gold-糖皮質(zhì)激素在慢阻肺急性加重中的循證之路

1、從GOLD變遷看糖皮質(zhì)激素在慢阻肺急性加重中的循證之路,僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考審批編號： 458.815,022有效期： 2017.4.12-2018.4.11,此次講演僅代表專家個人意見；若涉及阿斯利康產(chǎn)品普米克令舒，不作為阿斯利康的推薦；普米克令舒的使用請參閱產(chǎn)品說明書。,CONTENTS,GOLD簡介,GOLD是與美國國家衛(wèi)生研究院和世界衛(wèi)生組織合作、于1997年發(fā)起成立的一個機構(gòu)組織，中文譯為“慢性阻塞性肺病全球倡議”。2

2、001 年起GOLD出爐了有關(guān)慢阻肺 診斷、管理的策略，使其成為了指導全球多個地區(qū)有關(guān)慢阻肺 診療的依據(jù)。 GOLD 文件每年都會更新，并根據(jù)最新的研究結(jié)果和專家共識對GOLD 治療策略進行修訂。,從2001年迄今，GOLD 經(jīng)歷的多次重大更新代表循證醫(yī)學的不斷深入探索,GOLD 2001,2006,2011,2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Preven

3、tion of COPD,,GOLD 2011:急性加重風險成為慢阻肺評估分級的重要因素,Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2011). Summary Handout.,2011 年的GOLD 指南較前幾版的指南最主要的變化：2011 年的修訂版延用原報告形式，

4、增加了急性加重和并發(fā)癥兩個章節(jié)強調(diào)了慢阻肺治療的目標既要快速緩解和減輕癥狀，也要注意降低未來不良健康事件的發(fā)生風險，也就是強調(diào)了醫(yī)生對于慢阻肺給患者造成的短期和長期影響都必須重視。同時一個重要的變化是在對患者疾病嚴重程度的評估中，不再僅依據(jù)單一的肺功能進行評價，而是結(jié)合了肺功能、癥狀評分及急性加重風險進行綜合評估。,GOLD 2011：慢阻肺急性加重首次得到高度重視,GOLD 2011.,GOLD 2017：慢阻肺定義的更新充分體

5、現(xiàn)對呼吸道癥狀的重視度增加,首次將“持續(xù)的呼吸道癥狀”寫入定義。以“氣道和/或肺泡異?！钡牟±斫Y(jié)果取代舊定義中的“慢性炎癥反應的增加”病理機制，炎癥反應增加帶來的結(jié)果更為直觀展現(xiàn)?！俺掷m(xù)的呼吸道癥狀”更貼近臨床實踐，給臨床醫(yī)生一個清晰提示，需要重視伴有慢性呼吸道癥狀（咳嗽、咳痰、呼吸困難）的患者。,GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Preven

6、tion of COPD,GOLD 2017:肺部及全身性炎癥是慢阻肺的重要病理機制,GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD,慢性炎癥導致肺結(jié)構(gòu)性變化，小氣道狹窄和肺實質(zhì)破壞，最終導致肺泡與小氣道的附著受到破壞，降低肺彈性回縮力。,,,診斷,,C,D,A,B,mMRC 0-1CAT < 10,mMRC ≥2

7、CAT ≥ 10,≥2 次急性加重或≥1次因急性加重住院,0 或 1次 (且未因急性加重住院),急性加重病史,FEV1/FVC<0.7,氣流受限評估,癥狀和急性加重風險評估,,,GOLD 2017,GOLD 2017對慢阻肺急性加重的重視增加：ABCD評估僅基于急性加重風險和癥狀,慢阻肺穩(wěn)定期的治療應主要基于患者癥狀的個體化評估及未來急性加重的風險 。,,,GOLD 2017,,吸煙、有害氣體等,,慢性刺激因子刺激呼吸道產(chǎn)生的炎

8、癥反應是慢阻肺的核心病理改變,GOLD的變遷體現(xiàn)循證醫(yī)學對慢阻肺病理的認知,慢阻肺的氣流受限是其主要病理生理,,臨床特征咳嗽、咳痰,小氣道病變，氣道阻力增加,支氣管炎,,臨床特征過度充氣、喘息,肺泡附著喪失，彈性回縮力下降,肺氣腫,GOLD 2017,慢支若出現(xiàn)氣流阻塞則具有COPD風險,多種炎癥細胞參與慢阻肺的病理,GOLD2017,,淋巴細胞，如Tc1，Th1，Th17， ILC3等,研究顯示，在與穩(wěn)定期相比，急性加重期痰中嗜酸

