從不同靶點看慢阻肺急性加重藥物治療的策略

1、從不同靶點看慢阻肺急性加重藥物治療的策略-課件,僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,Atlas: 437861,022有效期：2017/6/12,慢阻肺急性加重的病理基礎(chǔ)：不斷加重的氣道炎癥及嚴重支氣管痙攣,,1.Wedzicha JA. Lancet 2007；370：786-796 2.Antonio Anzueto. Proc Am Thorac Soc 2007；4：554–564,慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥越嚴重，病理生理改變越明顯，導(dǎo)致

2、癥狀加重，使患者尋求醫(yī)療幫助，通常被診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重2,慢性阻塞性肺疾病急性加重機制：慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的急性炎癥加重1,慢阻肺急性加重需要抗炎及解除支氣管痙攣,抗炎藥物及支氣管舒張劑發(fā)展史,,,,,,,,,,,,,,,,1937年，可可堿，氨茶堿1。,,,1950年，可的松2。,1900年，腎上腺素1,20世紀50年代，β2受體激動劑3。,20世紀70年代初期，糖皮質(zhì)激素氣霧劑2。,1980年后，沙美特羅，福莫特羅1

3、。,2000年左右，孟魯司特4。,2015年GINA：SABA+高劑量ICS7。,2003年起，吸入療法5.6。,1.Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450–504. 2.蘇長海 等.吸入法治療哮喘發(fā)展史.中國藥師.2008;11(8):985-987 3.申昆玲, 等. 臨床兒科雜

4、志, 2014, 32(6): 504-511. 4.趙志全. 孟魯司特鈉的分散片劑型. CN 1287792C 5. 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組. 中華醫(yī)學(xué)會《中華兒科雜志編輯委員會. 兒童支氣管哮喘防治常規(guī)(試行) [J]. 2004, 42(2): 100-106. 6.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組. 《中華兒科雜志》編輯委員會. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志. 2008,46(10):745-753. 7

5、.GINA 2016,,,1970年左右，沙丁胺醇，特布他林，異丙托溴銨3，,2000年之后，左旋沙丁胺醇，噻托溴銨1,,,,抗炎藥物發(fā)展史,支氣管舒張劑發(fā)展史,,單抗類藥物,慢阻肺急性加重抗炎藥物,1 Barnes PJ et al. Eur Respir J. 2005 Jun;25(6):1084-106. 2 GOLD 2016,慢阻肺病理是以中性粒細胞、巨噬細胞、及CD8+細胞為特征的炎癥。,,,,,,,,細菌、病毒、空氣污

6、染等誘發(fā)因素,,慢性阻塞性肺疾病急性加重機制：慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的急性炎癥加重,,慢阻肺急性加重具有多種誘發(fā)因素，多種炎癥因子的參與1,2,,,,,,,抗原呈遞細胞,活體THL淋巴細胞,活體THQ淋巴細胞,CD4*T細胞,哮酸性粒細胞,肥大細胞,漿細胞,,,,,磷酸細胞陽離子蛋白（ECP）,磷脂,細胞因子,組氨酸,堿性蛋白（MBP),磷脂酶A2,花生四烯酸,四烯酸,水解白三烯A4,水解白三烯B4,脂氨素A、B,12-十二羥烷四烯酵酸

7、（12-HETE),前列環(huán)素（PGI2）,血栓素A2,,,,,,,,,,,半胱氨酰白三烯受體（Cys.LT1),1. Barnes PJ. Nat Rev Immunol, 2008, 8 (3): 183 – 192 2. Hay DWP. Chest, 1997, 111: 355 – 455. 3. Peters-Golden M et al. J Allergy Clin Immunol. 2003 Jan;111(1 Sup

8、pl):S37-42 4. G.E. PBkes,et al. Ipratropium Bromide: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis. Drugs. 1980;20: 237-266 .,慢阻肺抗炎及抗誘發(fā)因素藥物靶點的分布1-4,肥大細胞,,,嗜堿粒細胞,支氣管

9、平滑肌,β 受體激動劑靶點,,GTP,cGMP,鳥苷酸環(huán)化酶,細胞內(nèi)Ca+排出細胞外,ICS的作用靶點LTRA作用靶點Benralizumab 的靶點Infliximab 的靶點14C11（抗人ICAM-1抗體）的靶點,,,抗炎藥物靶點,,,,,,,,,,巨噬細胞分泌的TNF-α,,,,,,,,,,,,,,,,,,ICAM-1,,,,,,CD4+T細胞分泌的IL-5,,,,,,,,肥大細胞分泌的IL-5,1 夏文強 等

