多發(fā)性骨髓瘤診治

1、多發(fā)性骨髓瘤的診治,,1、基本概念,2、病因及發(fā)病機(jī)制,4、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查,5、診斷和鑒別診斷,6、治療,3、病理生理及臨床表現(xiàn),,基本概念,定義 多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是漿細(xì)胞異常增生的惡性疾病。其特征為漿細(xì)胞異常增生并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。流行病學(xué)約占全部惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。我國(guó)中位發(fā)病年齡57歲，發(fā)病

2、高峰50~60歲，男性多于女性。,病因和發(fā)病機(jī)制,MM病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)下列因素可能與其發(fā)病有關(guān)電離輻射慢性抗原刺激遺傳因素病毒感染（EB病毒、HHV-8）基因突變,,病理生理和臨床表現(xiàn),單克隆漿細(xì)胞惡性增生并廣泛浸潤(rùn)，產(chǎn)生一系列相關(guān)的臨床癥狀,,,骨痛，腰骶部最多見，其次胸肋部；高鈣血癥,貧血及出血傾向；高粘滯綜合征,,蛋白尿、本-周蛋白尿、血尿，腎功能不全，管型腎病,,易致感染，肺炎鏈球菌性肺炎最常見

3、，其次泌尿系感染和敗血癥,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（一）,血常規(guī)多為正細(xì)胞正色素性貧血，可有大細(xì)胞性貧血伴骨髓幼紅細(xì)胞類巨幼變，營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)可表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血。白細(xì)胞、血小板正?；蚱汀?外周血涂片示紅細(xì)胞呈“緡錢狀”排列,骨髓象骨髓增生活躍，漿細(xì)胞異常增殖，占10~95%，紅系、粒系不同程度的受到抑制。由于骨髓瘤細(xì)胞早期常為灶性分布，當(dāng)診斷有懷疑時(shí)，應(yīng)當(dāng)做多部位特別是疼痛部位的骨髓穿刺。,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（二）,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及

4、影像檢查（三）,血漿M蛋白檢測(cè),血清蛋白電泳表現(xiàn)為“窄底高峰”的異常單克隆條帶（及M蛋白）。,血清免疫固定電泳表現(xiàn)為異常沉淀弧，可確定單克隆免疫球蛋白類型，從而對(duì)MM進(jìn)行分型。,比濁法免疫球蛋白定量測(cè)定可檢測(cè)到更低濃度的游離輕鏈蛋白，比血清蛋白電泳、免疫固定電泳更為靈敏。,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（四）,尿M蛋白檢測(cè),24h尿蛋白定量：多表現(xiàn)為大量蛋白尿，常與尿常規(guī)蛋白定性結(jié)果不符。 尿本周蛋白電泳和尿免疫固定電泳：可進(jìn)一步證實(shí)

5、M蛋白的存在。,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（五）,NCCN專家組推薦：初始診斷中的骨髓檢查應(yīng)包括對(duì)骨髓穿刺所取漿細(xì)胞進(jìn)行常規(guī)染色體核型分析（細(xì)胞遺傳學(xué)）和熒光原位雜交檢測(cè)（FISH）。,MM已確定的特殊的染色體異常包括異位、缺失或擴(kuò)增。,提示不良預(yù)后的染色體異常：13號(hào)染色體缺失，17p13缺失，14q32易位亞型t（4；14）（p16；q32）和t（14；16）（q32；q23）， 1q21的獲取/擴(kuò)增。,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（六）,其它

6、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn),腎功能：SCr、BUN、UA肝功能：球蛋白↑，白蛋白↓電解質(zhì)：血Ca↑血乳酸脫氫酶↑：評(píng)估腫瘤細(xì)胞負(fù)荷血沉↑、C反應(yīng)蛋白↑血β2-MG ↑：判斷預(yù)后和療效的重要指標(biāo),實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（七）,影像學(xué)檢查,X射片可見彌散性骨質(zhì)疏松、圓形或卵圓形穿鑿樣溶骨性病變、病理性骨折。,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像檢查（八）,X線射片是最傳統(tǒng)的評(píng)估骨髓累及范圍及程度的方法，但靈敏性較差，只有骨脫Ca超過30%以上時(shí)才能檢測(cè)到溶骨性改變。

7、 MRI、CT、PET-CT檢查較靈敏，特別是當(dāng)瘤細(xì)胞侵犯到椎體、骨盆、神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，對(duì)定位診斷有較高的價(jià)值，IMWG將MRI視為MM骨髓侵犯的影像金標(biāo)準(zhǔn)。 全身核素骨顯像可見異常放射性核素濃集區(qū)，靈敏度較高，但特異性差，指南不推薦作為MM常規(guī)診斷項(xiàng)目。,診斷和鑒別診斷（一）,國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG） 活動(dòng)型MM（即癥狀性MM）診斷標(biāo)準(zhǔn)（2014）,骨髓內(nèi)異常漿細(xì)胞數(shù)≥10%，或骨髓活檢證實(shí)為髓內(nèi)或髓外漿細(xì)胞瘤，并且包含下面

