難治性復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的治療策略

1、復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療策略,,,多發(fā)性骨髓瘤的自然病史,無癥狀期,癥狀期,癥狀期,難治性復(fù)發(fā),1. 復(fù)發(fā),MGUS或冒煙型骨髓瘤,緩解平臺期,一線治療,二線治療,三線治療,2. 復(fù)發(fā),骨髓瘤活動期,M-蛋白,MGUS：意義不明的單克隆丙種球蛋白病,,內(nèi) 容,復(fù)發(fā)/難治性MM的定義以及治療目標(biāo)決定復(fù)發(fā)/難治性MM治療方案選擇的相關(guān)因素復(fù)發(fā)/難治性MM的治療選擇,內(nèi) 容,復(fù)發(fā)/難治性MM的定義以及治療目標(biāo)

2、決定復(fù)發(fā)/難治性MM治療方案選擇的相關(guān)因素復(fù)發(fā)/難治性MM的治療推薦復(fù)發(fā)時考慮的問題,復(fù)發(fā)/難治性骨髓瘤的分類及定義,復(fù)發(fā)性MM：接受一次/一次以上治療后出現(xiàn)PD 需要進行挽救性治療者。原發(fā)難治性MM1,2,3 ：對起始治療反應(yīng)差，沒有達到MR。復(fù)發(fā)且難治性MM (IMWG): 對挽救性治療無反應(yīng)；或在接受末次治療有效（至少MR）后60天內(nèi)疾病又進展者2,3。,1.Kyle, et al . Leukemia . 200

3、9;23:3–9,2.Anderson, et al. Leukemia . 2019;22:231–239,3.Laubach, et al. J Natl Compr Canc Netw . 2019;9:1209–1216,復(fù)發(fā)/難治性MM患者描述,既往接受過移植或至少一次化療未獲得緩解或獲得緩解后出現(xiàn)疾病進展或復(fù)發(fā)的患者,,1. 中國多發(fā)性骨髓瘤工作組. 中華內(nèi)科雜志[J]. 2019, 47(10):869-872.

4、,復(fù)發(fā)的分類及標(biāo)準(zhǔn),復(fù)發(fā)/難治性MM的治療目標(biāo),患者 治療目標(biāo) -PS評分好能耐受強烈治療 -獲得最大緩解深 度，改善OS-不能耐受強烈治療 -控制疾病進展,Ludwin

5、et al. Onclogist 2019;16:388-403.,復(fù)發(fā)難治患者的生存期：緩解質(zhì)量與長期獲益相關(guān)硼替佐米數(shù)據(jù)分析,數(shù)據(jù)分析了兩個經(jīng)典試驗中使用硼替佐米治療獲得不同緩解質(zhì)量（CR/nCR vs. PR）患者的臨床獲益CR/nCR 患者相比PR患者疾病進展更緩，TTP時間更長 SUMMIT - 16.4 vs. 9.2 monthsAPEX - 12.2 vs. 8.3 months 分析結(jié)果提示緩解質(zhì)量是復(fù)發(fā)MM患

6、者臨床獲益的預(yù)測指標(biāo)，獲得CR/nCR將預(yù)示患者會獲得更長的生存,TTP,Niesvizky et al. Br J Haematol 2019; 143:46–53,數(shù)據(jù)分析了50名使用長春新堿、脂質(zhì)體阿霉素、地塞米松和沙利度胺聯(lián)合方案治療的病人的緩解質(zhì)量和遠期療效的關(guān)系獲得CR或VGPR的患者相比PR和SD的患者PFS和OS顯著更長,Hussein et al. Mayo Clin Proc 2019; 81(7): 889-89

