兒童哮喘治療方案的選擇

1、兒童哮喘治療方案的選擇,,小兒哮喘的患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢我國兩次兒童支氣管哮喘患病率調(diào)查顯示，兒童哮喘患病率由1990年的0.91％上升到2000年的1.94％[1]南昌市城區(qū)0～14歲兒童哮喘2010年患病率為2.6％，較2000年的1.19％ 、1990年的0.76%升高 [ 2 ][1] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組,中華兒科雜志編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志,2008,46(10):74

2、5-753[2] 劉建梅、陳強、余定英等.南昌0-14歲兒童支氣管哮喘患病情況流行病學(xué)調(diào)查.江西醫(yī)藥，2002，37增刊：11-13,1.蘇長海、盧立山. 吸入法治療哮喘發(fā)展史. 中國藥師. 2008;11(8):985-7.2.Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma management and Prevention （updated 2008）.3.Gl

3、obal Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma management and Prevention (updated 2009）.4.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組. 兒童支氣管哮喘防治常規(guī)(試行). 2004;42(2):100-6.5.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志. 2008,46(10):745-53.,吸入療法的歷史,,

4、1.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組 《中華兒科雜志》編輯委員會. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志. 2008,46(10):745-53.2.The Global Strategy for the Diagnosis and Mangament of Asthma in Children 5 Years and Younger (updated 2009).,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的臨床地位,吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)是目

5、前最強的氣道局部抗炎藥物。,,全球哮喘防治的創(chuàng)議（GINA）,1995年1月正式公布GINA方案；之后多次修訂,哮喘控制的評估,按嚴重程度,按控制水平,間歇性輕度持續(xù)中度持續(xù)重度持續(xù),控制部分控制未控制,,GINA 2006,GINA 2005,宣傳推廣足適應(yīng)癥、足劑量、足療程的合理治療理念!,2007年NAEPP的 專家組報告-3(EPR-3) 強調(diào)哮喘控制,EPR-3是關(guān)于哮喘診斷及治療指南的第4版新指南更關(guān)注、強調(diào)哮

6、喘的控制管理,NAEPP, National Heart, Lung, and Blood Institute and National Asthma Education and Prevention Program.,EPR-3與原有指南的不同點,推薦年齡分組情況：0-4 歲5-11 歲≥ 12 歲嚴重程度及控制情況的模塊：損傷危險因素評估嚴重程度 以進行初始治療評估控制情況以調(diào)整治療（升級或降級）,評估嚴重程度通過以

7、下2方面:,損傷情況 (現(xiàn)癥)癥狀的出現(xiàn)頻度及嚴重程度功能受限 (生活質(zhì)量) 危險因素 (未來)哮喘發(fā)作 (快速緩解藥物使用情況)肺功能惡化 (肺部發(fā)育)藥物不良反應(yīng),NAEPP Draft Report, ERP 2007,EPR-3, p38-80, 277-345,主要指標(biāo) 1. 父母有哮喘病史2. 經(jīng)醫(yī)生診斷為特應(yīng)性皮炎3. 有吸入變應(yīng)原致敏的依據(jù),,,兒童哮喘危險度臨床預(yù)測指數(shù)(Ast

8、hma Prediction Index API),3歲及以下兒童，一年內(nèi)喘息發(fā)作≥4次 指數(shù)陽性=符合一項主要指標(biāo)或兩項次要指標(biāo),次要指標(biāo)1.有食物變應(yīng)原致敏的依據(jù)2.外周血嗜酸性細胞數(shù)?4%3.與感冒無關(guān)的喘息,,預(yù)測指數(shù)陽性：6-13歲哮喘發(fā)病率76%；預(yù)測指數(shù)陰性：95%不發(fā)展為哮喘。,改良哮喘預(yù)測指數(shù) (mAPI),過去12個月內(nèi)>3 次持續(xù)24hrs以上的喘息急性發(fā)作其中至少1次醫(yī)生確認的急性發(fā)作加上：,

9、,Castro-Rodriguez et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;162:1403-6; Guilbert et al. J Allergy Clin Immunuol. 2004;25:286-3100; Guilbert et al. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:1282-1287.,,mAPI陽性嬰兒在6～13歲時出現(xiàn)哮喘發(fā)作將5.8倍于mAPI

