痛性糖尿病神經(jīng)病變的中西醫(yī)治療ppt課件

1、痛性糖尿病神經(jīng)病變（PDN）的中西醫(yī)治療,中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 內(nèi)分泌科 鄒本良,1,糖尿病周圍神經(jīng)病變的流行病學,對北京、上海、天津、重慶四地10家醫(yī)院1991~2000年住院的3469例2型糖尿病患者依據(jù)其住院病歷進行糖尿病慢性并發(fā)癥及相關大血管疾病患病率：,中國糖尿病雜志2014年8月第22卷第8期 Chin J Diabetes，August 2014,Vol，22,No.8,2,糖尿病周圍神經(jīng)病變分型,,,,1,2

2、,3,,,,遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變,局灶性單神經(jīng)病變,近端運動神經(jīng)病變,,是糖尿病周圍神經(jīng)病變最常見類型,一側(cè)下肢近端嚴重疼痛為多見，伴迅速進展的肌無力和肌萎縮，是肌肉最常受到累及的類型,或稱單神經(jīng)病變，可累及單顱神經(jīng)或脊神經(jīng)。顱神經(jīng)損傷以動眼神經(jīng)最常見，其次為面神經(jīng)、外展神經(jīng)、三叉神經(jīng)及聽神經(jīng)。,3,,,糖尿病周圍神經(jīng)病變分型,,,,4,5,6,,非對稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變,多發(fā)神經(jīng)根病變,自主神經(jīng)病變,,同時累及多個單

3、神經(jīng)的神經(jīng)病變稱為多灶性單神經(jīng)病變(或非對稱性多神經(jīng)病變),最常見為腰段多發(fā)神經(jīng)根病變 主要為L2、L3和L4等高腰段的神經(jīng)根病變,糖尿病自主神經(jīng)病變是糖尿病常見的并發(fā)癥 可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系統(tǒng)。,4,以麻木和疼痛癥狀最多見88%的感覺神經(jīng)病變患者均有不同程度的麻木癥狀自主神經(jīng)病變次之，占35%運動神經(jīng)病變少見，僅占3%,糖尿病周圍神經(jīng)病變,5,痛性糖尿病神經(jīng)病變（PDN）,6,痛性糖尿病神經(jīng)病變（PDN）,

4、7,PDNP的流行病學特點,周圍神經(jīng)病變是最常見的DM慢性并發(fā)癥，約30-50%。16–26%的DM發(fā)生PDNP，占DNP的40–50%PDN： unreported (12.5%) untreated (39%).U.K的調(diào)查病程15-20年的DM患者，約50%發(fā)生PDNP 僅 65% 的患者接受治療其中77% 神經(jīng)痛持續(xù)5年以上，23%至少持續(xù)1年后緩解,Daousi C,et al. Diabet Med 2004;

5、21:976–982. Boulton, A. J. et al. Diabetes Care 28, 956–962 (2005,8,評估美國神經(jīng)性疼痛的發(fā)病率*,*27億人接受調(diào)查,Adapted from Bennett GJ. Hosp Pract.1998;33;95-114.1.Schifitto G et al. Neurology.2002.58;1764-1768.,9,,病因和發(fā)病機制,,主要因素,氧化應激,遺傳因

6、素,神經(jīng)生長因子(NGF)缺乏,維生素缺乏,環(huán)境因素,代謝紊亂,血管性缺血缺氧,自身免疫因素,,,,,,,,,10,PDN的疼痛機制,DPN的機制也參與PDN的發(fā)生根據(jù)基礎研究推測：傳導疼痛的有髓纖維(A．delta)和無髓纖維C(C纖維)受損或再生時可產(chǎn)生自發(fā)性神經(jīng)沖動高血糖本身能夠增加疼痛感受。脊髓背角神經(jīng)元興奮性過高和自發(fā)性活動過強：丫一氨基丁酸(GABA)在疼痛的脊髓調(diào)制中主要是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。PDZ蛋白能調(diào)節(jié)G蛋白