10、.糖皮質(zhì)激素受體與變應(yīng)性呼吸道疾病.國際耳鼻喉頭頸外科雜志.2011;35(3)170-1722 韋歡 等.白三烯及其受體在哮喘發(fā)病中的作用機制及意義.醫(yī)藥前沿.2012;6:3413 Traub S et al. PLoS Pathog. 2013;9(8):e10035204 Rennard SI et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007 May 1;175(9):926-34.5 Br

11、ightling CE et al. Lancet Respir Med. 2014 Nov;2(11):891-901,相對而言，糖皮質(zhì)激素抗炎靶點分布廣泛,AECOPD應(yīng)用糖皮質(zhì)激素1：改善肺功能、低氧血癥、減少早期復(fù)發(fā)，縮短住院時間,1.Davies L,et al. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chron

12、ic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet. 1999;354(9177):456-60.,一項隨機雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究，共納入56例非酸中毒COPD急性加重的患者，隨機給予口服潑尼松30mg/d，1次/天（n=29）或安慰劑治療（n=27），6周后收集和分析急性加重和治療效果的數(shù)據(jù)。,口服糖皮質(zhì)激素治療A

13、ECOPD可改善患者肺功能,縮短住院時間,住院時長（天數(shù)）,留院患者（%）,皮質(zhì)激素治療組安慰劑組,皮質(zhì)激素治療組安慰劑組,監(jiān)測時間點,較基線變化的FEV1（%）,口服低劑量潑尼松可改善肺功能,口服低劑量潑尼松可縮短住院時間,,1. Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 1;165(5):698-703.,潑尼松龍,布地奈德,安慰劑,總之，霧化吸入布地奈德和口服潑

14、尼松龍改善慢阻肺急性加重患者的氣道梗阻。BUD較波尼松龍的全身活性低，表現(xiàn)為潑尼松龍具有較高的高血糖發(fā)生率。研究顯示，對于無酸中毒的慢阻肺急性加重患者，霧化吸入BUD為口服PRED的可行性替代選擇。,一項多中心，隨機雙盲，安慰劑對照研究，納入199例慢阻肺急性加重患者，隨機分為布地奈德組（2mg霧化吸入，N=71），波尼松龍組（30mg口服，N=62），及安慰劑組（N=66），首要終點為霧化吸入布地奈德較口服波尼松龍的安慰劑在慢阻肺急性

15、加重中的療效和安全性1。,霧化吸入布地奈德和口服潑尼松龍在改善慢阻肺急性加重患者FEV1上相似,,,,,,,抗原呈遞細胞,活體THL淋巴細胞,活體THQ淋巴細胞,CD4*T細胞,哮酸性粒細胞,肥大細胞,漿細胞,,,,,磷酸細胞陽離子蛋白（ECP）,磷脂,細胞因子,組氨酸,堿性蛋白（MBP),磷脂酶A2,花生四烯酸,前列腺素,脂氨素A、B,12-十二羥烷四烯酵酸（12-HETE),前列環(huán)素（PGI2）,血栓素A2,,,,,,,,,,半胱氨

16、酰白三烯受體（Cys.LT1),糖皮質(zhì)激素的靶點廣泛，通過抑制磷脂酶A2抑制白三烯的合成,,肥大細胞,,,嗜堿粒細胞,,,,,,,,,巨噬細胞分泌的TNF-α,,,,,,,,,,,,,,,ICAM-1,,,,,,CD4+T細胞分泌的IL-5,,,,,,,肥大細胞分泌的IL-5,,糖皮質(zhì)激素靶點,,LTRA的靶點,白三烯,,糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)脂皮質(zhì)蛋白，通過抑制磷脂酶A2抑制前列腺素和白三烯的合成3。,1. Barnes PJ. Nat Re

17、v Immunol, 2008, 8 (3): 183 – 192 2. Hay DWP. Chest, 1997, 111: 355 – 455. 3. Peters-Golden M et al. J Allergy Clin Immunol. 2003 Jan;111(1 Suppl):S37-42,LTRA用于慢阻肺的抗炎療效仍有爭議,1. 孟進.支氣管哮喘、慢阻肺患者應(yīng)用白三烯受體拮抗劑的療效觀察.天津醫(yī)藥.2001;29(8