10、陰性嬰兒,14,,,治療尚未被充分研究需要初始治療標(biāo)準:去年發(fā)作4次+哮喘預(yù)測指數(shù)mAPI陽性 或需要快速緩解藥物治療> 2 天/周 持續(xù)> 4 周 或> 2 重癥急性發(fā)作（半年內(nèi)）不會改變疾病的轉(zhuǎn)歸需要考慮到已知風(fēng)險的周期性,0-4歲兒童哮喘管理要點: EPR-3,,0-4歲兒童哮喘嚴重程度評價及初始治療,,,,,,,,,,哮喘嚴重程度分級,,持續(xù)性,間歇性,輕度,中度,重度,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,嚴重程度評價因素,損傷情況,危險因素,推薦的初始治療方案,,發(fā)作(頻率、嚴重程度),2-6周后，評價哮喘控制情況，了解治療效果，以便調(diào)整治療方案,第1級,第2級,第3級,0-1/年,0,1-2次/月,3-4次/月,>1次/周,無,輕度受限,部分受限,,受限,<2天/周,>2天/周，非每日,每日,幾次,建議短期口服激素治療,,半年>2 次，需要口服激素治療；或每年間斷出現(xiàn) >4 喘息發(fā)作，癥

12、狀持續(xù) >1 天。同時具有哮喘的高危因素,,,頻度及嚴重程度可能隨時間而不同在任何級別中，患者均可能出現(xiàn)不同程度的發(fā)作,EPR-3, p72, 307,,間歇性哮喘,持續(xù)性哮喘: 每日用藥如果需要第3級及以上的治療方案，需向哮喘?？漆t(yī)師求診第2級治療開始向醫(yī)師咨詢,每級均需要患者教育及環(huán)境控制,,Step 1推薦:SABA 必要時,Step 2推薦:低劑量ICS可選:LTRA色甘酸,Step 3推薦:中劑

13、量ICS,Step 4推薦:中劑量ICS及LTRA或LABA,Step 5推薦:高劑量ICS及LTRA或LABA,Step 6及LTRA或LABA及口服糖皮質(zhì)激素,評估控制,,,0-4歲兒童哮喘管理的階梯治療,升級治療之前需了解藥物使用情環(huán)境控制情況,,降級治療(哮喘控制良好達3個月),EPR-3, p291-296,,,,5-11歲兒童哮喘嚴重程度評價及初始治療,EPR-

14、3, p73, 308,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肺功能,Step 2,相關(guān)年發(fā)作風(fēng)險可能與 FEV有關(guān),0-2/年,> 2 /年,,頻度及嚴重程度可能隨時間而不同，在任何級別中，患者均可能出現(xiàn)不同程度的發(fā)作,<2次/月,3-4次/月,>1次/周 ，非每晚,每晚,發(fā)作間期FEV1 正常 FEV1 > 80% FEV1/FVC> 85%,FEV1 >80

15、%FEV1/FVC> 80%,FEV1=60% -80%FEV1/FVC=75%-80%,FEV1 <60%FEV1/FVC < 75%,Step 1,,,Step3 選中劑量 ICS,Step 3 or 4,,,,哮喘嚴重程度分級,間歇性,持續(xù)性,輕度,中度,重度,癥狀,夜間覺醒,急性期應(yīng)用SABA,日常生活受限,發(fā)作(頻率、嚴重程度),建議短期口服激素治療,2-6周后，評價哮喘控制情況，了解治療效果，以

16、便調(diào)整治療方案,<2天/周,>2天/周，非每日,每日,部分受限,幾次,受限,輕度受限,無,間歇性哮喘,持續(xù)性哮喘: 每日用藥如果需要第4級及以上的治療方案，需向哮喘?？漆t(yī)師求診第3級治療開始向醫(yī)師咨詢,每級均需要患者教育及環(huán)境控制,,Step 1推薦:SABA 必要時,Step 2推薦:低劑量ICS可選:LTRA色甘酸,Step 3推薦:中劑量ICS或低劑量 ICS+LABA,LTRA, 茶堿

17、,Step 4推薦:中劑量ICS+LABA可選:中劑量ICS+LTRA, 或茶堿,Step 5推薦:高劑量ICS+ LABA可選:高劑量 ICS+LTRA或茶堿及推薦明確過敏患者應(yīng)用奧瑪珠單抗,Step 6推薦:高劑量ICS+ LABA + 口服激素可選:高劑量 ICS+LTRA或茶堿+ 口服激素及推薦明確過敏患者應(yīng)用奧瑪珠單抗,評估控制,,,5-11歲兒童哮喘管理的階梯

18、治療,升級治療前需了解藥物使用情況，環(huán)境控制情況,,降級治療(哮喘控制良好達3個月),EPR-3, p291-296,,,階梯治療,首選藥物原則: 在臨床治療中，要權(quán)衡藥物的利弊以選擇最優(yōu)化的治療方案 Step2,Step3首選ICS治療根據(jù)患者的需要，個人情況以及藥物治療效果進行個體化治療,與口服孟魯司特相比,霧化吸入普米克®令舒®顯著增加呼氣峰流速,Szefler SJ, et al. Com