7、偶聯(lián)受體(GPRC)信號傳導特性，與神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和弱化5一HT的作用相關。,11,PDN的疼痛機制,12,PDN的疼痛機制,13,PDN的診斷,DPN？疼痛的病史回顧疼痛的評價（嚴重程度、頻率）---量化生活質(zhì)量、精神情緒評價排除其它神經(jīng)疼的病因,癥狀性診斷,14,鑒別診斷,創(chuàng)傷性疼痛 非糖尿病原因的神經(jīng)痛繼發(fā)于腫瘤浸潤的神經(jīng)病中毒 (e.g. 酒精)感染：皰疹后疼痛、HIV感覺神經(jīng)病 醫(yī)源性：乳腺切除術后疼

8、痛 、藥物相關 (如化療)其它綜合征：幻肢痛、三叉神經(jīng)痛、中樞性神經(jīng)痛綜合征、中樞性卒中后疼痛綜合征、多發(fā)性硬化疼痛、帕金森病疼痛、脊髓損傷疼痛,15,糖尿病痛性神經(jīng)病變的生理和心理癥狀,生理癥狀,持續(xù)疼痛、燒灼和瘙癢復發(fā)性的嚴重針刺樣或切割樣疼痛輕觸摸的疼痛反應痛覺過敏感覺過敏（對觸摸過度反應）感覺和/或睡眠異常,心理癥狀,失眠或思睡焦慮、抑郁厭食-體重下降性欲減退自殺傾向生活質(zhì)量下降,16,糖尿病痛性神經(jīng)病變表

9、現(xiàn),急性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)時間在3-6個月內(nèi)（包括胰島素神經(jīng)炎綜合征）慢性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)3-6個月以上 細纖維神經(jīng)病變粗纖維神經(jīng)病變,17,急性痛性神經(jīng)病變(Acute Painful Neuropathy),insulin neuritis：胰島素（磺脲類）治療后，自限糖尿病早期感覺異常和疼痛（細纖維病變）夜間加劇，足部比手多見疼痛的表現(xiàn)和程度異質(zhì)性明顯：嚴重的自發(fā)疼痛嚴重時可致殘；對疼痛的描述可以有燒灼、針刺、尖

10、銳疼等；伴隨疼痛還有感覺異常和感覺扭曲：麻木、針刺、冷感,18,糖尿病性神經(jīng)惡液質(zhì)：嚴重抑郁和體重下降；男性多見；可發(fā)生糖尿病的任何階段；自限性，對簡單的對癥治療反應好急性痛性神經(jīng)病變需要通過排除其他多種急性痛性細纖維神經(jīng)病變而診斷,急性痛性神經(jīng)病變(Acute Painful Neuropathy),19,慢性痛性神經(jīng)病變(Chronic Painful Neuropathy),發(fā)生比較晚，持續(xù)時間長，衰弱癥狀從感覺傷失

11、到發(fā)生自發(fā)疼痛，往往同時存在；且疼痛消失并不是癥狀改善而可能是神經(jīng)元損傷神經(jīng)痛：自發(fā)性疼痛、刺激依賴性疼痛和刺激誘發(fā)疼痛常導致對麻醉藥和止痛藥耐受，甚至成癮對各種治療抵抗,20,細纖維神經(jīng)病變(Small-Fiber Neuropathies),C纖維性疼痛燒灼或刀刺性痛 ，疼痛比較表淺觸覺疼（非疼痛刺激引起）痛覺過敏感覺異常感覺遲鈍痛覺和溫度覺傷失內(nèi)臟痛覺傷失自主神經(jīng)功能異常：出汗、皮膚干等,21,粗纖維神經(jīng)病變