18、):460-461 2 李威 等.口服孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效及安全性的Meta 分析.中華臨床醫(yī)師雜志電子版2015;9(9):1664-1667,一項研究，探討白三烯受體拮抗劑治療支氣管哮喘、慢阻肺(COPD)患者的療效。慢阻肺和哮喘患者各20例，服用同樣劑量安可來，首要終點為治療前后以血中白三烯C4、嗜伊紅細胞、肺功能PEF數(shù)值變化，判斷療效1。,慢阻肺患者中，均P＞0.05,一項META分析，納入8項RCT研

19、究，主要終點為評估口服孟魯司特鈉治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）療效及安全性2。,LTRA具有療效,LTRA無療效,LTRA僅作為GINA備選推薦用于哮喘非急性發(fā)作期的治療，但并未獲GOLD推薦,LTRA,1. GINA 2016 2. GOLD 2016,無LTRA,無LTRA,無LTRA,其他抗炎靶點的探索,,在已經(jīng)識別的超過100種鼻病毒血清型中，約90%都把ICAM-1作為其受體與之結(jié)合2。ICAM-1有重要的宿

20、主防御功能,1 汪志方 等.人鼻病毒與慢性阻塞性肺疾病急性加重的相關(guān)性研究進展.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(2):140-142 2 Traub S et al. PLoS Pathog. 2013;9(8):e1003520.,ICAM-1：細胞間黏附分子-1,抑制ICAM-1可：1 抑制鼻病毒誘發(fā)的急性加重2 抑制ICAM-1可抑制其與自然宿主配體之間的相互作用2。,但僅有30.2-53.3%的慢阻肺急性加重患者能夠

21、檢測出HRV（鼻病毒）1。,抗炎靶點：ICAM-1,一項體外研究，旨在評估在體外抗人ICAM-1抗體對于鼻病毒復(fù)制和所導(dǎo)致的炎癥。,抗人ICAM-1抗體在體外抑制多種炎癥影子,1. Traub S et al. PLoS Pathog. 2013;9(8):e1003520.,體外研究：抗人ICAM-1抗體可抑制慢阻肺急性加重的炎癥反應(yīng),,抗炎靶點：IL-5受體,,Benralizumab 為 IL-5 受體的單克隆抗體，能夠耗竭血和

22、痰中的 Eos。IL-5通過其受體影響Eos的分化、增殖、生存、激活等。,1. Brightling CE et al. Lancet Respir Med. 2014 Nov;2(11):891-901.,但僅有10-20%的慢阻肺患者具出現(xiàn)痰嗜酸性粒細胞（Eos）增高,抑制IL-5受體可：減少氣道Eos，可減少慢阻肺急性加重風(fēng)險,Eos：嗜酸性粒細胞,1. Brightling CE et al. Lancet Respir M

23、ed. 2014 Nov;2(11):891-901.,一項隨機、雙盲、安慰劑對照的 IIa期臨床研究，納入101例中重度慢阻肺患者，安慰劑 50例，Benralizumab 組51例（100mg，皮下注射，前3次用藥分別在第 1，4，8 周（間隔4周，后5次用藥則間隔8 周，共治療 48 周）。首要終點為年度化的急性加重比例1。,年化的中重度慢阻肺急性加重風(fēng)險,Benralizumab在Eos較高的亞組降幅較高,,總體風(fēng)險無優(yōu)勢,總體

24、年化急性加重風(fēng)險：Benralizumab較安慰劑無優(yōu)勢血Eos水平較高亞組：Benralizumab可能有治療作用,,P=0.035,FEV1較基線改變（L）,,Benralizumab在Eos≥200/µL的亞組可改善肺功能,1. Brightling CE et al. Lancet Respir Med. 2014 Nov;2(11):891-901.,一項隨機、雙盲、安慰劑對照的 IIa期臨床研究，納入101例中重

25、度慢阻肺患者，安慰劑 50例，Benralizumab 組51例（100mg，皮下注射，前3次用藥分別在第 1，4，8 周（間隔4周，后5次用藥則間隔8 周，共治療 48 周）。首要終點為年度化的急性加重比例1。,,,1 Barnes PJ et al. Eur Respir J. 2005 Jun;25(6):1084-106. 2 Rennard SI et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007 M