19、parative study of budesonide inhalation suspension and montelukastIn young children with mild persistent asthma . J Allergy Clin Immunol. 2007; 120:1043-50普米克令舒用法用量詳見說明書,一項對有輕度持續(xù)性哮喘或再發(fā)喘息的2-8歲兒童為期52周的研究，隨機給予一天一次 霧化吸入普

20、米克®令舒®0.5mg,口服孟魯司特4或5mg。研究結(jié)果顯示：治療12周后,與口服孟魯司特組相比,普米克®令舒®組晨起及夜間呼氣峰流速均顯著增加。,與口服孟魯司特相比,霧化吸入普米克®令舒®顯著減少 哮喘發(fā)作次數(shù),Szefler SJ. Et al. Comparative study of budesonide inhalation suspension and mon

21、telukastIn young children with mild persistent asthma . J Allergy Clin Immunol. 2007; 120:1043-50,研究結(jié)果顯示：52周期間,與口服孟魯司特組相比,普米克®令舒®組輕度或重度哮喘急性發(fā)作率更少(P <0.05).,,哮喘急性發(fā)作期的治療原則,大劑量ICS對兒童哮喘發(fā)作的治療有一定幫助，選用霧化吸入布地奈德混懸液1

22、mg/次，每6～8小時用一次。,中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南,中華兒科雜志.2008;46:745-53,2008中國兒童支氣管哮喘診斷和防治指南推薦：,*患兒有明顯呼吸困難，氧飽和度≤90％,申昆玲，等. 糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識.臨床兒科雜志.2011;29(1):86-91.,霧化吸入布地奈德混懸液治療哮喘急性發(fā)作的用法,* 0.25mg/天為霧化吸入維持治療的最低劑量 &am

23、p; 即使已減至最低劑量，仍然要求3～6個月評估一次，以GINA所規(guī)定 的完全控制為最終目標(biāo)，予以長期維持,申昆玲，等. 糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識.臨床兒科雜志.2011;29(1):86-91.,霧化吸入布地奈德混懸液治療哮喘慢性持續(xù)和臨床緩解期的用法,Singhi SD.Kumar L,et al Efficacy of nebulized budesonde compared to oral prednis

24、olone in acute bronchial asthma Acta Paediatr.1999;88(8)835-40,隨機雙盲、雙模擬，與口服強的松龍對照研究80例2-12歲中重度哮喘急性發(fā)作患兒,高劑量霧化吸入布地奈德快速有效控制哮喘急性發(fā)作,結(jié)果顯示：布地奈德三劑霧化治療后即刻 、1小時即能有效改善患者肺指數(shù)、呼吸窘迫評分，作用明顯優(yōu)于全身激素組,,高劑量霧化吸入布地奈德治療哮喘急性發(fā)作優(yōu)于全身激素,,START研究

25、：使用布地奈德5年，兒童身高發(fā)育未受影響,Pedersen S,Pauwels R,Busse W,et al.ATS.2004.Abstracts.A37.,年齡5－15歲*,NS,NS,,按照GINA推薦方案哮喘患兒長期規(guī)律霧化吸入布地奈德對下丘腦-垂體-腎上腺軸 (HPA)功能無明顯影響,Zhan JY et al. Influence of Nebulized Corticosteroid on Hypothalamic -P

26、ituitary -Adrenal Axis in Children with Asthma J Appl Clin Pediatr 2009;24:1244-6,血清皮質(zhì)醇濃度（nmol/L）,各組間 P=NS,健康對照組n=30,,0,100,150,250,300,,,,,50,200,,,,,,,,治療前,治療6周后,布地奈德 0.5mg bid治療組n=30,,按照GINA推薦方案哮喘患兒長期規(guī)律霧化吸入布地奈德對下丘

27、腦-垂體-腎上腺軸 (HPA)功能無明顯影響,Zhan JY et al. Influence of Nebulized Corticosteroid on Hypothalamic -Pituitary -Adrenal Axis in Children with Asthma J Appl Clin Pediatr 2009;24:1244-6,治療組n=30,布地奈德0.5mg bid*6周