12、(Large-Fiber Neuropathies),粗纖維支配：運動功能、震動覺、位置覺、溫度覺感覺和/或運動神經(jīng)病變深部“咬”痛震動覺、位置覺傷失深腱反射傷失足部發(fā)熱-“hot foot”肢體無力癥狀比較輕微，包括麻木、踏棉花感等 發(fā)生“Charcot foot.”危險增加,22,疼痛評分及問卷量表,LANSS 疼痛評分麥－吉疼痛問卷視覺模擬及口頭描述評分神經(jīng)病變疼痛評分神經(jīng)病變總體癥狀評分Dyck’s 神經(jīng)

13、病分級,23,疼痛強度評估---直觀模擬量表,24,PDN的治療,積極控制血糖是治療最根本和最重要的手段基于神經(jīng)病變發(fā)病機制的治療癥狀治療：神經(jīng)痛的治療 危險因子和并發(fā)癥的干預和治療,25,2型糖尿病患者的慢性并發(fā)癥及多因素干預,N Engl J Med 2003; 348:383-393,26,針對神經(jīng)病變發(fā)病機制的治療,醛糖還原酶抑制劑(ARIs)抗氧化劑-依達拉奉(Edaravone ）、α-硫辛酸（ALA)PKC抑制劑

14、γ亞麻酸（g-Linolenic Acid）改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophic factors）神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物：神經(jīng)妥樂平，激素,27,α-硫辛酸治療DPN的作用機制,Uma Singh and Ishwarlal Jialal，Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes，Nutr Rev. 2008，66(11): 646-57.章曉燕等，α-硫

15、辛酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變.國外醫(yī)學內(nèi)分泌血分冊,2005,25(4):262-4,α-硫辛酸,28,α-硫辛酸改善DPN癥狀和體征,Ziegler D, et al. Treatment of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy With the Antioxidant α-Lipoic Acid: a Meta-Analysis. Diabet Med 2004;21(2):114-121,29,P

16、KC抑制劑-魯伯斯塔,魯伯斯塔（ ruboxistaurin mesylate）抑制PKCβFDA批準用于治療中到重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變在糖尿病腎病治療的適應癥-上市注冊試驗癥狀性PDN-RCT研究結(jié)果-disappointed,30,γ-亞麻酸（Linolenic acid）,多中心，隨機，雙盲，平行組，1年111 例，GLA 480 mg/day vs 安慰劑上下肢 MNCV, SNAP, CMAP, 冷熱閾值,

17、感覺, 腱反射, 及肌肉力量的標準測試1年后所有16項參數(shù)均顯著改善 ，代謝控制好的有效性更佳結(jié)論：GLA能顯著改善DPN的癥狀和電生理參數(shù),Diabetes Care. 1993 Jan;16(1):8-15.,31,改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài),血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI）介導內(nèi)皮來源舒張因子(EDRF)的釋放和血管內(nèi)皮依賴的血管舒張證實可以提高輕微神經(jīng)病變的電生理評估（非RCT研究）群多普利提高腓神經(jīng)運動纖維NCV、M波

18、波幅和F波潛伏前列腺素E(PGE)：擴張血管、減低血液粘稠度、抗血小板聚集；對受損神經(jīng)功能的恢復也有促進作用西洛他唑,32,改善神經(jīng)營養(yǎng)及促進神經(jīng)生長,維生素B12-甲鈷胺Benfotiamine：脂溶性維生素B1rhNGF：于PDN患者神經(jīng)軸索的修復和再生胰島素樣生長因子（IGF-1)神經(jīng)營養(yǎng)因子一3(NT-3)人肝細胞生長因子(HGF),33,控制神經(jīng)痛的目標,恢復抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-GABA阻斷外周神經(jīng)的敏感性-阻斷鈉