26、ay 1;175(9):926-34.,TNF-α在慢阻肺的病理中的重要原發(fā)性介質(zhì)之一研究顯示，TNF-α的增加和全身表現(xiàn)增加有關(guān)TNF-α激活炎癥細胞，且在防御中起著重要作用TNF-α在免疫監(jiān)視中對惡性疾病的控制是某些腫瘤的生長因子誘導(dǎo)普通細胞凋亡，是惡病質(zhì)的主要誘導(dǎo)因素，后者是慢性炎癥的特征注入大鼠腹膜腔內(nèi)后，可誘發(fā)肺氣腫，而肺氣腫和肺泡壁細胞凋亡有關(guān)，這也是TNF-α導(dǎo)致肺氣腫的潛在機制,抑制TNF-α可：抑制其介

27、導(dǎo)的炎癥，及其引發(fā)的肺氣腫,抗炎靶點：TNF-α,1. Rennard SI et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007 May 1;175(9):926-34.,一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照、平行小組，劑量探索研究，納入234例中重度慢阻肺患者，隨機分為安慰劑組n=77，infliximab組3mg/kg，n=78,infliximab組5mg/kg，n=79。主要療效終點為24周時CRQ評分較基

28、線改變。安全性終點為44周各種不良事件1。,CRQ：慢性呼吸問卷,Infliximab抗炎療效和安慰劑無顯著差異,,Infliximab具有惡性疾病風(fēng)險,1. Rennard SI et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007 May 1;175(9):926-34.,一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照、平行小組，劑量探索研究，納入234例中重度慢阻肺患者，隨機分為安慰劑組n=77，infliximab組3

29、mg/kg，n=78,infliximab組5mg/kg，n=79。主要療效終點為24周時CRQ評分較基線改變。安全性終點為44周各種不良事件1。,小結(jié)：ICS是慢阻肺急性加重的優(yōu)選藥物,1 Barnes PJ et al. Eur Respir J. 2005 Jun;25(6):1084-106. 2 夏文強 等.糖皮質(zhì)激素受體與變應(yīng)性呼吸道疾病.國際耳鼻喉頭頸外科雜志.2011;35(3)170-172 3.孟進.支氣管哮喘、慢

30、阻肺患者應(yīng)用白三烯受體拮抗劑的療效觀察.天津醫(yī)藥.2001;29(8):460-461 4. Rennard SI et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007 May 1;175(9):926-34.,,優(yōu)選的吸入激素,,,安全性/耐受性/最小化未來風(fēng)險,療效/當前控制,局部抗炎作用,全身不良反應(yīng),受體親和性生物利用度 分布容積 半衰期,藥理學(xué)特性,全身反應(yīng)?。嚎诜锢枚鹊拖到y(tǒng)清除率高

31、/半衰期短組織分布容積小,,藥理學(xué)特性,效力強： 受體親和力高 透過粘液層快延長肺部反應(yīng)時間： 肺沉積率高 滯留時間長,1. H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.,,優(yōu)選的 ICS應(yīng)該達到療效和安全性的最佳平衡,,,安全性/耐受性/最小化未來風(fēng)險,療效/當前控制,局部抗炎作用,全身不良反應(yīng),受體親和性生物利用度 分布容積 半衰期,

32、藥理學(xué)特性,全身反應(yīng)?。嚎诜锢枚鹊拖到y(tǒng)清除率高/半衰期短組織分布容積小,藥理學(xué)特性,效力強： 受體親和力高 透過粘液層快延長肺部反應(yīng)時間： 肺沉積率高 滯留時間長,1 Edsbäcker S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-36. 2. Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25

33、 Suppl C:C28-41.3. H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050. 4 Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 5 Miller-Larsson et al, 1999a 6 H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050. 7 Lipwo

34、rth BJ et al.Drug Saf 2000;23:11-33. 8 Lipworth B et al, Am J Respir Crit Care Med 1998;19:625-46 9 Thorax. 2001 Apr;56(4):272-8.10 吸入用布地奈德混懸液說明書 11 吸入用丙酸倍氯米松混懸液說明書,BUD較BDP的受體親和力高1,2,3BUD具有適度的水溶性和脂溶性1,2,3,,BUD在肺部具有獨特

