b他阻滯劑在心血管疾病中的臨床應(yīng)用

1、?-受體阻滯劑在心血管疾病中的臨床應(yīng)用,,腎上腺素能受體亞型的分布與效應(yīng),,應(yīng)激事件 – 防御反應(yīng),1. 導(dǎo)致迷走抑制 (中樞神經(jīng)系統(tǒng)),2. 增加交感張力 (心臟),,,,,,,,,,,,,,,,b1,,,,,,,,,和,增加心室功能衰竭和猝死發(fā)生的危險(xiǎn)性,,降低心臟電穩(wěn)定性,心率 ­ 收縮力 ­ 收縮壓 ­ 缺血發(fā)生,Wikstrand & Kendall. Eur Heart J 199

2、2;13 Suppl D:111-120. Åblad et al. JACC 1991;17:165A,,心理社會(huì)應(yīng)激 交感神經(jīng)激活,,,,,,,,,,,,,心理社會(huì)應(yīng)激,血壓,心率,血流改變,內(nèi)皮細(xì)胞損傷血小板活化，生長(zhǎng)因子釋放血管壁通透性增加膽固醇積聚增加,內(nèi)皮細(xì)胞損傷,血小板活化(PDGF),脂質(zhì)運(yùn)輸,平滑肌細(xì)胞和纖維組織增生,膽固醇堆積泡沫細(xì)胞形成,動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)展,,,加快動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展,部分

3、?-阻滯劑的藥理學(xué)特性,,β-阻滯劑在臨床中的應(yīng)用,高血壓慢性收縮性心力衰竭冠心病、心肌缺血心律失常-----室上性、室性 圍手術(shù)期,肥厚性心肌病二尖瓣脫垂夾層動(dòng)脈瘤洋地黃中毒QT延長(zhǎng)綜合癥二尖瓣狹窄并快速房顫,,The Nobel Price Committee in recognition of Sir Black’s work declared 1988:,“…… ?-blockers were the grea

4、test breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ……”,“……自從200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來，?-受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉大突破……”,為什么要用?-受體阻滯劑治療高血壓 ?,交感神經(jīng)張力增強(qiáng)的致病作用強(qiáng)大的臨床試驗(yàn)證據(jù)大多數(shù)病人耐受

5、良好,腎臟疾病糖尿病原發(fā)性高血壓,證據(jù)表明如下高血壓病人交感活性增強(qiáng):,Head GE Hypertension 2019;43:636 Joles JA Hypertension 2019;43:1Seals DR Diabetes 2019;53:276 Schlaich MP Hypertension 2019;43:169,,,,,Schlaish MP Hypertension 2019;43:169,去甲腎上腺素釋放

6、增加,肌肉交感興奮,高血壓時(shí)交感活性增加,,,,,,,,BP 107/58,BP 148/102,ECG,MSNA,BP(mmHg),B,A,48 y.o.femaleBP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb,49 y.o.femaleBP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts per min

7、 77 bursts per 100 hb,,150,100,50,,,,,,,,p < 0.01,MSNA (bursts / 100 heartbeats),100,80,60,40,20,0,NT,EH,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A,,,,,,,,,,,,,,,

8、,,,,,800,600,400,200,0,Total body NE spillover (ng/min),Cardiac NE spillover (ng/min),Ronal NE spillover (ng/min),B,80,60,C,40,20,0,250,200,150,100,50,0,NT,EH,NT,EH,NT,EH,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,,Schlaich MP Circulation 2019;108:560,高血壓交感活性增加和左心室肥厚的關(guān)系,去甲腎上腺素釋放增加,左室重量/交感活性,,,,,,,,,A,70,60,50,40,30,20,10,0,HEART,Cardiac NE spillover (ng/min),NT,EH-,EH+,100,80,60,40,20,0,MSNA (burals/105 heartbeaths

10、),MSNA,NT,EH-,EH+,250,200,150,100,50,0,B,C,KIDNEY,NT,EH-,EH+,Renal NE spillover (ng/min),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,200,A,160,140,120,100,80,60,40,20,0,Left Vontilcular Miss inder (g/m2),,,,,,,,,,,,,,,,,,,200,C,160,140,120,100,80,60,40,20,0,Left Vontilcular Miss inder (g/m2),,,,,,,,,,,,,,,,,200,D,160,140,120,100,80,60,40,20,0,Left

