生存曲線

1、生存分析Survival Analysis,To be or not to be is only a part of the question. The question also includes how long to be.,生存分析（survival analysis）是將事件的結(jié)果（終點事件）和出現(xiàn)這一結(jié)果所經(jīng)歷的時間結(jié)合起來分析的一種統(tǒng)計分析方法。生存分析不同于其它多因素分析的主要區(qū)別點就是生存分析考慮了每個觀測出現(xiàn)某

2、一結(jié)局的時間長短。,前 言,第一節(jié) 生存分析基本概念,一、生存時間（ survival time，failure time ）終點事件與起始事件之間的時間間隔。終點事件指研究者所關心的特定結(jié)局。起始事件是反映研究對象生存過程的起 始特征的事件。,生存時間舉例,起始事件 終點事件 服藥 痊愈 手術(shù)切除

3、 死亡 染毒 死亡 化療 緩解 緩解 復發(fā),,,終點事件和起始事件是相對而言的，它們都由研究目的決定，須在設計時明確規(guī)定，并在研究期間嚴格遵守，不能隨意改變。,生存時間的類型,1. 完全數(shù)據(jù)（complete data）從起點

4、至死亡（死于所研究疾?。┧?jīng)歷的時間。2. 截尾數(shù)據(jù)（刪失數(shù)據(jù)，censored data）從起點至截尾點所經(jīng)歷的時間。截尾原因：失訪、死于其它疾病、觀察結(jié)束時病人尚存活等。,例如，某腫瘤醫(yī)院調(diào)查了1991-1995年間經(jīng)手術(shù)治療的大腸癌患者150例，對可能影響大腸癌術(shù)后生存時間的因素進行了調(diào)查，如性別、年齡、組織學分類、腫瘤大小、Dure’S分期等。隨訪截止日期為2000年12月30日，隨訪記錄見下表。,大腸癌患

5、者的隨訪記錄 編號 性別 年齡 … 手術(shù)日期 隨訪終止日期 隨訪結(jié)局 生存時間(天)1 男 45 …1991.05.20 1995.06.04 死亡 1476 2 男 50 …1992.01.12 1998.08.25 死亡 2417 3 女 36 …1991.10.24 1994.03.18

6、 失訪 876+ 4 男 52 …1994.11.02 2000.12.30 存活 2250+ 5 女 56 …1994.06.25 1995.03.17 死亡 265 6 女 60 …1993.12.05 1996.08.16 死于其它 985+ …,,,,生存時間,生存時間的度量單位可以是年

7、、月、日、小時等。常用符號t表示，截尾數(shù)據(jù)在其右上角標記“+”。生存資料的主要特點：含有截尾數(shù)據(jù)。截尾數(shù)據(jù)的特點：真實的生存時間未知，只知道比觀察到的截尾生存時間要長。生存時間的分布一般不呈正態(tài)分布。,二、條件生存概率、生存率、生存曲線,條件生存概率：（conditional probability of survival）表示某單位時段開始時存活的個體，到該時段結(jié)束時仍存活的可能性。年條件生存概率表示年初尚存人口存

8、活滿1年的可能性。,,生存率：（survival rate, survival function ）指觀察對象經(jīng)歷t個單位時段后仍存活的可能性。,,,條件生存概率和生存率的計算,例：手術(shù)治療100例食管癌患者，術(shù)后1、2、3年的死亡數(shù)分別為10、20、30，若無截尾數(shù)據(jù)，試求各年條件生存概率及逐年生存率。生存率計算方法：直接法概率乘法定理,由例子可看出，生存率與條件生存概率不同。條件生存概率是單個時段的結(jié)果，而生

9、存率實質(zhì)上是累積條件生存概率（cumulative probability of survival），是多個時段的累積結(jié)果。例如，3年生存率是第1年存活，第2年也存活，第3年還存活的可能性。,生存曲線（survival curve）以觀察（隨訪）時間為橫軸，以生存率為縱軸，將各個時間點所對應的生存率連接在一起的曲線圖。生存曲線是一條下降的曲線，分析時應注意曲線的高度和下降的坡度。平緩的生存曲線表示高生存率或較長生存

10、期，陡峭的生存曲線表示低生存率或較短生存期。,某醫(yī)師收集20例腦瘤患者甲、乙兩療法治療的生存時間（周）如下：甲療法組 1 3 3 7 10 15 15 23 30乙療法組 5 7+ 13 13 23 30 30+ 38 42 42 45+,三、中位生存期,中位生存期（median survival time）又稱半數(shù)生存期，表示恰