7、5,復(fù)發(fā)難治患者的生存期：緩解質(zhì)量與長期獲益相關(guān)沙利度胺數(shù)據(jù)分析,Harousseau et al. Haematologica 2019 (Epub 11 May),數(shù)據(jù)分析了雷那度胺復(fù)發(fā)MM大型3期試驗MM-009/010中緩解質(zhì)量與臨床獲益的關(guān)系獲得VGPR以上患者相比獲得PR的患者TTP顯著更長 CR/VGPR vs. PR (p<0.001)獲得CR的患者的生存期顯著長于獲得PR的患者 (p=0.021),復(fù)發(fā)難

8、治患者的生存期：緩解質(zhì)量與長期獲益相關(guān)來那度胺數(shù)據(jù)分析,MM復(fù)發(fā)后治療的目標(biāo),Ludwing et al. Onclogist 2019;16:388-403.,治療MM的目標(biāo)都是為了延長患者的生存新藥治療復(fù)發(fā)MM臨床研究證實，獲得個體所能達到的最深的緩解(Deepest Possible Response)可以使患者獲得更長的生存1由于復(fù)發(fā)MM病人基線情況復(fù)雜，需要更多平衡療效和耐受性,內(nèi) 容,復(fù)發(fā)/難治性MM的治療目標(biāo)

9、決定復(fù)發(fā)/難治性MM治療方案選擇的相關(guān)因素復(fù)發(fā)/難治性MM的治療選擇,復(fù)發(fā)時開始治療的時間,生化復(fù)發(fā)（無癥狀的M蛋白升高）vs 臨床復(fù)發(fā) 總體而言出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)后開始治療 但當(dāng)單克隆免疫球蛋白的倍增時間≤2個月，而還未出現(xiàn)高鈣血癥、 腎功能不全、貧血、骨病變（CRAB）時應(yīng)開始治療 副蛋白的增長率指導(dǎo)生化復(fù)發(fā)時的治療選擇： - 密切監(jiān)測 - 增加當(dāng)前治療的藥

10、物劑量 - 增加另一種類藥物 - 再治療（前期維持治療后返回冒煙型的患者）或更換不同的藥物,Ludwig, et al. Oncologist. 2019; 17: 592-606.,,決定復(fù)發(fā)/難治性MM治療方案選擇的相關(guān)因素,疾病相關(guān)因素：既往治療的緩解程度及緩解持續(xù)時間疾病的侵襲性（廣泛的骨病變、漿細胞白血病、髓外漿細胞瘤、血β2-MG水平升高、血白蛋白水平下降、細胞遺傳學(xué)異常）

11、患者相關(guān)因素：既往治療相關(guān)的毒性反應(yīng)（PN、DVT)年齡 PS評分合并癥骨髓儲備腎功能,首次緩解的維持時間是決定復(fù)發(fā)時所給予治療的主要因素治療過程中或治療結(jié)束后60日內(nèi)發(fā)生的復(fù)發(fā)/疾病進展（難治性復(fù)發(fā)）1提示疾病耐藥早期復(fù)發(fā)，如在6個月至1年內(nèi)復(fù)發(fā)考慮給予其它治療方案晚期復(fù)發(fā)：>1年后考慮再次治療±其它治療方案,1Anderson et al. Leukemia 2019; 22: 231

12、-239Ludwig et al. Oncologist 2019; 16(4): 388-403,復(fù)發(fā)時間如何對治療選擇產(chǎn)生影響？,High vs Standard Risk,High-risk: Patients with adverse cytogenetics, aggressive clinical features, short duration of response to prior therapy, or progr

13、ession on current treatment Standard-risk: Those with absence of adverse cytogenetics, indolent clinical features, and prolonged response to previous therapy,High vs Standard Risk,High Risk: highly active 3- or 4-drug

14、combinations for maximal response. Standard Risk: 1- or 2-drug regimens that include an agent to which the patient is either naïve or has known sensitivity.,內(nèi) 容,復(fù)發(fā)/難治性MM的治療目標(biāo)決定復(fù)發(fā)/難治性MM治療方案選擇的相關(guān)因素復(fù)發(fā)/難治性MM的治