12、 Vontilcular Miss inder (g/m2),180,180,180,0,10,20,30,40,50,60,70,Cardiac NE Spillover (ng/min),0,200,400,600,800,1000,1200,1400,Whole Body NE Spillover (ng/min),,,,,,,,,,,,,,,,180,160,140,120,100,80,60,40,20,0,Left Vont

13、ilcular Miss inder (g/m2),B,0,50,100,150,200,250,Reral NE Spillover (ng/min),0,20,40,60,80,MSNA (bursts/100 hoartboats),r = 0.50; p < 0.01,r = 0.41; p = 0.054,r = 0.52; p < 0.001,r = 0.50; p < 0.01,,,,,100,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,原發(fā)性高血壓預(yù)示交感活性增加的因素,中樞交感活性輸出增加全部、心臟及腎臟去甲腎上腺素釋放增加交感肌肉張力增加神經(jīng)元去甲腎上腺素重新攝取降低左心室肥厚程度與心臟交感活性相關(guān)血管緊張素-II

15、 濃度不增加,研究結(jié)果提示高血壓交感神經(jīng)系統(tǒng)激活先于腎素－血管緊張素系統(tǒng)激活,Slaich MP Hypertension 2019;43:169,?-受體阻滯劑降壓的可能機(jī)制,減慢心率 + 降低心肌收縮力 → 降低心排血量中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用→減少交感神經(jīng)輸出抑制腎素釋放→減少血管緊張素Ⅱ生成減少靜脈回流和血漿容量降低外周血管阻力改善血管順應(yīng)性調(diào)整壓力感受器的敏感水平阻滯突觸前膜上的?-受體→減少去甲腎上腺素的釋放減弱運(yùn)動(dòng)

16、或應(yīng)激時(shí)兒茶酚胺的增壓作用增加血管組織中前列環(huán)素等舒血管物質(zhì)的水平,,哪些高血壓患者需要特別考慮β 受體阻滯劑,心梗后患者糖尿病患者左心室肥厚患者左心室功能不全患者心衰患者室上性和室性心律失常,?-阻滯劑降壓特點(diǎn)（高血壓患者中）,降壓幅度與治療前血壓水平有關(guān)（– 7~20/6~12 mmHg）降壓效果與其他主要類別降壓藥相似血壓超標(biāo)>20/10 mmHg，應(yīng)考慮兩種藥物治療（JNC 7） 口服后收縮壓迅速降低（

17、幾小時(shí)~幾天），舒張壓降低較晚出現(xiàn)，約 2~3 周后取得全部降壓效果用藥后心排血量迅速降低，導(dǎo)致①收縮壓迅速降低；②外周血管阻力增加，使舒張壓暫時(shí)不能明顯降低?-阻滯劑的降壓作用通常沒有“逃逸現(xiàn)象”美托洛爾降壓最長(zhǎng)隨訪10年（Drugs 1986, 31:376-429）,Prichard BNC, et al. Blood Pressure 2019, 10:366-386,?-受體阻滯劑是治療高血壓一線藥物,1970s以來

18、廣泛用于治療高血壓1984年JNC推薦（Arch Intern Med 1984, 144:1045-1057）20年來各國(guó)權(quán)威機(jī)構(gòu)推薦1993年美國(guó)JNC-V（Arch Intern Med 1993, 153:154-183）2019年美國(guó)JNC-VI（Arch Intern Med 2019, 157:2413-2446）2019，2019年WHO/ISH（J Hypertens 2019, 17:151-183

19、;2019;21(11):1983-1992）2019、2019年中國(guó)高血壓防治指南（中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊 2000, 2:3-25)2019年美國(guó)JNC-7( JAMA 2019,289(19):2560-2572 )2019年ESH/ESC(J Hypertens 2019,21(6):1011-1053 )英國(guó)（BMJ 2019;328:634-640)，加拿大，新西蘭，澳大利亞高血壓指南……,2019年NICE高血壓指南β

20、阻滯劑不再是一線降壓藥物,Lancet 2019; 364: 1684-89,2019年NICE高血壓指南新確診高血壓患者選擇藥物流程圖,NICE指南的修改依據(jù),Lindholm薈萃分析：在頭對(duì)頭的研究中，β阻滯劑減少嚴(yán)重心血管事件尤其是卒中的療效不如對(duì)照藥物。 ASCOT-BPLA：β阻滯劑降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的作用不如ACE抑制劑或CCB，尤其對(duì)于那些服用β阻滯劑+利尿劑的患者。,中國(guó)專家對(duì)NICE指南所下結(jié)論的質(zhì)疑,修改的依據(jù)不能