35、的酯化作用4，氣道選擇性提高5，延長肺部停留時間4，,藥理學(xué)特性,BUD口服生物利用度低6，組織分布小7血漿皮質(zhì)醇抑制低8，不影響骨代謝9，口咽念珠菌感染低10,11,,布地奈德符合優(yōu)選ICS的藥理學(xué)特征,布地奈德是ICS中的優(yōu)選藥物,1. Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 2. Miller-Larsson et al, 1999a GOLD 20

36、16 3. Thorax. 2001 Apr;56(4):272-8.4.吸入用布地奈德混懸液說明書 5. 吸入用丙酸倍氯米松混懸液說明書 6. GOLD 2016,慢阻肺解痙藥物研發(fā)思路,慢阻肺炎癥主要涉及小氣道,,1. 老啟芳 等.肺功能正常吸煙者和慢性阻塞性肺疾病患者肺動脈炎癥和小氣道炎癥的相關(guān)性研究.中華結(jié)核和呼吸雜志.2014;37(12):903-908,慢阻肺患者小氣道壁上皮細胞變性、壞死、糜爛、化生、纖毛脫落、黏液杯狀細

37、胞增生、氣道平滑肌細胞增生，排列紊亂，以淋巴細胞為主的炎癥細胞大量浸潤。,1. Barnes PJ. Nat Rev Immunol, 2008, 8 (3): 183 – 192 2. Hay DWP. Chest, 1997, 111: 355 – 455. 3. Peters-Golden M et al. J Allergy Clin Immunol. 2003 Jan;111(1 Suppl):S37-42 4. G.E. P

38、Bkes,et al. Ipratropium Bromide: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis. Drugs. 1980;20: 237-266 .,支氣管舒張劑靶點的分布1-4,肥大細胞,,,嗜堿粒細胞,支氣管平滑肌,β 受體激動劑靶點,,GTP,cGMP,鳥苷酸

39、環(huán)化酶,增加胞漿內(nèi)Ca2+,SABA作用靶點SAMA作用靶點茶堿作用靶點,,,,,,,,,,,支擴劑靶點,M受體拮抗劑主要作用于大氣道， β受體激動劑主要作用于小氣道,在兩組支氣管舒張功能基本相同的條件下，阿托品比乙基異丙腎上腺素的解剖死腔(VD)增加更多(p<0.01)；而乙基異丙腎上腺素比阿托品的閉合容積(CV)增加更多(p<0.005) 。因而推測抗膽堿能藥對中央氣道的作用更大而β受體激動劑對周圍氣道的作用更

40、大。,1. Hensley MJ,et al. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1978;45(5):778-82,為研究M、 β受體在氣道分布部位的不同，選取5例男性健康志愿者（28-42歲），對解剖死腔和密閉容積采用修正的單次呼吸技術(shù)測定。測定基線數(shù)據(jù)后，分別在2個不同的日期隨機吸入1%的阿托品或異丙腎上腺素溶液，并使每次給藥產(chǎn)生相同的支氣管擴張作用1。（本研究使用

41、乙基異丙腎上腺素是由于它比異丙腎上腺素對心臟的刺激更少）,與基線相比的改變（%）,β受體激動劑(乙基異丙腎上腺素)M受體拮抗劑(阿托品),注： VD ——解剖死腔存在于大氣道，CV ——閉合容積更多存在于小氣道 。,1 陳蘋 β2 受體激動劑在支氣管哮喘治療中的合理應(yīng)用.中華哮喘雜志.2008;2(3):220-223 2 毛輝.抗膽堿藥物在支氣管哮喘治療中的合理應(yīng)用.中華哮喘雜志.2008;2(3):227-229 3 翁端麗 等.

42、茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用.上海醫(yī)藥.35(5):16-19,常用支氣管舒張劑靶點的特點,SABA具有脂溶性，較異丙托溴銨迅速穿透脂質(zhì)膜，快速起效,異丙托溴銨是阿托品的季胺衍生物，具有高度的電離性且不能很好地穿透脂質(zhì)膜，限制了它在肺部的沉積率1,1.Douglas S. Gardenhire. Focus Journal. 2008; May/Jun:68-69.2.http://www.drugbank.ca/drugs/DB0

43、0871 3. http://www.drugbank.ca/drugs/DB01001 4.Pakes GE, et al. Ipratropium bromide: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma&#

