骨肉瘤基因表達(dá)與化療療效的相關(guān)性研究進(jìn)展

1、1骨肉瘤基因表達(dá)與化療療效的相關(guān)性研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】細(xì)胞周期骨肉瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性骨腫瘤，好發(fā)于10～20歲的青少年，預(yù)后差。從上世紀(jì)70年代開(kāi)始，化療藥物開(kāi)始應(yīng)用于骨肉瘤的治療，取得了顯著的臨床療效。近年隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，人們已認(rèn)識(shí)到骨肉瘤的基因表達(dá)不但決定骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后，而且也影響了骨肉瘤的化療療效。但有關(guān)骨肉瘤的基因表達(dá)與化療療效的相關(guān)性研究尚屬起步階段，對(duì)它們之間內(nèi)在關(guān)聯(lián)性的認(rèn)識(shí)尚不深入，現(xiàn)將有關(guān)這方面

2、的研究概況作一綜述。1細(xì)胞周期調(diào)控基因的狀態(tài)與化療療效的預(yù)測(cè)細(xì)胞周期是細(xì)胞完成增殖的過(guò)程，可通過(guò)不同的基因來(lái)控制。其中細(xì)胞周期中有2個(gè)基本調(diào)控點(diǎn)，即G1／S限定點(diǎn)和G2／M限定點(diǎn)。前者決定細(xì)胞能否進(jìn)入細(xì)胞周期，后者決定細(xì)胞進(jìn)入M期完成有絲分裂。研究表明一些基因及其產(chǎn)物如p53基因、細(xì)胞分裂周期基因和細(xì)胞周期素基因是細(xì)胞周期調(diào)控中的重要調(diào)控因子，尤其在對(duì)G1／S限定點(diǎn)調(diào)控中起重要作用；當(dāng)化療藥物直接或間接損傷DNA后，可啟動(dòng)程序性死亡過(guò)程

3、引起細(xì)胞的死亡，使化療有效；相反細(xì)胞也可通過(guò)修復(fù)機(jī)理，恢復(fù)正常狀態(tài)使化療無(wú)效；細(xì)胞這種對(duì)化療不同的反應(yīng)取決于調(diào)節(jié)G1／S限定點(diǎn)和G2／M限定點(diǎn)基因功能狀態(tài)，因而腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控基因的狀態(tài)與化療療效之間存在著必然的聯(lián)系，影響著化療的效果。11細(xì)胞周期素依賴激酶(cyclindependentkinasesCDK）3未發(fā)現(xiàn)CyclinD1過(guò)表達(dá)〔7〕。Molendini等通過(guò)對(duì)92個(gè)骨肉瘤標(biāo)本免疫組化染色，未發(fā)現(xiàn)CyclinD1過(guò)表達(dá)，反而

4、發(fā)現(xiàn)CyclinD1低表達(dá)者，發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率高，預(yù)后差〔8〕。Ewen等發(fā)現(xiàn)將野生型Rb與CyclinD1共同導(dǎo)入Rb基因缺失的骨肉瘤細(xì)胞株SAOS2中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Rb的過(guò)磷酸化，而將Rb與CyclinD2導(dǎo)入SAOS2中，可發(fā)現(xiàn)Rb過(guò)磷酸化，使Rb對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制效應(yīng)失活，提示骨肉瘤中CyclinD的作用是不相同的〔8〕。CyclinD在骨肉瘤中的表達(dá)及其與化療療效的關(guān)系，有待于進(jìn)一步的研究。除了CyclinD以外，Molendini等

5、〔8〕研究發(fā)現(xiàn)CyclinA和CyclinE在骨肉瘤細(xì)胞中高表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)CyclinA陽(yáng)性表達(dá)率越高化療后的復(fù)發(fā)率也越高，表明CyclinA的表達(dá)與骨肉瘤的化療療效呈負(fù)相關(guān)。13p53基因p53是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因。定位于17p13，野生型p53蛋白在維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)、抑制惡性繁殖中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，p53突變參與細(xì)胞周期調(diào)控和DNA修復(fù)等多個(gè)過(guò)程的改變，是腫瘤發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。在調(diào)控細(xì)胞周期方面，野生型p53主

6、要是通過(guò)轉(zhuǎn)活基因編碼p21WAFl蛋白，p21WAFl可以抑制cyclinD／CDK4或CDK6以及cyclinE／CDK2的活性，從而減少Rb蛋白的磷酸化，阻止細(xì)胞通過(guò)G1／S限定點(diǎn)，抑制細(xì)胞增殖。突變的p53由于結(jié)構(gòu)的改變影響轉(zhuǎn)錄活化功能或p53蛋白磷酸化過(guò)程，引起p53抑制細(xì)胞循環(huán)的功能喪失，這樣就不僅失去了野生型p53對(duì)腫瘤的抑制作用，而且又具有了癌基因的功能〔1〕。盡管骨肉瘤p53蛋白表達(dá)與化療療效的關(guān)系已有研究，但結(jié)論尚有差