19、通道阻斷中樞敏感性在α2δ亞單位調(diào)整Ca2+通道,34,DPN的疼痛癥狀治療-抗抑郁藥,三環(huán)類抗抑郁藥突觸后去甲腎上腺素和血清素的再攝取最有效；擬膽堿能的副作用(低血壓等） 阿米替林或去甲替林 10 mg睡前（到25mg）單用或與加巴噴汀（gabapentin）聯(lián)用.,pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1070-1081,35,SNRIs類抗抑郁藥,去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制劑：馬普替林map

20、rotiline ( ludiomil®) 曲唑酮(trazodone) : - 有效，缺乏RCT研究文拉法新（venlafaxine） :副作用小，缺乏RCT研究度洛西?。?duloxetine）-FDA批準,36,度洛西汀改善24h平均疼痛積分,Pain 2005; 116:109–118.,37,DPN的疼痛癥狀治療-抗驚厥藥,普瑞巴林（ pregabalin ）FDA批準用于PDN加巴噴?。?gabapenti

21、n ）: FDA批準用于PDN作用機制不明；耐受性好；有效性與三環(huán)類相似；劑量 900 mg/d to 3600 mg/d 卡馬西平（carbamazepine） : 阻斷突觸前作用；降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 鎮(zhèn)痛作用迅速； 50-100mg BID，最大劑量 1200mg/d苯妥英鈉（phenytoin） : 改善疼痛和感覺異常 (100 mg tid)苯二氮（benzodiazepines）和丙戊酸（ valpro

22、ic acid）：需RCT拉莫三嗪 lamotrigine (Lamictal®) : 有效；無RCT研究,pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1070-1081,38,DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥,阿片類藥物（opoids） : 輔助止痛，迅速易耐受 ，成癮等曲馬多（tramadol）、羥考酮（ Oxycodone）、嗎啡非甾體抗炎藥（NSAIDs） : 辣椒素（capsaicin

23、，外用）: 去除P物質(zhì)極少全身不良事件pain reduction (40 % vs 27.8% placebo)口服藥物不能耐受時的選擇,39,DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥,抗帕金森藥物- 左旋多巴（levodopa ）alpha-受體激動劑-可樂定（clonidine ）己酮可可堿（pentoxifylline ）: 右美沙芬（ dextromethorphan） : 拮抗谷氨酸受體（弱）抗心律失常藥:阻斷鈉

24、通道，適用于切割痛或燒灼痛美西律（mexiletine） -150 to 200 mg2x/d利多卡因（ lidocaine）,40,DPN的疼痛癥狀治療-中醫(yī)中藥及非藥物治療,中藥針灸經(jīng)皮電刺激神經(jīng)（ Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation ，TENS)調(diào)頻電磁刺激神經(jīng)治療,41,PDN治療指南,2010年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)發(fā)布的《神經(jīng)痛藥物治療指南》。

25、2011年美國神經(jīng)病學學會(AAN)發(fā)布的《痛性糖尿病神經(jīng)病變(PDN)治療指南》。2012年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會肌電圖與臨床神經(jīng)電生理學組、中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)肌肉病學組《痛性周圍神經(jīng)病的診斷和治療共識》。2013年中華醫(yī)學會糖尿病學分會《中國2型糖尿病防治指南》。,42,PDN的治療,43,,PDN的治療,44,靜脈：丹紅注射液、脈絡寧注射液、川芎嗪注射、血塞通注射液。中成藥：木丹顆粒、血塞通等活血化瘀藥。針灸按摩

26、外用： 透骨草30g,桂枝18g，川椒30g，艾葉10g，木瓜30g，蘇木50g，紅花12g，赤芍30g，白芷12g，川芎15g，川烏10g，草烏10g，生麻黃10g。測量水溫38℃-40℃時將雙足浸入藥液中15-20min，每日2次，每劑藥可連用2-3日。,糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)治療,45,疼痛的中醫(yī)認識,《黃帝內(nèi)經(jīng)》關于痛證的論述，如《舉痛論》論述了寒病、熱痛、寒熱互見的病機及五臟卒痛的臨床表現(xiàn)。諸痛在肝：肝主疏泄。對氣機的調(diào)節(jié)