15、療推薦聯(lián)合治療再治療采用新的方案,復(fù)發(fā)時的治療選擇,復(fù)發(fā)后進行的移植1當(dāng)首次ASCT后緩解期>2年對如有高危因素的特殊患者可選alloSCT(臨床試驗）再治療 vs采用新的方案治療1平衡首次治療的有效性（緩解的質(zhì)量和緩解維持時間）和毒性無治療間隔長且耐受性好的患者可行再治療藥物聯(lián)合可增強療效硼替佐米/地塞米松優(yōu)于硼替佐米單藥治療2硼替佐米+脂質(zhì)體阿霉素優(yōu)于硼替佐米3VTD優(yōu)于TD4來那度胺/地塞米松優(yōu)

16、于地塞米松5RVD有效6,1Ludwig et al. Oncologist 2019; 17: 592-6062Dimopoulos et al. Haematologica 2019; 96 (s1): S78(Abstract P-166); poster presentation at IMW 20193Orlowski et al. J Clin Oncol 2019; 25(25): 3892-3901,4Garde

17、ret et al. Haematologica 2019; 96 (s1): S72(Abstract P-150); poster presentation at IMW 20195Dimopoulos et al. Leukemia 2009; 23(11): 2147-526Richardson et al. Haematologica 2019; 96 (s1): S105(Abstract P-250); poste

18、r presentation at IMW 2019,首次復(fù)發(fā)的治療,?僅對無PN或PN已恢復(fù)且無其它治療的患者才在第一線硼替佐米治療后再次給予硼替佐米治療*可得到3期隨機臨床試驗的數(shù)據(jù),Ludwig, et al. Oncologist. 2019; 17: 592-606.,考慮移植,接受二次ASCT首次移植后緩解期>2年,對有高危因素的患者可選alloSCT(臨床試驗）,,,一線治療是否含有新藥,是,否,,,重復(fù)或更改一線

19、治療,使用新藥,再次治療長的緩解期之后,更換藥物短的緩解期之后,,基于IMiD的方案Len/Dex *Thal+/- Dex *CTD,基于bortezomib的方案Bortezomib+/-DexBortezomib/PLD*VCD,基于bortezomib+IMiD的方案VMPTVTD*,一線治療包括,,,基于IMiD的方案：CTD,MPT, RD 或 Rd,基于Bortezomib的方案：VMP或VD,基于Bo

20、rtezomib的方案?Bortezomib+/-DexBortezomib/PLD *VTD *VCDPAD,基于IMiD的方案Len/Dex *CRDThal/DexCTD,MM聯(lián)合用藥的理論機制,Anderson. Hematology , 2019:184–190,硼替佐米+蒽環(huán)類治療復(fù)發(fā)/難治性MM療效,*CR + VGPR **nCR + VGPR,硼替佐米聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)/難治性MM療效顯著,硼替佐

21、米＋烷化劑治療復(fù)發(fā)/難治性MM療效,*CR + VGPR,硼替佐米聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)/難治性MM療效顯著,復(fù)發(fā)/難治性MM中正在進行中的新藥3期研究,Moreau P.Semin Hematol. 2019 Jul;49 Suppl 1:S33-46,硼替佐米與新型藥物聯(lián)合治療R/RMM(3期VANTAGE 088),病例數(shù) (n=637), 中位年齡 61歲 (≥ 65 歲 37%)曾接受了1-3 線治療(20% 曾接受了bort

22、ezomib治療)治療 (21天一療程 )Bortezomib 1.3 mg/m2 days 1, 4, 8, 11 +/- vorinostat 400 mg/d days 1 to 14結(jié)果,Dimopoulos et al. ASH 2019 (Abstract 811), oral presentation,硼替佐米與新型藥物聯(lián)合治療R/RMM,硼替佐米與新型藥物聯(lián)合治療R/RMM,延長治療EAP研究：硼替佐米延長治療用于