11、好有50％的個體尚存活的時間。中位生存期越長，表示疾病的預后越好；中位生存期越短，預后越差。估計中位生存期常用圖解法或線性內(nèi)插法。,生存資料統(tǒng)計學處理方法,（一）設計目的：專業(yè)目的：據(jù)專業(yè)知識確定。 統(tǒng)計學目的：估計：根據(jù)樣本生存資料估計總體生存率及其它有關指標（如中位生存期等），如根據(jù)腦瘤患者治療后的生存時間資料，估計不同時間的生存率、生存曲線以及中位生存期等。比較：對不同處理組生存率進行比較，如比較不同療法治療腦瘤的

12、生存率，以了解哪種治療方案較優(yōu)。,,影響因素分析：目的是為了探索和了解影響生存時間長短的因素，或平衡某些因素影響后，研究某個或某些因素對生存率的影響。如為改善腦瘤病人的預后，應了解影響病人預后的主要因素，包括病人的年齡、性別、病程、腫瘤分期、治療方案等。預測：具有不同因素水平的個體生存預測，如根據(jù)腦瘤病人的年齡、性別、病程、腫瘤分期、治療方案等預測該病人t年（月）生存率。,,方法：前瞻性隊列研究 回顧

13、性隊列研究確定起始事件、終點事件、隨訪終止日期、生存時間、截尾。確定可能的影響因素、水平以及量化方法。,大腸癌影響因素量化表,變量名 因素 量化值 病例數(shù) 構(gòu)成比（%） X1 性別 女=0 32 48.5

14、 男=1 34 51.5 X2 年齡（歲） <40=1 10 15.1 40-60=2 37 56.1 ≥60=3

15、 19 28.8 X3 組織學分類 乳頭狀腺癌=0 20 30.3 管狀腺癌=1 46 69.7 X4 腫瘤大?。╟m）≤6=0 29 43

16、.9 ＞6=1 37 56.1,,,,,X5 細胞增殖抗原（PCNA） <55%=0 27 40.9 ≥5

17、5%=1 39 59.1 X6 淋巴管浸潤 無=0 44 66.7 有=1 22 33.3 X7 血管浸潤 無=0

18、 58 87.9 有=1 8 12.1Time 手術(shù)到觀察結(jié)束 實際天數(shù)Event 結(jié)束時是否死亡 未死=0 22 33.3 死亡=1

19、 44 66.7,,,,設計調(diào)查表：一覽表：因素較少時。 單一表：因素較多時。 調(diào)查表中應包括可能的影響因素觀察起點和終點（年、月、日） 生存時間生存結(jié)局樣本含量：非截尾例數(shù)至少是可能影響因素的10倍。,三聯(lián)體數(shù)據(jù),,（二）搜集資料可能的影響因素： 從病歷獲得。生存時間及結(jié)局：短期可觀察到的結(jié)局可從

20、病歷獲得；長期結(jié)局一般不能從病歷直接獲得，通過信訪、電話等得到。,（三）整理資料認真檢查、核對原始數(shù)據(jù)，包括影響因素、生存時間和生存結(jié)局。盡量避免缺失值。建立數(shù)據(jù)庫FoxBase、Foxpro、Virual Foxpro等專業(yè)數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計軟件數(shù)據(jù)庫（SAS、SPSS等）Office辦公軟件中的Excel、Access,大腸癌生存資料序號 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7

21、 Time Event 1 0 2 1 0 0 1 0 2896 0 2 0 2 1 0 0 1 0 992 1 3 1 2 1

22、 1 0 0 0 2811 0 4 0 3 1 1 0 1 0 2052 1 5 1 2 0 1 0 0 0 2975 0

23、 6 1 2 1 1 1 1 1 856 1… 65 0 1 1 1 1 0 0 584 1,,,,生存資料基本要求,樣本由隨機抽樣方法獲得，要有一定的數(shù)量。死亡例數(shù)不能太少。截尾比例不能

24、太大。生存時間盡可能準確。因為常用的生存分析方法都在生存時間排序的基礎上作統(tǒng)計處理，即使是小小的舍入誤差，也可能改變生存時間順序而影響結(jié)果。缺項應盡量補齊。,（四）分析資料估計： Kaplan- Meier法，壽命表法比較： log-rank檢驗影響因素分析：Cox比例風險回歸模型（Cox回歸模型），是生存分析中最重要的模型之一。預測： Cox回歸模型預測生存率。,第二節(jié) 生存率的估計與生存曲線,一、小樣本資料生存率及其標

25、準誤的計算生存率的計算：Kaplan-Meier法（K-M法、乘積極限法）Kaplan-Meier法由Kaplan和Meier于1958年提出，直接用概率乘法定理估計生存率，故稱乘積極限法（product-limit method），是一種非參數(shù)法，適用于小樣本和大樣本。生存率的標準誤的計算生存曲線,二、大樣本資料的生存分析生存率的計算 壽命表法生存曲線,第三節(jié) 生存曲線的log-rank檢驗,log-ran