21、令人信服：薈萃分析中的大多數(shù)研究都以阿替洛爾作為試驗(yàn)藥物，不能代表所有的β阻滯劑阿替洛爾雖然它能夠降低血壓，但缺乏心血管保護(hù)作用,施仲偉. NICE/BHS高血壓指南迷失在“類效應(yīng)”誤區(qū)中.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào); 2019/09/14,2019年NICE高血壓指南本身也認(rèn)識(shí)到了這一點(diǎn),這些研究大多采用阿替洛爾，其他制劑資料較少。（基于阿替洛爾的）結(jié)論是否適用所有β阻滯劑，目前還不清楚。,最新的2019年《ESC/ESH高血壓診療指南》

22、β阻滯劑仍是一線降壓藥物,五類主要的降壓藥：噻嗪類利尿劑、β阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI 、ARB都適用于高血壓的初始和維持治療,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2019) 28, 1462–1536.,β阻滯劑適用情況,輕至中度高血壓, 高血壓合并冠心病高心輸出量型的高血壓年輕伴交感興奮性增高的高血壓高腎

23、素性高血壓較為適合。降壓療效確切和安全的特點(diǎn)降低血壓可很大程度上減少心血管疾病并發(fā)癥和死亡率。,慢性心力衰竭β阻滯劑是標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上的常規(guī)藥物,2019 年《AHA/ACC 充血性心衰指南》,2019 年《ESC 充血性心衰指南》,Circulation,2019;112;e154-e235;European Heart Journal,2019,β阻滯劑治療慢性心衰的基礎(chǔ),慢性心力衰竭時(shí)同時(shí)存在交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)的激活

24、慢性心力衰竭時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可能早于RAAS系統(tǒng),Packer M. Pathophysiology of heart failure. Lancet. 1992;340:88 –95.,作用機(jī)制,上調(diào)β受體活性直接保護(hù)心肌,減免兒茶酚胺對(duì)心肌的毒性作用。降低腎素-血管緊張素-醛固酮、血管加壓素、內(nèi)皮素的作用穩(wěn)定心律, 減少室顫等惡性心律失常的發(fā)生減慢心率,改善心肌收縮過程, 降低心肌能量需求, 增加能量?jī)?chǔ)備?？寡趸饔?/p>

25、,減輕心肌損傷。,慢性心力衰竭,可降低猝死的危險(xiǎn)性, 因而可提高心衰患者的存活率。17個(gè)已發(fā)表的有關(guān)β受體阻滯劑對(duì)心衰病人存活率影響的臨床試驗(yàn)進(jìn)行綜合分析, 發(fā)現(xiàn)在8.9個(gè)月內(nèi)β受體阻滯劑可使心衰病人的死亡危險(xiǎn)性降低31%。,β受體阻滯劑治療慢性心衰的用法,────────────────────────────────藥 物 初始劑量 調(diào)節(jié)劑量 用法────

26、────────────────────────────阿替洛爾(氨酰心安, Atenolol) 6.25mg 12.5mg, 25mg 2次/d美托洛爾(美多心安, Metoprolol) 12.5mg 25mg, 50mg 2次/d卡維地洛(Carvidilol) 3.15mg 12.5mg, 25mg 2次/d拉貝洛爾（柳胺芐心定，Labetalol

27、）10mg 50mg, 100mg 2次/d比索洛爾（Bisoprolol） 1.25mg 5mg, 10mg 2次/d────────────────────────────────,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上β阻滯劑顯著降低心衰患者死亡率,1. MERIT-HF Study Group. Lancet. 2019;253:2019–2019. 2. CIBIS-II Investi

28、gators. Lancet. 2019;353:9–13.3. Packer M et al. N Engl J Med. 2019;344:1651–1658.,死亡率降低（%）,CIBIS Ⅱ,MERIT-HF,COPERNICUS,P<0.0001,P=0.0062,P=0.00013,,,,,,,,,,,,,-35%,-34%,-34%,-50,-40,-30,-20,-10,0,,,,比索洛爾（n=2647）,美托

29、洛爾控釋片（n=3991）,卡維地洛（n=2289）,降低死亡率的新策略：MERIT-HF,MERIT-HF,慢性心力衰竭患者美托洛爾控釋劑的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn),1,,MERIT-HF, AHA nov 98,31,最大規(guī)模的?-阻滯劑治療心力衰竭臨床試驗(yàn)療效顯著而提前終止試驗(yàn)（平均隨訪1年） 美托洛爾組總死亡率降低34%（p=0.0009） 美托洛爾組心血管病死亡率降低38%（p=0.0003） 美托洛爾組猝死率降低41%（