44、160;and chronicbronchitis.Drugs. 1980 ;20(4):237-66 5 .Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450–504. 6.Hensley MJ,et al. Distribution of bronchodilatatio

45、n in normal subjects: beta agonist versus atropine. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1978;45(5):778-82,短效β2激動劑擁有脂溶性，可以穿透脂質(zhì)膜，迅速作用于β受體2,3,,動物實驗：異丙托溴銨的支氣管舒張作用因M2的拮抗作用而延緩及減弱,,Groeben H,et al. Anesthesiolo

46、gy. 1996 Oct;85(4):867-73.,結(jié)論：直接吸入異丙托溴銨組，低濃度(0.01、0.1mg/ml)異丙托溴銨氣霧劑收縮支氣管(P<0.01)，高濃度的異丙托溴銨氣霧劑(10mg/ml)舒張支氣管。而預(yù)先靜脈給予加拉明阻滯M2受體后，低濃度(0.01、0.1mg/ml)異丙托溴銨氣霧劑也可以舒張支氣管(P<0.01)，提示低劑量的異丙托溴銨通過起始、更偏向M2受體的阻滯收縮支氣管，而大劑量異丙托

47、溴銨阻滯M3受體產(chǎn)生支氣管舒張作用。,支氣管舒張的比例(%),*:p<0.01;#: p<0.01,對照,加拉明,異丙托溴銨劑量,加拉明預(yù)處理后再吸入異丙托溴銨(n=2),直接吸入異丙托溴銨(n=6),直接吸入異丙托溴銨與靜脈給予M2受體拮抗劑(加拉明)后再吸入異丙托溴銨對支氣管舒張效果的對比,（一個自身對照的動物實驗，6條狗分別在不同日期依次給予不同濃度的異丙托溴銨氣霧劑吸入(1ml)，2條狗靜脈給予10mg/kg的加拉明

48、后再吸入低濃度的異丙托溴銨(1ml)，使用高分辨率CT觀察支氣管對藥物的反應(yīng)）,指南推薦茶堿作為慢阻肺急性加重的二線用藥,,1. GOLD 2016 2. 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.國際呼吸雜志.2014;34(1):1-11.,1. 老啟芳 等.肺功能正常吸煙者和慢性阻塞性肺疾病患者肺動脈炎癥和小氣道炎癥的相關(guān)性研究.中華結(jié)核和呼吸雜志.2014;37(12):903-908 2. Hensley MJ,et

49、 al. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1978;45(5):778-823.3. 陳蘋 β2 受體激動劑在支氣管哮喘治療中的合理應(yīng)用.中華哮喘雜志.2008;2(3):220-223 4. 毛輝.抗膽堿藥物在支氣管哮喘治療中的合理應(yīng)用.中華哮喘雜志.2008;2(3):227-229 5.翁端麗 等.茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用.上海醫(yī)藥.35(5):16-19,小

50、結(jié),SABA藥物的對比,,特布他林較沙丁胺醇維持時間長,1. http://www.drugbank.ca/drugs/DB00938 2. http://www.drugbank.ca/drugs/DB00871 3. http://www.drugbank.ca/drugs/DB01001 4. Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6。 5。程兆忠,等. 山東醫(yī)藥.

51、1999; 39(20):44-45,,體外實驗: 特布他林對β2受體的作用,,結(jié)論：特布他林產(chǎn)生的支氣管擴張效應(yīng)與異丙腎上腺素等效時其濃度只有異丙腎上腺素濃度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效濃度高達9倍，因此特布他林對β2受體的作用（支氣管擴張作用）比沙丁胺醇強1,1. Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6.,β受體激動劑對游離人體支氣管擴張效應(yīng)的比較,激動劑,等效濃度（

52、異丙腎上腺素=1）,起效時間（Ot50min）,恢復(fù)時間（Rt50min）,例數(shù),,,,,,,,,,,特布他林較沙丁胺醇支氣管擴張作用更持久,,1.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229,在一項隨機雙盲對照研究中，可逆性氣道阻塞的患者(n=12)隨機吸入增加

53、劑量的沙丁胺醇(先給0.1mg+30分鐘后再給0.2mg)或特布他林(先給0.25mg+30分鐘后再給0.5mg)氣霧劑，通過動態(tài)肺量測定法和最大呼氣流速（PEFR）以及FEV1等觀察藥物療效,特布他林與沙丁胺醇2次給藥后 PEFR變化1,結(jié)論：在開始5分鐘內(nèi)特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴張作用即可顯著(significant)增加。特布他林有一個更顯著增大的持續(xù)效應(yīng)：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小時PEFR值顯著(signific