8、中的一項(xiàng)或多項(xiàng)骨髓瘤典型表現(xiàn)： 1、存在漿細(xì)胞異常增殖導(dǎo)致的終末器官損害：高鈣血癥:血Ca﹥2.75mmol/L(﹥11mg/dL);腎功能不全：CCR﹤40ml/min 或SCr﹥177umol/L（﹥2mg/dL)；貧血：Hb小于正常下限20g/L以上或者＜100g/L；骨質(zhì)破壞：骨骼檢查（X線射片、CT或PET-CT）證明的一處或多處溶骨 性骨質(zhì)損害。 2、一個(gè)或多個(gè)下列惡性腫瘤標(biāo)志物陽性：骨髓活檢

9、證實(shí)的骨髓異常漿細(xì)胞比例≥60%；血漿游離輕鏈測(cè)定證實(shí)的單克隆游離輕鏈/非單克隆游離輕鏈≥100（其中單克隆游離輕鏈必須≥100mg/L);MRI明確證實(shí)的＞1處的局灶病變（直徑≥5mm）。,診斷和鑒別診斷（二）,國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG） 冒煙型MM（即無癥狀性MM）診斷標(biāo)準(zhǔn)（2014）,必須滿足以下2條1、血清單克隆蛋白（IgG或IgA）≥30g/L或尿本周蛋白≥500mg/24h，和（或）骨髓異常漿細(xì)胞數(shù)在10-6

10、0%之間；2、無骨髓瘤典型表現(xiàn)和淀粉樣變性,,MM分期系統(tǒng),子分類標(biāo)準(zhǔn)A 腎功能正常(血肌酐水平<2.0mg/dL)B 腎功能異常(血肌酐水平≥2.0mg/dL),診斷和鑒別診斷（三）,MM需與下列疾病進(jìn)行鑒別：,1、反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥2、巨球蛋白血癥3、重鏈病4、MGUS(意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥)5、原發(fā)性淀粉樣變性病6、其他惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移瘤,冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療,冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者在未治療

11、情況下可能呈慢性病持續(xù)很多年，并不需要主要治療，但這些患者轉(zhuǎn)化為癥狀性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)終身存在，應(yīng)密切隨訪。NCCN專家組建議，應(yīng)以每3-6個(gè)月的間隔對(duì)冒煙型骨髓瘤患者進(jìn)行觀察，或強(qiáng)烈推薦適合的冒煙型骨髓瘤患者參加臨床試驗(yàn)。隨訪監(jiān)測(cè)指標(biāo)：血常規(guī)、腎功能、血白蛋白、LDH、血電解質(zhì)（血Ca）、β2微球蛋白、血/尿M蛋白檢測(cè)；24h尿蛋白定量。建議每年1次或有臨床指征時(shí)進(jìn)行骨檢查。,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（一）,MM對(duì)很多細(xì)胞毒性

12、藥物敏感，但療效均是短暫的，目前尚無可以完全治愈MM的方法。自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）可提高緩解率，但易復(fù)發(fā)。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）必須經(jīng)大劑量化療、放療、免疫抑制預(yù)處理，對(duì)移植環(huán)境要求嚴(yán)格，致死率高。由于新藥的引入（如蛋白酶體抑制劑 硼替佐米，免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺、沙利度胺），目前關(guān)于MM的治療進(jìn)展很迅速。,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（二）,1962,1983,1986,1996,1999,2

13、000+,,,,,,,,雙磷酸鹽,MP,VAD,高劑量Dex,高劑量化療聯(lián)合ASCT,蛋白酶體抑制劑和其它免疫調(diào)節(jié)藥物,高劑量馬法蘭,,1984,沙利度胺,ABMT,,,1998硼替佐米臨床試驗(yàn),1998,,Lenalidomide 臨床試驗(yàn),2002,,硼替佐米 2003年5月美國(guó)上市2004年4月歐盟上市,,2005 硼替佐米用于治療初次復(fù)發(fā)MM美國(guó) (3月) & 歐洲 (4月)批準(zhǔn),2003/4,2005,MM治

14、療的發(fā)展歷程,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（三）,沙利度胺/來那度胺,給藥方法：沙利度胺起始劑量200mg/d,分2次口服，每2周增加200mg，直至最大劑量800mg/d，僅少數(shù)患者可以耐受，大部分患者以400-600mg/d維持治療。,作用機(jī)制：免疫調(diào)節(jié)劑，可多靶位攻擊漿細(xì)胞微環(huán)境， 使細(xì)胞凋亡、抑制血管生成和細(xì)胞因子環(huán)路。,不良反應(yīng)：深靜脈血栓、周圍神經(jīng)炎、嗜睡、胃腸道功能紊亂、皮膚瘙癢。,來那度胺作為移植后維持治療或在含有