30、p=0.0002） 美托洛爾組心衰惡化致死率降低49%（p=0.0023） 美托洛爾耐受性良好，停藥率與安慰劑相似,,,,MERIT-HF 試驗(yàn)結(jié)果：結(jié)論,,MERIT-HF重度心力衰竭患者的事后亞組分析,795例（美托洛爾組399例，安慰劑組396例）患者特點(diǎn) NYHA III / IV 級(jí) LVEF <0.25 （平均 0.19） 安慰劑組每患者隨訪年的年死亡率=19.1%,,Goldstein S, et al

31、. J Am Coll Cardiol 2019, 38(4):932-8,MERIT-HF：重度心力衰竭患者亞組分析,美托洛爾組總死亡率下降39%（p=0.0086）猝死發(fā)生率下降45%（p=0.024）心力衰竭惡化死亡率下降55%（p=0.015）任何原因死亡或任何原因住院率下降29%（p =0.0012 ）死亡或心力衰竭住院率下降44%（p<0.0001）任何原因停藥率下降31%（p=0.027）,,Golds

32、tein S, et al. J Am Coll Cardiol 2019, 38(4):932-8,治療心力衰竭：選用何種?-受體阻滯劑,美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛均可治療心力衰竭當(dāng)前問題：大多數(shù)應(yīng)該得到?-阻滯劑治療的心衰患者未能得到治療目前重點(diǎn)：將循證醫(yī)學(xué)結(jié)論用于臨床實(shí)踐，使?-阻滯劑盡可能多地應(yīng)用于有適應(yīng)證的心力衰竭患者。根據(jù)患者特征/臨床經(jīng)驗(yàn)/藥品價(jià)格選用一種?-阻滯劑,,CIBIS Ⅲ:先用比索洛爾的療效與先用AC

33、E抑制劑相當(dāng),,,,,,,先使用比索洛爾,先使用依那普利,按方案治療(PP)人群,,,,,,,,,50,60,70,80,90,100,,,,,,0,6,12,18,,,無(wú)終點(diǎn)事件%,非劣性 P=0.046,月,,,Effect on Survival and Hospitalization of Initiating Treatment for Chronic Heart Failure With Bisoprolol Followe

34、d by Enalapril, as Compared With the Opposite Sequence. Circulation. 2019;112:2426-2435,CIBIS Ⅲ心衰患者先用比索洛爾能更有效預(yù)防猝死,CIBIS III: Cardiovasc J S Afr,2019;17（5）:278,,,,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,,,時(shí)間(月),,,先使用比索洛爾,先使用依那普利,猝死（%）,風(fēng)險(xiǎn)下降4

35、6% P=0.049,0,2,4,6,8,,10,,心衰患者何時(shí)先用β阻滯劑,心率偏快者?,中國(guó)指南要點(diǎn)（2019）,所有慢性收縮性心力衰竭，NYHA心功能II、III級(jí)患者，LVEF<40%，病情穩(wěn)定者，均必須應(yīng)用ß-受體阻滯劑，除非有禁忌證或不能耐受。應(yīng)告知患者：（1）癥狀改善常在治療2-3個(gè)月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展。（2）不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期， 一般不妨礙長(zhǎng)期用藥。,中國(guó)指南要點(diǎn)（20

36、19）,ß-受體阻滯劑不能應(yīng)用于搶救急性心力、衰竭患者，包括難治性心力衰竭需靜脈給藥者。NYHA心功能IV級(jí)者，需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥，已無(wú)液體潴留并體重恒定）后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由?？漆t(yī)生指導(dǎo)用藥。應(yīng)在ACE抑制劑和利尿劑基礎(chǔ)上加用ß-受體阻滯劑。,ESC心力衰竭診斷和治療指南-2019,β受體阻滯劑推薦在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，用于所有穩(wěn)定的、輕中重度（NYHA II-IV） 、缺血性或非缺血性心力衰竭患者，

37、除非有禁忌證（1A）推薦比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾琥珀酸鹽和奈比洛爾 (nebivolol) 用于心力衰竭治療 (1A）,ESC心力衰竭診斷和治療指南-2019,β受體阻滯劑用于抗心律失常治療β受體阻滯劑減少心力衰竭的猝死（1A）在持續(xù)或非持續(xù)性室性快速心律失常的治療中，β受體阻滯劑可以單用，或與胺碘酮或非藥物治療聯(lián)合使用（IIa, C）,β阻滯劑治療心衰注意事項(xiàng),心功能相對(duì)穩(wěn)定，無(wú)其它禁忌證無(wú)明顯液體潴留的證據(jù)利尿劑 &#