54、antly)大于沙丁胺醇。,特布他林與沙丁胺醇給藥后 FEV1變化2,FEV1變化（L),時間（分鐘）,結(jié)論： 第3、4小時的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更顯著增大,在一項自身對照研究中，12例哮喘患者先后給予250μg的特布他林和100μg的沙丁胺醇吸入，觀察給藥后4小時內(nèi)的FEV1變化,P=0.02,P=0.05,特布他林,沙丁胺醇,特布他林,沙丁胺醇,小時,30MIN,第1次吸入單倍劑量,第2次吸入單倍劑量,PEFR的改變（L

55、/min),(n=12),(n=12),,特布他林較沙丁胺醇的心悸及震顫發(fā)生率低,1.程兆忠,等. 山東醫(yī)藥. 1999; 39(20):44-45 2 王志強. 等. 選擇性β2受體激動劑的研究進展. 兒科藥學(xué)雜志, 2012, 18(2): 47-50. 3 J. N. Sahay,et al. Current Medical Research and Opinion.1984;9(1):1-6,*P<0.05,結(jié)果：沙丁胺

56、醇的心悸發(fā)生率比特布他林明顯升高（P<0.05）3,在一項隨機交叉雙盲對照研究中，氣道痙攣的患者(n=20)靜脈緩慢注射氨茶堿(250 mg)、特布他林(500 μg)、沙丁胺醇(250 μg)，觀察FEV1、血壓心率等指標3。,β1受體產(chǎn)生的心血管副作用1特布他林：異丙腎上腺素<1：100沙丁胺醇：異丙腎上腺素=1：10,β2受體激動劑心血管方面的副作用2：沙丁胺醇>羥異丙腎上腺素>氯丙那林>非諾特

57、羅>特布他林,特布他林是慢阻肺急性加重SABA的優(yōu)選藥物,1. Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6. 1.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2. FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229 3.程兆忠,等. 山東醫(yī)藥. 1999;

58、 39(20):44-45 4. 王志強. 等. 選擇性β2受體激動劑的研究進展. 兒科藥學(xué)雜志, 2012, 18(2): 47-50.5. J. N. Sahay,et al. Current Medical Research and Opinion.1984;9(1):1-6,指南推薦慢阻肺急性加重治療優(yōu)選ICS+SABA1,2,布地奈德,特布他林,,1. GOLD 2016 2. 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家

59、組.國際呼吸雜志.2014;34(1):1-11,ICS聯(lián)用SABA迅速抗炎解痙,間隔幾分鐘再使用ICS，使之進入支氣管更多3,先使用SABA解痙，以增加進入支氣管的ICS藥量3,,迅速緩解急性發(fā)作,吸入糖皮質(zhì)激素能能直接快速達到炎癥損害部位，有效抑制氣道炎癥，SABA能迅速擴張支氣管平滑肌，解除支氣管痙攣，而且布地奈德與β2受體激動劑具有協(xié)同作用，因而兩種藥物聯(lián)用能快速有效地治療慢阻肺急性加重。,1.Barnes PJ. Scien

60、tific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182–191 3..普米克令舒說明書,,總結(jié),1 Barnes PJ et al. Eur Respir J. 2005 Jun;25(6):1084-106. 2 夏文強 等.糖皮質(zhì)激素受體與變

61、應(yīng)性呼吸道疾病.國際耳鼻喉頭頸外科雜志.2011;35(3)170-172 3. GOLD2016 4. 老啟芳 等.肺功能正常吸煙者和慢性阻塞性肺疾病患者肺動脈炎癥和小氣道炎癥的相關(guān)性研究.中華結(jié)核和呼吸雜志.2014;37(12):903-908 5. Hensley MJ,et al. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1978;45(5):778-823.6. 陳

62、蘋 β2 受體激動劑在支氣管哮喘治療中的合理應(yīng)用.中華哮喘雜志.2008;2(3):220-223 7. 毛輝.抗膽堿藥物在支氣管哮喘治療中的合理應(yīng)用.中華哮喘雜志.2008;2(3):227-229 8. 1.Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids.