能、高熱必退,一、退熱藥物的選擇,（一）退熱藥物的分類 解熱鎮(zhèn)痛藥退熱藥物 非甾體藥物

44、 甾體抗炎藥,,,1、解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥按化學結構分為水楊酸類、乙酰苯胺類、吡唑酮類 。 解熱鎮(zhèn)痛藥是作用于下丘腦的體溫調節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常。但對正常動物的體溫沒有影響。這類藥物中多數(shù)藥物在體外均有抑制前列腺素環(huán)氧酶的作用，且解熱鎮(zhèn)痛作用一般與抑制環(huán)氧酶的活性相平行。解熱鎮(zhèn)痛藥從化學結構上主要分為水楊酸類、乙酰苯胺類及吡唑酮類。,,（1）水楊酸類 1838年從柳樹皮中提取得到水

45、楊酸，1860年化學合成了水楊酸，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，1875年水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛抗風濕藥在臨床上使用，但其對胃腸道刺激性較大。1898年德國Bayer藥廠的Hoffmann從一系列水楊酸衍生物中找到了乙酰水楊酸，其解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸強，且副作用較低，在體內代謝產生水楊酸。100多年的臨床應用證明，它是一個優(yōu)良的解熱鎮(zhèn)痛及抗風濕藥物。但是由于阿司匹林結構中有游離的羧基，以及它的作用機理是抑制了胃黏膜保護劑前列腺素的生物合成，所以對胃黏

46、膜有刺激性，甚至引起胃出血。為了克服上述缺點，對水楊酸進行了結構修飾，合成了許多水楊酸的結構類似物，將羧基做成鹽、酰胺、酯類等。,,A：成鹽阿司匹林與堿性賴氨酸成鹽制得賴氨匹林（Lysine Acetylsalicylate），其水溶性增加，可供注射用，避免了胃腸道反應。,,B：成酰胺 水楊酰胺（Salicyamide）和乙水楊胺（Ethenzamide）為水楊酸的衍生物。水楊酰胺對胃幾乎無刺激性，而且其鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，乙

47、水楊胺的鎮(zhèn)痛作用強于阿司匹林，毒副作用小。,,C：成酯貝諾酯（Benorilate，撲炎痛，苯樂來）是采用前藥原理和拼合原理將阿司匹林和對乙酰氨基酚成酯而得，對胃腸道刺激性較小，特別適合于幼齡動物。雙水楊酸酯（Salsalate）內服后在胃中不分解，在腸道堿性條件下則遠漸分解成兩分子水楊酸，因而對胃腸道的副反應小。,,（2）乙酰苯胺類 苯胺具有一定的解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性太大不能藥用。1886年將苯胺乙?；?，得到乙酰苯胺，稱為退熱冰，

48、曾用于臨床。由于它在體內容易水解生成苯胺，故毒性仍很大。已被淘汰。后來Brodie等研究苯胺和乙酰苯胺在體內代謝過程時，發(fā)現(xiàn)它們均被氧化生成毒性較低的對氨基酚。將對氨基酚的羥基醚化、氨基乙?；?，得到非那西?。≒henacetin），它的解熱鎮(zhèn)痛作用增強而毒性降低，曾廣泛用于臨床，但由于對腎的毒性極大，目前已停用。將對氨基酚的氨基乙?；玫綄σ阴０被樱≒aracetamol，撲熱息痛），毒性及副作用都降低，是臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥。對乙

49、酰氨基酚是花生四烯酸環(huán)氧酶的抑制劑，有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，但無抗炎作用。,,對乙酰氨基酚 Paracetamol,,（3）吡唑酮類吡唑酮類藥物具有較明顯的解熱、鎮(zhèn)痛和一定的抗炎作用，一般用于高熱和鎮(zhèn)痛。由于該類藥物過敏反應多，對造血系統(tǒng)毒性較大，因而限制了它們在臨床的應用。安替比林（Antipyrine）第一個被用于臨床，但是毒性較大。對它進行結構改造，改變安替比林的4位取代基。在安替比林分子中引入二甲氨基得到了氨基比林（Amino

50、phenazone）， 該藥可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等。為了增加氨基比林的水溶性，引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到了水溶性的安乃近（Metamizole Sodium），本品解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強大，制成注射液，對頑固性發(fā)熱有效，但仍可引起粒細胞缺乏癥。,,,2、非甾體抗炎藥 （NSAID ）非甾體抗炎藥（NSAID）具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，但以抗炎作用為主，主要用于治療膠原組織疾病 。非甾體抗炎藥按照化學結構可分為吲哚乙