15、馬法蘭方案中使用時(shí)具有較高的繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率，與地塞米松聯(lián)用繼發(fā)性腫瘤發(fā)生率低。,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（四）,硼替佐米,作用機(jī)制：為一種蛋白酶體抑制劑，通過抑制體內(nèi)蛋白酶體的活性可防止特異蛋白的水解，進(jìn)而延遲腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的生長(zhǎng)。,給藥方法：IV 1.3mg/m2 每周2次；研究發(fā)現(xiàn)，含硼替佐米的方案有效性不受不良的細(xì)胞遺傳學(xué)特征、高齡及腎功能情況的影響。,不良反應(yīng)：周圍神經(jīng)病、血小板減少、疲乏無力、胃腸道功能紊亂、發(fā)熱、嘔吐和

16、貧血。,,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（五）,NCCN推薦移植候選者的主要治療方案 硼替佐米+地塞米松（1類推薦） 硼替佐米+阿霉素+地塞米松（1類推薦） 硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（1類推薦） 來那度胺+地塞米松（1類推薦） 硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（2A類推薦） 硼替佐米+來那度胺+地塞米松（2A類推薦） 治療2周期后評(píng)估療效 沙利度胺/來那度胺與地塞米松聯(lián)用增

17、加深靜脈血栓的發(fā)生率，建議聯(lián)用抗凝藥,,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（六）,NCCN推薦非移植候選者的主要治療方案 來那度胺+小劑量地塞米松（1類推薦） 馬法蘭+強(qiáng)的松+硼替佐米（MPB）（1類推薦） 馬法蘭+強(qiáng)的松+來那度胺(MPL)（1類推薦） 馬法蘭+強(qiáng)的松+沙利度胺(MPT)（1類推薦） 硼替佐米+地塞米松（2A類推薦） 治療2周期后評(píng)估療效,維持治療 硼替佐米

18、 來那度胺 沙利度胺,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（七）,MM主要治療后評(píng)估,IMWG多發(fā)性骨髓瘤緩解標(biāo)準(zhǔn),IMWG多發(fā)性骨髓瘤緩解標(biāo)準(zhǔn),硼替佐米+地塞米松方案,3-week cycles bortezomib 1.3mg/m2 intravenously days 1, 4, 8, and 11 dexamethasone 40mg days 1 to 4 (all cycles) and days 9 to 12

19、 (cycles 1 and 2),J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4621-9,硼替佐米+阿霉素+地塞米松方案,J Clin Oncol. 2012 Aug 20;30(24):2946-55,three 28-day cycles bortezomib IV 1.3mg/m2 per day on days 1,4, 8, and 11 doxorubicin oral 9 mg/m2 p

20、er day on days 1 through 4Dexamethasone oral 40mg per day on days 1 through 4, 9 to 12, and 17 to 20,硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案,three 21-day cycles thalidomide 100 mg daily for the first 14 days and 200 mg daily thereafterDex

21、amethasone 40 mg daily on 8 of the first 12 days, but not consecutively; total of 320 mg per cyclebortezomib 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, and 11,Lancet. 2010 Dec 18;376(9758):2075-85,來那度胺+地塞米松方案,Three 35-day cycles Lena

22、lidomide 25 mg/d 28 of 35 days for three induction cyclesDexamethasone 40 mg days 1–4, 9–12, 17–20 induction,Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007 110: Abstract 77,來那度胺+小劑量地塞米松方案,lenalidomide oral 25 mg/day on

23、days 1–21 every 28 days. Dexamethasone oral 40 mg on days 1, 8, 15, and 22 PO every 28 days.,65歲以上患者采用大劑量地塞米松時(shí)生存結(jié)果較差，所以一般推薦來那度胺+小劑量地塞米松。NCCN專家組建議不適合移植的患者考慮來那度胺+地塞米松連續(xù)治療，直至疾病進(jìn)展,Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 1

24、08: Abstract 799,馬法蘭+強(qiáng)的松+硼替佐米（MPB）方案,nine 6-week cycles melphalan oral 9 mg/m2 prednisone oral 60 mg/m2 on days 1 to 4 bortezomib IV 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, and 32 during cycles 1 to 4 and on days

25、 1, 8, 22, and 29 during cycles 5 to 9,N Engl J Med. 2008 Aug 28;359(9):906-17,馬法蘭+強(qiáng)的松+沙利度胺(MPT)方案,Six 4-week cycles Melphalan oral 4 mg/m2 on days 1 through 7prednisone oral 40 mg/m2 on days 1 through 7 thalidomide o