26、k檢驗（對數(shù)秩檢驗、時序檢驗）該檢驗屬非參數(shù)檢驗，用于比較兩組或多組生存曲線或生存時間是否相同。檢驗統(tǒng)計量為卡方。自由度=組數(shù)-1。P≤0.05，兩組或多組生存曲線不同。 P＞0.05，兩組或多組生存曲線差別無統(tǒng)計學意義。,注意,以上介紹的是log-rank檢驗的近似法，計算簡便，但其結(jié)果較精確法（一般統(tǒng)計軟件中輸出精確法計算結(jié)果）保守。 近似法：（手工）精確法：（軟件）,,,,此檢驗比較兩組或多組生存曲線，

27、實為一單因素分析。要求各組生存曲線不能交叉，如交叉提示存在混雜因素，應采用分層分析方法或多因素方法來校正混雜因素。當假設檢驗有統(tǒng)計意義時，可從以下幾方面來評價各組效應大?。荷媲€圖目測判斷、中位生存期比較等。,log-rank檢驗用于整條生存曲線的比較，若比較兩組某時間點處的生存率，則按下式計算： 如比較多個時間點處生存率，檢驗水準應取Bonferroni校正，即 ，其中k為比較的次數(shù)，

28、以保證總的I型錯誤概率不超過 。,,,,第四節(jié) Cox比例風險回歸模型,Cox比例風險回歸模型（Cox’s proportional hazards regression model），簡稱Cox回歸模型。 該模型由英國統(tǒng)計學家D.R.Cox于1972年提出，主要用于腫瘤和其它慢性病的預后分析，也可用于隊列研究的病因探索。其優(yōu)點：多因素分析方法不考慮生存時間分布利用截尾數(shù)據(jù),一、Cox模型的基本形式,h(t,X)—t時刻風險

29、函數(shù)、風險率或瞬時死亡 率（hazard function）。h0(t)—基準風險函數(shù)，即所有變量都取0時t 時刻風險函數(shù)。X1、X2、…、Xp—協(xié)變量、影響因素、預后 因素。β1、 β2、…、 βp—回歸系數(shù)。,β>0，RR>1，說明變量X增加時，危險率增加，即X是危險因素。β<0，RR<1，說明變量X增加時，危險率下降

30、，即X是保護因素。β=0，RR=1，說明變量X增加時，危險率不變，即X是危險無關因素。,,,二、參數(shù)估計與假設檢驗,（一）參數(shù)估計 最大似然法（二）假設檢驗似然比檢驗（likelihood ratio test）得分檢驗（ score test）Wald檢驗（Wald test）,三、因素篩選與最優(yōu)模型的建立,變量篩選方法向前引入法（前進法）Forward向后剔除法（后退法）Backward逐步引入-剔除法（逐步

31、法）Stepwise,,檢驗水準初步的、探索性的研究，或變量數(shù)較少時，可取0.10。設計嚴謹?shù)?、證實性的研究，或變量數(shù)較多時，可取0.05或0.01 。檢驗水準包括引入的檢驗水準和剔除的檢驗水準。一般地，剔除α≥引入α。,分析結(jié)果（結(jié)果解釋）,與生存相關的因素因素作用大小及方向：保護因素還是危險因素、相對危險度的大小。因素作用大小排序：標準化回歸系數(shù)的絕對值。,分析結(jié)果（結(jié)果解釋）,個體的預后指數(shù)及預后分組： 預后指

32、數(shù)（prognostic index，PI） = 預后指數(shù)越小，預后越好； 預后指數(shù)越大，預后越差。,分析結(jié)果（結(jié)果解釋）,例如： 傳統(tǒng)治療方式，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PI＝2.6929 傳統(tǒng)治療方式，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，PI＝1.7616 新治療方式，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PI＝0.9313 新治療方式，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，PI＝0據(jù)PI的大小可將病人分為不同的危險組，常見分三組（即低危組、中危組

33、、高危組）或五組。繪制分組的生存曲線，直觀比較各危險組的生存情況，如中位生存期、t年生存率等。,,六、Cox模型的注意事項及應用范圍,（一）注意事項設計階段應注意的問題模型配合時應注意的問題應用條件：除生存資料的基本要求外，還要求因素對生存時間的作用不隨時間變化（比例風險假定）。如觀察年限超過10年時，癌癥手術(shù)后放療的治療作用可能逐漸消失，從而不滿足這一要求。,因素分析時應注意的問題篩選變量時，考慮該指標是否容易收集、是否費用