23、復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RR MM）,國際性、多中心、標(biāo)簽公開、3b期研究，為接受≥2次既往治療的RR MM患者提供硼替佐米延長治療 患者：624例曾接受反復(fù)治療的患者 劑量：最多8個療程，21天一療程 硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8和11天 地塞米松20 mg口服，硼替佐米給藥當(dāng)天和第二天；針對第2個療程后疾病進展（PD）或第4個療程后疾病穩(wěn)定（SD）的患者對于緩解患者，可以在8個療程后延長治療時間完成的中位

24、療程數(shù)為5個療程（范圍0-13）33%患者加用地塞米松（任意時間點）,Mikhael et al. Br J Haematol 2009; 144: 169-175,根據(jù)修改后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)評估M蛋白緩解,延長治療EAP研究按療程分析緩解情況,Mikhael et al. Br J Haematol 2009; 144: 169-175,延長治療EAP研究不良事件 (n=638),Mikhael et al. Br J Hae

25、matol 2009; 144: 169-175,NOS - 未詳細說明,RR MM患者對硼替佐米耐受良好，不良事件（AE）可控制,硼替佐米再治療（III期VISTA試驗）,178名（52%）VMP及233名（69%）MP患者接受了后續(xù)治療,Mateos，et al. J Clin Oncol 2019; 28(13): 2259-2266.,國外經(jīng)驗,與MP方案治療后復(fù)發(fā)的患者相比，基于硼替佐米治療后復(fù)發(fā)的患者對后續(xù)治療無更多的

26、耐藥性，基于硼替佐米或IMiD的方案在后續(xù)治療中能獲得成功,硼替佐米再治療（II期RETRIEVE研究）,RETRIEVE研究評估硼替佐米治療獲得≥PR的患者中，硼替佐米再治療的療效與安全性 入組人群：接受≥1劑硼替佐米再治療的患者（N=130）硼替佐米再治療的中位療程：772%的患者聯(lián)合地塞米松治療,Petrucci, et al. Blood. 2009; 114; Abstract 3866 (poster).,*排除硼

27、替佐米®初始治療,,國外經(jīng)驗,硼替佐米再治療（II期RETRIEVE研究）,結(jié)果（n=130）,- 初始治療：CR 27%、PR 73%、TTP 17.9月、TFI 14.3月- 以硼替佐米進行再次治療（1.3mg/m2或1.0mg/m2）+/-地塞米松,再治療的療效,中位TTP（對CR+PR而言）：8.4月神經(jīng)病變的總體發(fā)病率：40%( 3級：9%, 4級：0)? 6%的患者因神經(jīng)病變而停藥,Petrucc

28、i et al. EHA 2019 (Abstract 377); poster presentation,國外經(jīng)驗,結(jié)論：接受過硼替佐米為基礎(chǔ)的治療獲得≥PR的患者，疾病進展或復(fù)發(fā)時硼替佐米再治療 仍能獲得較高的緩解率，既往治療越少，再治療的緩解率越高，耐受性良好，不良事件可控,ORR（%）,硼替佐米再治療有效,ORR與硼替佐米初始治療的TFI相關(guān),Hrusovsky I, et al. Oncology. 2019; 79

29、(3-4):247-254.,總緩解率（%）,TFI≤6個月（n=21）,TFI>6個月（n=39）,硼替佐米再治療,國外經(jīng)驗,（德國、瑞士進行的多中心、回顧性調(diào)查研究）,（TFI ≤6個月的患者，疾病表型更具侵襲性）,在硼替佐米初始治療獲得≥PR的患者中，評估再治療的療效與安全性入組人群：來自36家中心的94例MM患者入組,,Hrusovsky I, et al. Oncology. 2019; 79(3-4):247-2