28、 布地奈德0.5mg bid*6周 后改為 0.5mg qd,,,,布地奈德是唯一FDA批準的霧化吸入型糖皮質(zhì)激素5,瑞典99%孕婦（1995-1997）,兩組無顯著統(tǒng)計學(xué)差異,先天畸形發(fā)生率,統(tǒng)計調(diào)查,1995-1997年間瑞典99%孕婦的統(tǒng)計調(diào)查結(jié)果：孕早期使用布地奈德不增加先天畸形發(fā)生率，與普通人群相比無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。孕期B類：動物實驗陰性，無人體資料?；騽游镌囼炾栃裕罅康娜梭w臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)陰性.,

29、Silverman M, et al. Outcome of pregnancy in a randomized controlled study of patients with asthma exposed to budesonide, Ann Allergy Asthma Immunol. 2005;95:566–570Kallen B, Rydhstroem H, Aberg A. Congenital malformatio

30、ns after the use of inhaled budesonide in early pregnancy. Obstet Gynecol 1999;93:392-395,長期管理,確定當(dāng)期治療級別控制情況評估未控制有無診斷問題了解吸入技術(shù)掌握情況及依從性評估及處理癥狀加重的因素(環(huán)境, 合并癥)升級治療藥物自我管理行動計劃考慮到過敏問題如果控制良好, 繼續(xù)隨訪以確保長期控制治療，同時維持使用最小劑量藥物,哮喘

31、控制,詢問病人是否因為哮喘癥狀而在夜間或清晨醒來?是否比平時吸入更多的急性期緩解藥物?是否需要緊急援助? (診所,急診室,等)是否正常參加日?；顒踊蛩谕幕顒?誘發(fā)喘息的刺激物是什么? (如何避免?),EPR-3, Page 78,,0-4歲哮喘控制情況及治療方案的選擇,,EPR-3, p75, 309,,,,,EPR-3, p76, 310,5-11歲哮喘控制情況及治療方案的選擇,,根據(jù)哮喘控制情況推薦的治療方案,升級治療

32、前注意依從性及環(huán)境控制情況,MIST研究,在反復(fù)喘息、哮喘預(yù)測指數(shù)陽性，去年至少發(fā)作>1次的反復(fù)喘息患兒中，日常小劑量霧化吸入布地奈德混懸液是否會比間斷高劑量霧化吸入布地奈德混懸液更有效：評估療效的指標(biāo)--發(fā)作時應(yīng)用全身激素治療(危險因素),Zeiger RS et al NEJM Vol 365 No. 21 November 24,2011,MIST 是第一個針對EPR-3推薦哮喘預(yù)測指數(shù)陽性患兒治療方案：早期間斷霧化吸入高

33、劑量ICS與每日霧化吸入低劑量ICS進行比較的研究,MIST研究劑量對照,Zeiger RS et al NEJM Vol 365 No. 21 November 24,2011,急性發(fā)作后潑尼松龍干預(yù)治療的患者比例對照,Zeiger RS et al NEJM Vol 365 No. 21 November 24,2011,呼吸道疾病干預(yù)治療的病人數(shù)量對照,Zeiger RS et al NEJM Vol 365 No. 21 No

34、vember 24,2011,入選標(biāo)準過去一年至少有4次喘息發(fā)作（或喘息發(fā)作3次，控制藥應(yīng)用≥3個月）mAPI陽性其中至少有1次發(fā)作需要應(yīng)用全身激素者或至少有1次需要急診監(jiān)護或住院者在2周導(dǎo)入期間，每周應(yīng)用沙丁胺醇少于3天, 夜間覺醒少于2晚者排除標(biāo)準過去一年中因喘息曾接受6次以上全身激素治療者過去一年中因喘息曾住院超過2次者,MIST研究對象（12～53月齡兒童）,Zeiger RS et al NEJM Vol 3

35、65 No. 21 November 24,2011,41,MIST 結(jié)論,MIST 是第一個針對EPR-3推薦哮喘預(yù)測指數(shù)陽性患兒治療方案：早期間斷霧化吸入高劑量布地奈德混懸液與每日霧化吸入低劑量布地奈德混懸液進行比較的研究研究結(jié)論建議對于符合上述研究標(biāo)準的喘息患兒間斷使用7天高劑量布地奈德霧化吸入治療與每日低劑量相比，更推薦間斷高劑量應(yīng)用 結(jié)果相似 使用頻次更少 更少劑量ICS暴露：ICS劑量間斷使用組為 49.9mg

36、; 每日低劑量組104 mg,Zeiger RS et al NEJM Vol 365 No. 21 November 24,2011,總結(jié)結(jié)束語,吸入糖皮質(zhì)激素是防治哮喘的有效治療手段 兒童哮喘的治療方案選擇,Step2,Step3首選ICS 哮喘急性發(fā)作,選擇高劑量布地奈德聯(lián)合支氣管擴張劑霧化治療,可以有效