9、性粒細胞的絕對值和相對值﹟均明顯增加，與穩(wěn)定期相比P＜0.05,Fujimoto K,et al. Eur Respir J 2005; 25: 640–646.,慢阻肺肺部炎癥急性加重期水平較穩(wěn)定期增高,穩(wěn)定期,急性加重,穩(wěn)定期,急性加重,嗜酸性粒細胞×105cell·g-1,相對嗜酸性粒細胞（%）,在日本的一項對68例COPD患者隨訪2-3年的研究顯示，隨訪期間發(fā)生急性加重的30例患者分別在穩(wěn)定期和急性加重期進行

10、痰炎癥細胞的分析：,GOLD2017：慢阻肺炎癥涉及肺部和全身,慢阻肺急性加重期全身炎癥水平也隨之升高,Hurst JR, Perera WR, Wilkinson TM, et al.. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:71-78,GOLD2017：慢阻肺炎癥涉及肺部和全身,一項觀察性研究，納入41例慢阻肺急性加重患者，終點為評估其上下氣道、血炎癥因子的改變，結(jié)果顯示，慢阻肺急性加重期氣道炎癥加

11、劇。,糖皮質(zhì)激素是目前最有效的抗炎藥物,Payne DNR. & Adcock IM, Molecular mechanisms of corticosteroid actions. PAEDIATRIC RESPIRATORY REVIEWS. 2001;2:145–150,結(jié)構(gòu)細胞,炎癥細胞,上皮細胞,細胞因子介質(zhì),內(nèi)皮細胞,滲漏,氣道平滑肌,Β2-受體,腺體,腺體分泌,嗜酸性粒細胞,T淋巴細胞,肥大細胞,巨噬細胞,樹突狀細

12、胞,數(shù)量（凋亡）,細胞因子,數(shù)量,細胞因子,數(shù)量,糖皮質(zhì)激素,霧化吸入布地奈德治療急性加重較傳統(tǒng)治療更好改善全身炎癥因子,Xiong G, Xu L, Wei L, et al. Cell Mol Immunol 2008; 5:287-291,靜脈血嗜酸粒細胞X109/L,較傳統(tǒng)治療，靜脈血嗜酸粒細胞水平霧化治療后下降更多,較傳統(tǒng)治療P＜0.05,40例II級和III級的AECOPD患者，隨機分成兩組，一組使用傳統(tǒng)治療（抗生素，

13、多索茶堿，止咳藥，化痰藥），另一組在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上添加霧化吸入布地奈德0.25mg和霧化特布他林2mg，BID，主要終點，評估霧化治療對AHR的改善。,較傳統(tǒng)治療P＜0.05,CRP水平（mg/L）,較傳統(tǒng)治療，血清CRP水平治療后霧化治療后下降更多,CONTENTS,定義：慢阻肺是一種常見的可以預防和可以治療的疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應的增加。急性加重和合并

14、癥影響患者整體疾病的嚴重程度。,GOLD 2011 首次將急性加重寫入慢阻肺的定義,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P2,,,,,,C,D,A,B,mMRC 0-1CAT < 10,mMRC ≥2CAT ≥ 10,≥2 次急

15、性加重或≥1次因急性加重住院,0 或 1次 (且未因急性加重住院),急性加重病史,GOLD 2017,從GOLD2011到 2017：急性加重風險在ABCD評估中重要性增加,2017版中慢阻肺穩(wěn)定期的治療應主要基于患者癥狀的個體化評估及未來急性加重的風險 。,,GOLD 2011,GOLD 2017,,,炎癥驅(qū)動疾病進展，導致一系列的臨床表現(xiàn),Agusti.AG Respir Med. 2005 Jun;99(6):670-82.

16、Agusti AG et al.Eur Respir J. 2003 Feb;21(2):347-60Bernard et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Aug;158(2):629-34.,不斷加劇的氣道炎癥導致急性加重1,2,1.Wedzicha JA,et al.Lancet.2007;370:786-796.2.Antonio Anzueto.Proc Am Thorac Soc.