27、作用，敷布陽和之氣于五臟六腑；對血液循環(huán)的調(diào)節(jié)， “木氣沖和條達，不致遏郁，則血脈才能流暢”。氣滯致痛、瘀滯致痛。,46,疼痛的中醫(yī)認識,神機失用：“神者，生之制也”，人身的知覺運動皆神機所發(fā)也，故《靈樞·周痹篇》歸納為：“痛則神歸元”。《內(nèi)經(jīng)》病機十九條有兩條是述及到疼痛病機：1、“諸痛瘍瘡，皆屬于心”，這里的疼痛雖然因火毒致病，但因為心主神明，火熱所致疼痛皆定位在心；2、“諸病跗腫，疼酸驚駭”，魂為神之用，藏于肝，隨

28、神而往來，神機失司，疼痛乃作，可見肝魂、心神致痛之由，并且與腦神失用，密切相關。,47,疼痛的中醫(yī)認識,以寒熱之邪為主要致病動因。雖然“不通則痛”，但所以導致氣血失和而不通，主要與寒熱之邪及瘀滯有關，其中尤其是寒、熱二邪。《素問·痹論》云：“痛者，寒氣多也，有寒故痛也”?！杜e痛論》亦云：“寒氣人經(jīng)而稽遲，注而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”，可見寒邪致病尤為重要。如疼痛與癢、瘡、驚駭?shù)劝Y兼見多與熱邪火毒致

29、痛有關。,48,疼痛的中醫(yī)認識,久病入絡葉天士：提出通絡以辛味藥物為主。他認為“經(jīng)主氣，絡主血”、“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡”。以辛、香、潤、溫之品疏理氣機，通和血脈是大法。辛味藥辛香走竄,能行能散，無處不到，引經(jīng)報使，行氣通絡?？偨Y(jié)為辛香通絡法、辛溫通絡法、蟲蟻通絡法。絡虛者扶正通絡，即“大凡絡虛，通補最宜”。,49,疼痛的中醫(yī)認識,葉天士：還常借藤類藥物形如絡脈之性，取象比類，發(fā)揮通脈絡的作用，如雞血藤、忍冬藤等?！侗静荼阕x》云

30、：“凡藤類之屬皆可通經(jīng)入絡?！?50,鎮(zhèn)痛制方原則,疏氣令調(diào)，不忘調(diào)肝（l）初傷在氣而致痛，大柴胡湯治脅痛、腹痛、胃脘痛；四逆散治胸痛等均是；（2）調(diào)整肝體用矛盾，勿忘酸甘化陰。如芍藥甘草；（3）若氣滯而致血瘀致痛，宜佐以活血，張錫純活絡效靈丹治療氣血凝滯所致各種疼痛即是其例。（4）入絡則用“肝欲散，急食辛以散之，以辛補之”，葉天士辛味活血通絡法即是其例，如辛香溫通湯（《肝病證治概要》）。,51,鎮(zhèn)痛制方原則,（5）善用蟲類藥入

31、絡，葉天士云：“無血者走氣”使其作用于氣分為主，通陽散結(jié)，使清陽之氣疏通，藥如全蝎、蜂房、僵蠶、蟬衣、地龍，蜈蚣、九香蟲等：“有血者走血”，如蜣螂、水蛭等，活血祛瘀。,52,鎮(zhèn)痛制方原則,通神為要。任繼學云：“神機不伸治當通神氣，調(diào)魂魄，然通神之法，又分行氣通神、理氣通神、活血透絡通神、溫陽益氣通神，酸甘柔化通神等不同。”選用一些特異性藥物于當用方中似乎通神、調(diào)神、清神、安神等效果更好，常用藥物如龍齒、百合、青黛、茯神、金箔、建蓮等。,