51、酸類、3，5-吡唑烷二酮類、鄰氨基苯甲酸類、芳基烷酸類及1，2-苯并噻嗪類。,,3、糖皮質激素（ glucocorticoids，GC） 皮質激素的基本結構為類固醇 (甾體，Steroids), 由三個六元環(huán)與一個五元環(huán)組成，分別稱為A、B、C、D環(huán)。 活性基團：C3酮基、C4～5雙鍵、C20羰基。生理性必須的結構,,（1）糖皮質激素藥理作用,①抗炎作用：②免疫抑制作用 ③抗毒素作用④抗休克作用⑤

52、其它作用A:對血液和造血系統(tǒng)的作用B:對中樞神經系統(tǒng)的作用,,①抗炎作用▲糖皮質激素具有強大的抗炎作用，能夠對各種原因引起的炎癥起抗炎作用?！?減輕炎癥早期的滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤和吞噬反應，從而改善紅、腫、熱、痛等炎性癥狀?！?能抑制炎癥后期毛細血管增生和纖維母細胞增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥。必須注意：糖皮質激素雖可抑制炎癥，減輕癥狀，但同時也可以降低機體的防御功能，可致感染

53、擴散，阻礙傷口愈合。,抗炎作用可能與如下一些因素有關:,穩(wěn)定溶酶體膜①  減少溶酶體內水解酶的釋放。②糖皮質激素（GCS）可通過增加脂皮素（Lipocortin-1）的合成和釋放而抑制脂質介質LTs,PGs,及PAF的生成（抑制PLA2）③GCS可誘導出血管緊張素轉化酶（ACE）從而降解緩激肽產生抗炎作用。增加肥大細胞顆粒的穩(wěn)定性:減少組胺的釋放，從而減輕血管緊張和降低毛細血管通透性。使血管對兒茶酚胺敏感性增高:收縮血管，

54、減輕局部充血，減少體液外滲、抑制白細胞和巨噬細胞移行血管外減少炎癥浸潤性組織反應對纖維母細胞DNA的合成有直接抑制作用抑制肉芽組織反應。,,②免疫抑制作用A：抑制巨嗜細胞對抗原的吞噬和處理；B：加速敏感動物淋巴細胞的破壞和解體→血中淋巴球↓，動物的淋巴細胞↓；C：治療量抑制細胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應D：大劑量干擾體液免疫；E：消除免疫反應所致的炎癥反應。,,③抗毒素作用▲提高機體對細菌內毒素的耐受力，但不能保

55、護機體受細菌外毒素的損害?！诟腥拘远狙Y中本激素有解熱和改善中毒癥狀的作用（此作用與它能夠穩(wěn)定溶酶體膜有關），也因它能減少內熱原的釋放并降低體溫調節(jié)中樞對熱原的敏感性。,,④抗休克作用超大劑量的該類藥物已廣泛用于各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療，其機理可能與下列因素有關：⊙擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮⊙降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，解除血管痙攣，使微循環(huán)血流動力學恢復正常，改善休克狀況?！逊€(wěn)定溶酶體膜，減少心

56、肌抑制因子的形成，防止心輸出量降低和內臟血管收縮等循環(huán)障礙。,,⑤其它作用A：對血液和造血系統(tǒng)的作用▲能刺激骨髓造血，使紅細胞、血紅蛋白量增加。大劑量使血小板增多，提高纖維蛋白濃度，縮短凝血時間?！怪行园准毎龆?，但降低其游走和吞噬作用及消化、糖酵解功能，從而減弱對炎癥區(qū)域的浸潤和吞噬活動?！?#160; 對淋巴組織的影響呈雙相性：腎上腺皮質功能減退者，淋巴組織增生，淋巴細胞增多，而對腎上腺皮質功能亢進者，則淋巴組織萎縮，淋

57、巴細胞減少。,,B：對中樞神經系統(tǒng)的作用 能提高中樞神經系統(tǒng)的興奮性 大劑量對小動物可引起驚厥。,,（2）糖皮質激素類藥物的臨床應用 感染性疾病  糖皮質激素類藥物可減少感染所致嚴重炎性反應，預防由于滲出、粘連引起的后遺癥等。感染性休克時，糖皮質激素類藥物可增加血管平滑肌對擬腎上腺素類藥物的反應性；改善微循環(huán)，緩解重要臟器缺氧狀態(tài)；對抗毒血癥，控制過高體溫；改善糖、脂肪、蛋白質代謝，促進三磷酸腺苷（ATP）生成，糾正