17、2007;4:554-564.3 Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1114–1121,全身激素可用于慢阻肺急性加重的治療,全身激素5天治療效果與14天療效相當,霧化吸入布地奈德可能是口服激素的可行性替代選擇,結(jié)論：糖皮質(zhì)激素用于治療慢阻肺急性加重療效較安慰劑好,研究 1,Davies L et al. Lan

18、cet. 1999 Aug 7;354(9177):456-60.,Davies L et al. Lancet. 1999 Aug 7;354(9177):456-60.,糖皮質(zhì)激素對于慢阻肺急性加重的療效,一項前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照研究，納入非酸中毒慢阻肺急性加重患者，隨機分為口服糖皮質(zhì)激素組（N=29，30 mg，qd），和安慰劑組（N=27），首要終點為治療失敗。,結(jié)論：全身激素可用于慢阻肺急性加重的治療,Davies

19、L et al. Lancet. 1999 Aug 7;354(9177):456-60.,從2001到2017，GOLD始終推薦糖皮質(zhì)激素在慢阻肺急性加重中的應用,GOLD 2001GOLD 2017,全身激素可用于慢阻肺急性加重的治療,全身激素5天治療效果與14天療效相當,霧化吸入布地奈德可能是口服激素的可行性替代選擇,全身激素應用帶來的副作用,Fardet et al. British Journal of Dermatolo

20、gy. 2007; 157(1):142-8,患者比例(%),一項納入接受長期（>3個月）、高劑量（20mg/天）強的松治療的88例患者的隊列研究，在治療3個月后通過與基線狀態(tài)相比，進行糖皮質(zhì)激素的主要臨床不良事件的評估。,如何平衡糖皮質(zhì)激素的作用價值與潛在隱患？,,BAD,GOOD,慢性阻塞性肺病急性加重應用糖皮質(zhì)激素1：改善肺功能、低氧血癥、減少早期復發(fā)，縮短住院時間,糖皮質(zhì)激素可能的副作用2：紫癜、庫欣綜合癥、面部腫脹、

21、痤瘡、脫發(fā)、抑郁、焦慮、緊張、睡眠障礙、 潮熱、視力下降、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)僵硬、肌肉痙攣、胃部不適、惡心、嘔吐、腹瀉、血糖升高等,1.GOLD20152.Guidry JA,et al. Eur J Haematol.2009 Sep;83(3):175-82,Day1 甲強龍40mg ivDay2~14 潑尼松 ( 40mg/d),Leuppi JD， et al . JAMA,2013,309(21)：2223-31.,研究 2

22、REDUCE研究： 短期 vs. 傳統(tǒng)激素治療,目的：短期使用全身激素（5天）是否非劣于傳統(tǒng)全身激素（14天），及其是否減少激素暴露,REDUCE研究*——6個月內(nèi)，再次急性加重的患者比例無差異,36.8%,35.9%,HR(90% Cl): 0.95(0.70-1.29),Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional

23、glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治療慢性阻塞性肺病急性加重療效的比較,一項多中心，雙盲，隨機研究，納入314例慢

24、阻肺急性加重患者，分為傳統(tǒng)治療組（N=155，Day1 甲強龍40mg iv，Day2~14 潑尼松 40mg/d），和短期治療組（N=156，Day1 甲強龍40mg iv，Day2~5 潑尼松40mg/d），主要終點為短期使用全身激素（5天）是否非劣于傳統(tǒng)全身激素（14天）及其是否減少激素暴露。,5天治療組,14天治療組,患者生存率（%）,時間（天）,P＞0.05,Leuppi JD, Schuetz P, Bingisse

25、r R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：全身激素14

26、天vs.5天治療慢性阻塞性肺病急性加重療效的比較,一項多中心，雙盲，隨機研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，分為傳統(tǒng)治療組（N=155，Day1 甲強龍40mg iv，Day2~14 潑尼松 40mg/d），和短期治療組（N=156，Day1 甲強龍40mg iv，Day2~5 潑尼松40mg/d），主要終點為短期使用全身激素（5天）是否非劣于傳統(tǒng)全身激素（14天）及其是否減少激素暴露。,REDUCE研究*——患者總體生存率無顯著差

27、異,REDUCE研究*——需要機械通氣治療的患者比例相當,13.6%,11.0%,HR(90% Cl): 0.78(0.37-1.63）,Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstru

28、ctive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治療慢性阻塞性肺病急性加重療效的比較,一項多中心，雙盲，隨機研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，分為傳統(tǒng)治療組（N=155，Day1 甲強龍40mg iv，Day2~14 潑尼松 40mg/d），和短期治療組（N=15

29、6，Day1 甲強龍40mg iv，Day2~5 潑尼松40mg/d），主要終點為短期使用全身激素（5天）是否非劣于傳統(tǒng)全身激素（14天）及其是否減少激素暴露。,REDUCE研究結(jié)論,1.Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbati

30、ons of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.2.Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007; 157(1):142-8,全身激素5天治療效果與14天療效相當,GOLD指南對急性加重期激素方案的變更,h

31、ttp://www.goldcopd.org/,Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007; 157(1):142-8,但是，短期全身激素治療仍不可避免其嚴重的副作用,全身激素可用于慢阻肺急性加重的治療,全身激素5天治療效果與14天療效相當,霧化吸入布地奈德可能是口服激素的可行性替代選擇,2014-2017,吸入療法較口服/靜脈給藥，優(yōu)勢顯著,1.楊湘永等.醫(yī)學臨床研究。201

32、0;27(6):1113-1114.2.鐘佰強等.浙江預防醫(yī)學.2009;21(7):76-773.張海清等.中國實用醫(yī)藥,2011,6(35):138-140.4.支修益等.中國胸心血管外科臨床雜志.2013;20(3):251-255,1,3,3,3,3,3,4,3,1,3,1-3,,,研究 3,Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 1;165(5):698-

33、703.,多中心，隨機雙盲，安慰劑對照,199例慢阻肺急性加重患者,布地奈德2mg，霧化吸入，N=71,潑尼松龍30mg口服，N=62,安慰劑， N=66,,,,,首要結(jié)果：使用支擴劑后FEV1從基線至72小時的改變,,結(jié)果：霧化吸入布地奈德足和口服潑尼松龍組FEV1改變相似,目的：評估霧化吸入布地奈德較口服潑尼松龍和安慰劑在慢阻肺急性加重中的療效和安全性。,研究結(jié)果：霧化吸入BUD可替代口服潑尼松龍,Maltais F et al.

34、 Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 1;165(5):698-703.,潑尼松龍,布地奈德,安慰劑,總之，霧化吸入BUD和口服潑尼松龍改善慢阻肺急性加重患者的氣道梗阻。BUD較波尼松龍的全身活性低，表現(xiàn)為潑尼松龍具有較高的高血糖發(fā)生率。研究顯示，對于無酸中毒的慢阻肺急性加重患者，霧化吸入BUD為口服PRED的可行性替代選擇。,一項多中心，隨機雙盲，安慰劑對照研究，納入199例慢阻肺急性加重患者，隨機

35、分為布地奈德組（2mg霧化吸入，N=71），波尼松龍組（30mg口服，N=62），及安慰劑組（N=66），首要終點為霧化吸入布地奈德較口服波尼松龍的安慰劑在慢阻肺急性加重中的療效和安全性。,,多項研究證實，霧化吸入布地奈德可有效治療慢阻肺急性加重1-3,1 Morice AH,et al.Clin Pharmacol Ther.1996;60:675-8.2 Gaude GS, et al. Lung India, 2009, 26:

36、 S11-2.3 Yilmazel Ucar E, et al.Med Sci Monit, 2014, 28: 513-520,普米克令舒在中國許可的成人最高劑量為2mg bid，具體請詳見產(chǎn)品說明書,結(jié)論：霧化吸入布地奈德可能是口服激素的可行性替代選擇,1 Morice AH,et al.Clin Pharmacol Ther.1996;60:675-8.2 Gaude GS, et al. Lung India, 2009

37、, 26: S11-2.3 Yilmazel Ucar E, et al.Med Sci Monit, 2014, 28: 513-520,霧化吸入布地奈德比全身用糖皮質(zhì)激素不良事件少,發(fā)生率（%）,3.0,20.6,19.4,3.0,3.0,0,17.6,9.7,5.9,6.4,14.7,19.4,98例中重度AECOPD患者隨機分入霧化吸入布地奈德組（33例）、口服潑尼松組（34例）、靜脈滴注甲潑尼松組（31例），連續(xù)7日。首要

38、終點為霧化、口服、靜脈使用糖皮質(zhì)激素對中重度慢阻肺急性加重的療效和安全性。,張海清, 等. 中國實用醫(yī)藥, 2011, 6(35): 138-140.,FVC：用力肺活量；FEV1：一秒用力呼氣容積；PaO2：動脈血氧分壓; PaCO2：動脈血二氧化碳分壓SaO2：動脈血氧飽和度;,霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重與口服激素的療效相當1,2，避免了全身激素的副作用風險3,兩種給藥方式的比較,1 Morice AH,et