34、較高等臨床因素。對連續(xù)變量，看其分布，如服從偏態(tài)分布，一般進行對數(shù)變換后參與計算。,,選入模型的變量是統(tǒng)計學上的有關變量，不一定都與生存時間有因果關系。其中某些變量可能只是伴隨關系而已，未選入模型的變量不一定全是無關變量，要考慮是否模型內(nèi)的某些變量代替了它的作用，或因例數(shù)不夠，或試驗中對該變量進行了控制而引起。,檢查可能的交互作用項是否顯著（方法：一次引入一個交互作用項，看其對應的回歸系數(shù)是否為0）。模型擬合優(yōu)度考察：據(jù)預后指數(shù)PI

35、分組，比較各組基于Cox模型的生存曲線與基于kaplan-Meier法估計的生存曲線，如兩組曲線吻合較好，表明Cox模型擬合較好。生存率分析：生存曲線不能隨意延長，也不能輕易用于預測預報，經(jīng)過大量研究所得的生存曲線才有可能推廣應用。,（二）適用范圍,因素分析logistic回歸模型可以作多因素分析，并可進行相對危險度估計，但不考慮生存時間的長短，不能處理隨訪中常見的截尾數(shù)據(jù)。Cox比例風險回歸模型具有l(wèi)ogistic回歸模型的

36、所有優(yōu)點；同時考慮生存結(jié)局和生存時間的長短，可處理截尾數(shù)據(jù)；且不考慮基準風險的分布。生存預測,強調(diào)設計的重要性專業(yè)知識角度：選擇疾病種類、終點事件、影響因素及結(jié)果的專業(yè)解釋等。統(tǒng)計學角度：樣本例數(shù)、因素的賦值、生存時間準確到天數(shù)、因素篩選方法、結(jié)果的統(tǒng)計學解釋等。,小結(jié)（論文報告中應寫明）,1．材料與方法病例來源、起始事件、終點事件、觀察終止時間、截尾情況、隨訪結(jié)果的獲得方法，樣本含量、截尾例數(shù)及百分比(%)。建立數(shù)據(jù)庫方

37、法統(tǒng)計學處理方法 Kaplan-Meier法估計生存率 log-rank檢驗進行組間生存率比較 Cox模型進行多因素分析,2．結(jié)果估計：Kaplan-Meier生存率及生存曲線。比較：log-rank檢驗卡方值及其P值。因素分析及預測：變量賦值(數(shù)量化方法)表變量統(tǒng)計描述： 各組病例數(shù)和構(gòu)成比（分類變量） 均數(shù)和標準差（數(shù)值變量）變量篩選方法及檢驗水準Cox回歸結(jié)果

38、及統(tǒng)計解釋,Cox回歸與多元線性回歸、logistic回歸的比較,案例分析,某研究者觀察了確診后采取同樣方案進行化療的26例急性混合型白血病患者，欲了解某種不良染色體是否會影響患者病情的緩解，將治療后120天內(nèi)癥狀是否緩解作為結(jié)果變量（緩解＝0；未緩解＝1），有無不良染色體作為研究因素。整理資料見下表。,有無不良染色體與緩解的關系不良染色體 緩解 未緩解 合計 緩解率（％） 有 5

39、 13 18 27.8 無 3 5 8 37.5 合 計 8 18 26 30.8考慮到例數(shù)較小，采用Fisher確切概率法，得到P＝0.667，尚不能認為不良染色體影響病情的緩解。,,,,,這種情況下的結(jié)果并不可靠，原因是兩個

40、比較組之間其它影響患者病情緩解的因素不一定均衡，因而需要考慮平衡其它可能的影響因素如年齡（歲）、骨髓原幼細胞分組（≥50％＝1；＜50％＝0）、CD34表達（陽性＝1；陰性＝0）、性別（男＝1；女＝0）的作用。,多因素logistic回歸分析結(jié)果 因素 回歸系數(shù) Wald卡方 P OR染色體 1.457 1.161 0.281 4.29骨髓原幼

41、 2.961 4.778 0.029 19.2細胞分組采用多因素logistic回歸分析，經(jīng)逐步法按0.10水準，平衡骨髓原幼細胞分組后，有無不良染色體不影響患者的緩解（P＝0.281）。,,,,有一位臨床醫(yī)生指出，僅考慮是否緩解還不夠，如果進一步利用緩解時間的長短來進行分析，信息利用得更充分。費了很大辛苦，幸好查到了所有患者的緩解時間，于是采用log-rank檢驗比較有無不良染色體兩組病人的

42、生存曲線，得卡方1.28，P＝0.2579，仍然顯示患者的緩解時間與不良染色體無關。,生存時間的比較仍然需要考慮組間的可比性，經(jīng)多因素Cox回歸分析，當檢驗水準0.10時的結(jié)果如下。因素 回歸系數(shù) 卡方 P RR染色體 1.838 3.709 0.054 6.29CD34 1.877 8.904 0.