30、54.,硼替佐米再治療,（德國、瑞士進行的多中心、回顧性調(diào)查研究）,國外經(jīng)驗,硼替佐米再治療與硼替佐米初始治療相比，中位至最大緩解的時間及中位DOR相似。 至數(shù)據(jù)截點，50%的神經(jīng)病變已恢復(fù)，經(jīng)血小板輸注血小板減少這一毒性可控。 對于硼替佐米初始治療≥PR的患者，硼替佐米再治療有效，硼替佐米初始治療 未導(dǎo)致腫瘤耐藥。,硼替佐米再治療76例患者臨床資料,硼替佐米初治PR以上療效者：男 44 例，女 32例平均年齡

31、 59 歲 (32-78)硼替佐米初治為一線方案者（n=31） 硼替佐米初治為二線以上者（n=45） DS分期 III A 47例，IIIB 25例，IIA 4例，β2-微球蛋白 >5.5 mg/L 32例 IgG型 32例，IgA 25例，IgD 4例，IgM 1例，LCD 14例中位初治療程數(shù)：4(2-8)中位再治療療程數(shù)： 3（1-10)療程中位治療間隔： 12（2-35 )個月。,國內(nèi)經(jīng)驗（上

32、海長征醫(yī)院）,治療方案,治療方案為V-D、PAD、V-CD、V-MD、V-DCEP等；硼替佐米劑量1.0mg/m2 d1，4，8，11 ,iv;首治和再治療均無單藥方案。,國內(nèi)經(jīng)驗（上海長征醫(yī)院）,,,ORR:總緩解；CR:完全緩解； VGPR:非常好的部分緩解；PR:部分緩解,硼替佐米再治療76例MM療效,結(jié) 果,國內(nèi)經(jīng)驗（上海長征醫(yī)院）,初療與再治療的療效相關(guān),,84%,,73%,CR(n=13),,44%,VGPR(n=2

33、6),PR (n=37),結(jié) 果,國內(nèi)經(jīng)驗（上海長征醫(yī)院）,初療與再治療的療效相關(guān),總有效率100%,硼替佐米再治療76例MM不良反應(yīng),結(jié) 果,國內(nèi)經(jīng)驗（上海長征醫(yī)院）,IMiD再治療III期的前瞻性亞組分析（MM-009及MM-010）,? 無論既往是否接受沙利度胺治療，來那度胺/地塞米松均比地塞米松有效? 在來那度胺/地塞米松組內(nèi)： ? 既往接受沙利度胺治療的患者與未接受沙利度胺治療的患者相比，TTP及PFS均顯

34、著較短（p=0.04及p=0.02） ? OS無差異（p=0.2）,Wang, et al. Blood 2019; 112: 4445-4451.,患者,國外經(jīng)驗,既往接受Thal治療的患者，后續(xù)進行LEN治療時較既往未接受Thal治療患者的TTP短,N Engl J Med 2019;357:2133-2142.,中位11.1個月,中位4.7個月,P<0.001,（中位14.2個月）,（中位8.5個月）,（中位4.7

35、個月）,（中位4.1個月）,P<0.001（接受來那度胺治療的兩組間比較）,既往接受沙利度胺的患者較既往未接受沙利度胺的患者3/4級部分不良事件比例提高,*P<0.05,Wang et al. Blood 2019;112:4445–4451,既往接受Thal治療的患者中，后續(xù)進行LEN治療時較安慰劑組患者OS長,N Engl J Med 2019;357:2133-2142.,中位29.6個月,中位20.2個月,P<

36、0.001,（中位29.6個月）,（未達到）,（中位20.5個月）,（中位16.8個月）,P<0.001(接受來那度胺治療的兩組比較）P=0.03(接受安慰劑治療的兩組比較),結(jié)論:復(fù)發(fā)/難治性MM患者,治療目標(biāo)：一般狀況好，能耐受強化治療的：獲得最大程度緩解、改善OS； 不能耐受強化治療的患者：控制疾病進展。治療方案：受多種患者、疾病相關(guān)因素的影響，首次緩解的維持時間和復(fù)發(fā)的時間是決定治療選擇的主要因素。當(dāng)首次ASC