39、al.Clin Pharmacol Ther.1996;60:675-8.2 Gaude GS, et al. Lung India, 2009, 26: S11-2.3張海清, 等. 中國實用醫(yī)藥, 2011, 6(35): 138-140.,,GOLD 2014-GOLD 2017：糖皮質(zhì)激素是AECOPD藥物治療的優(yōu)選,GOLD 2017,,,,短效支擴劑,糖皮質(zhì)激素,抗生素,改善肺功能和血氧，縮短恢復和住院時間（Evid

40、ence A）推薦：潑尼松 40mg/d，使用5天,,其他治療,在慢阻肺急性加重的治療中，單用霧化吸入BUD可能是口服激素的可行性選擇,普米克令舒簡明處方資料 API,【適應癥】 治療支氣管哮喘。 可替代或減少口服類固醇治療。 建議在其他方式給予類固醇治療不適合時應用吸入用布地奈德混懸液。 【用法用量】 使用方法詳見“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混懸液。 如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。

41、 吸入用布地奈德混懸液應經(jīng)合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實際吸入的劑量為標示量的40～60%。霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數(shù)霧化器，適當?shù)乃幰喝萘繛?～4毫升。 吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，則應丟棄。 起始劑量、嚴重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時的劑量： 成人：一次1～2mg，一天二次。 兒童：一次0.5～1mg，一天二次。維持劑

42、量維持劑量應個體化，應是使病人保持無癥狀的最低劑量。 建議劑量： 成人：一次0.5～1mg，一天二次。 兒童：一次0.25～0.5mg，一天二次。,普米克令舒簡明處方資料 API,【不良反應】 在使用吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中曾報告過下列不良反應。常見的不良反應發(fā)生率基于三項在美國進行的雙盲，安慰劑對照臨床研究，共計945名年齡在12個月到8歲患者（其中12個月至2歲患者98名，2至4歲患者225名，4至8歲患者62

43、2名）接受吸入用布地奈德混懸液（每日0.25到1mg，為期12周）或安慰劑的治療。吸入用布地奈德混懸液組不良事件的發(fā)生率和性質(zhì)與安慰劑組相當。樣本中含有605例男性患者和340例女性患者。患者報告的發(fā)生率≥3%的不良事件有呼吸系統(tǒng)感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃腸炎、嘔吐、腹瀉、腹痛、耳感染、鼻出血、結(jié)膜炎、皮疹等。在至少一個藥物治療組中發(fā)生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率超過安慰劑組

44、的所有不良事件。在至少一個藥物治療組中發(fā)生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率相當或低于安慰劑組的所有不良事件：發(fā)熱、鼻竇炎、疼痛、咽炎、支氣管痙攣、支氣管炎和頭痛。,普米克令舒簡明處方資料 API,【禁忌】 對布地奈德或任何其它成分過敏者。 【注意事項】 運動員慎用。服類固醇停藥期間，一些患者可能出現(xiàn)口服類固醇撤藥相關(guān)的癥狀，如關(guān)節(jié)和/或

45、肌肉痛、倦怠及情緒低落，即使他們的呼吸功能能夠得到維持甚至出現(xiàn)了改善。由于布地奈德能夠進入循環(huán)系統(tǒng)，尤其在較高劑量時還可能出現(xiàn)全身活性，因此當服用超過推薦劑量的吸入用布地奈德混懸液時（參見【用法用量】），或者在治療中未滴定至最低有效劑量的情況下，可能出現(xiàn)HPA抑制的情況。由于個體對于皮質(zhì)醇生成的影響的敏感性不同，因此醫(yī)師在處方布地奈德混懸液時應考慮此信息。由于吸入類固醇存在全身吸收的可能性，應當對接受吸入用布地奈德混懸液治療

46、的患者出現(xiàn)的任何全身類固醇作用進行觀察。術(shù)后或者腎上腺功能不全的患者需要嚴密的觀察。在治療期間，少數(shù)患者可能出現(xiàn)一些全身類固醇治療的作用，如腎上腺功能亢進，骨密度降低，以及腎上腺抑制，特別是用較高劑量治療時。如果出現(xiàn)此類變化，應逐漸減少吸入用布地奈德混懸液的用藥，此撤藥方案符合公認的哮喘癥狀管理程序以及全身類固醇的減藥策略。 (僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考,詳細處方資料備索)

47、 Pulmicort Res_V(3) 2011-09-15,謝 謝!,如向阿斯利康中國報告不良事件，請通過以下方式溝通：郵件 China.AZDrugSafety@astrazeneca.com 或免費熱線 4008208116 或直線電話 021-52929866。,阿斯利康（無錫）貿(mào)易有限公司 地址：上海市浦東新區(qū)亮景路199號和245號 郵編：