泊馬度胺治療難治復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的研究進

1、泊馬度胺治療難治復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的研究進展泊馬度胺治療難治復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的研究進展白血病.淋巴瘤20140425發(fā)表評論分享文章作者：楚松林文章作者：楚松林張連生張連生多發(fā)性骨髓瘤（MM)是一種常常伴隨貧血、免疫缺陷、溶骨性改變、高鈣血癥和腎功能損傷的漿細胞單克隆惡性增生性疾病。其治療措施在不斷地更新，使得MM患者的預后得到很大改善。但對于一部分難治復發(fā)性以及不能耐受沙利度胺、來那度胺、硼替佐米等藥物的患者，臨床醫(yī)師的選擇卻很有限

2、。泊馬度胺是第三代免疫調節(jié)劑（I)，其顯示出獨特的抗感染、免疫調節(jié)、抗腫瘤增生、抗血管生成等作用，并在針對難治復發(fā)性MM(RRMM)的臨床試驗中顯示出充滿希望的療效和相對沙利度胺、來那度胺更少的毒副作用。其于2013年2月8曰被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準用于至少經過兩種治療無效（包括來那度胺和硼替佐米）和最后一次治療后60d內病情惡化的患者。1泊馬度胺的作用機制泊馬度胺的作用機制研究證明泊馬度胺可通過減少如腫瘤壞死因子a(TN

3、Fa)、白細胞介素（IL6、IL8)和血管內皮生長因子(VEGF)等支持腫瘤細胞增生、抑制腫瘤細胞凋亡和誘導腫瘤細胞耐藥的相關細胞因子的產生來發(fā)揮其抗骨髓瘤效應，同時，泊馬度胺等I還可以通過減弱MM患者的免疫細胞(CD4T、CD8T、NK、NKT)用來調節(jié)IL2、r干擾素(INFs)、IL6分泌的細胞信號轉導抑制因子1(SC0S1)的表達]以及正?；疢M患者骨髓微環(huán)境中失調的RANKL0PA比例，還有抑制MM細胞中黏附分子ITGA8和I

4、CAM2的表達來發(fā)揮其抗骨髓瘤作用，有研究證明，泊馬度胺可介導p21(WAF2)基因表達的上調，阻止骨髓瘤細胞的周期循環(huán)同時還可以抑制蛋白激酶（Akt)磷酸化作用，從而干擾磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶（PI3KAkt)信號通路，進而抑制骨髓瘤細胞增生。泊馬度胺等I還具有下調NFkB轉錄活性，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制劑的活性和通過增強半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8(caspase8)的活性誘導骨髓瘤細胞凋亡。另外，研究顯示來那度胺通過抑制腫瘤

5、和間質細胞的VEGF及成纖維細胞生成因子（bFGF)分泌以及更強的抑制低氧誘導因子(HIF1)的表達來發(fā)揮其抗血管生成作用，但泊馬度胺是否有著相似作用還是有其獨特機制仍有待于進一步研究探討。泊馬度胺也可增強樹突狀細胞（DC)對腫瘤抗原呈遞的效力，強化DC對腫瘤抗原的攝取，活化T和NK細胞，同時抑制調節(jié)性T細胞（Treg細胞）的增生來發(fā)揮其抗腫瘤的34例中14例為高危分級，約8例(57%)對治療有反應（4例PR4例MR)中位OS為13.9

6、個月。其不良反應主要為中性粒細胞減少癥（26%)、貧血(12%)和血小板減少癥(9%)，在MayoClinicCollegeofMedicine隨后的臨床試驗中顯示，泊馬度胺治療來那度胺和硼替佐米耐藥的MM患者，米用4mgd相對于2mgd并未顯示出更好的臨床效果，以上臨床試驗證明泊馬度胺(2mgd)聯(lián)合地塞米松（40mg周）對RRMM有著很好的療效和耐受性。并且泊馬度胺的治療效果并未因患者危險因素分級的不同而不同。法國Huriez醫(yī)院對

7、泊馬度胺治療RRMM進行了多中心、隨機的Ⅱ期臨床試驗，評價兩種泊馬度胺和地塞米松的應用方案，泊馬度胺4mg(第1天至第21天28d或者第1天至第28天28d)，同時聯(lián)用地塞米松40mg周，總共84例患者，43例采用2128方案，41例采用2828方案，中位療程數為5個?？傮w反應率分別為35%(2128)和34%(2828)，不考慮不同患者耐藥性及曾接受過治療方案的差異，中位緩解時間（D)、疾病進展時間（TTP)和PFS分別為7.3、5.

8、4和4.6個月，兩組差異無統(tǒng)計學意義。在隨后23個月的隨訪中，中位OS是14.9個月，44%的患者生存至18個月，患者主要的不良反應為骨髓抑制，且為可控制的。泊馬度胺Ⅲ期的臨床試驗是關于RRMM常用的挽救療法，即高劑量地塞米松（HiDEX)和泊馬度胺聯(lián)用低劑量地塞米松（POMLoDEX)的對比研究，一項多中心、非盲、隨機的臨床試驗（MM003)顯示：455例RRMM患者中302例給予POMLoDEX方案[泊馬度胺4mg(第1天至第21天

9、28d)；地塞米松40mg(第1、8、15、22天28d)]，另外153例患者給予HiDEX方案（地塞米松40mg，第1天至第4天、第9天至第12天、第17天至第20天28d)；若患者年齡大于75歲則地塞米松劑量調整為20mg。治療均持續(xù)至疾病惡化或不良反應不能耐受時。其中給予HiDEX的患者在疾病進展時給予POMLoDEX。主要研究終點為PFS，關鍵次要研究終點是OS，中位隨訪時間為10個月。結果顯示POMLoDEX方案相對于HiDE