38、177;地高辛，不必要在ACEI調(diào)整完畢后使用極低劑量開始，每2～4周劑量倍增，調(diào)整合并用藥。b 阻滯劑的耐受性為80～90%病情穩(wěn)定心功能IV級(jí)者，在專科醫(yī)生指導(dǎo)下用藥 以靶劑量或最大耐受量長(zhǎng)期維持,,治療早期必須觀察的內(nèi)容,癥狀和體征 血壓 心率和心律 體重,,? 阻滯劑的起效時(shí)間,0,,,,,,,,,,臨床改善,臨床惡化,1–2,3–4,5–6,7–8,9–10,11–12,月,,AMI后早期靜脈注射?-阻滯劑

39、的依據(jù),?-阻滯劑能限制梗死面積——但用藥要早！6小時(shí)內(nèi)，50%的梗死區(qū)已經(jīng)形成12小時(shí)內(nèi)，75%的梗死區(qū)已經(jīng)形成18~24小時(shí)內(nèi)，將近100%的梗死區(qū)已經(jīng)形成?-阻滯劑能減少心律失?！盟幰?！心室顫動(dòng)大多發(fā)生在最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)口服制劑較遲才能取得完全性?-阻滯效果,,Göteborg Metoprolol Trial（美托洛爾哥德堡試驗(yàn)）,意義：第一次證實(shí)在急性心肌梗死早期患者中，積極的?-阻滯劑治療能夠顯

40、著降低死亡率特點(diǎn)：大規(guī)模、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)以死亡率作為主要觀察終點(diǎn)倍他樂克靜脈注射+大劑量口服治療方案從開始胸痛到開始治療的平均時(shí)間為11.3±0.3 h隨機(jī)雙盲治療三個(gè)月，繼續(xù)隨訪兩年。,Hjamarson Å,et al. Lancet 1981, ii:823-827,,Göteborg Metoprolol Trial患者入選標(biāo)準(zhǔn),急性胸痛>30分鐘 或 心電圖提

41、示心肌梗死年齡 40~74歲哥德堡市居民,,,,1395,安慰劑組n=687,倍他樂克組n=698,1224,,入選評(píng)價(jià)人數(shù),隨機(jī)分組人數(shù),2619,Hjamarson Å,et al. Lancet 1981, ii:823-827,,倍他樂克治療急性心肌梗死方案,The MIAMI Trial Research Group. Eur Heart J 1985, 6:199-226,,Götebor

42、g Metoprolol Trial全劑量靜脈注射完成率,Hjamarson Å,et al. Lancet 1981, ii:823-827,,Göteborg Metoprolol Trial 倍他樂克顯著減少心梗病人的死亡率,Hjamarson Å,et al. Lancet 1981, ii:823-827,,,,,7060504030201

43、0,,,,,,,,,,,,,,,,,累計(jì)死亡例數(shù),10 20 30 40 50 60 70 8090,入選后天數(shù),安慰劑 p=0.024*倍他樂克,死亡率降低36%,* 矯正基線差異后，p<0.015,,第二項(xiàng)中國(guó)急性心肌梗塞臨床治療研究（CCS-2）,多中心/隨機(jī)/雙盲/安慰劑對(duì)照的大規(guī)模臨床研究 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院

44、 英國(guó)牛津大學(xué)臨床試驗(yàn)中心 共同聯(lián)合組織實(shí)施,,AMI時(shí)靜脈注射?-阻滯劑的耐受性比較,Hjalmarson A, et al. Lancet 1981, 2:823-7Roberts R, et al. Circulation 1991, 83:422-37The MIAMI Trial Research Group. Eur Heart J 1

45、985, 6:199-226,,?-阻滯劑：溶栓-介入年代仍然有效,近年來應(yīng)用的新的藥物種類，例如溶栓劑、ACE抑制劑，以及同時(shí)進(jìn)行的血管重建術(shù)，并不影響?-阻滯劑對(duì)臨床后果的獨(dú)立的益處，因?yàn)?-阻滯劑使危險(xiǎn)性再降低30%~50%?？傊?，急性心肌梗死患者、心肌梗死后患者及充血性心力衰竭患者，必須預(yù)防性應(yīng)用?-阻滯劑。,李庚山, 李莉, 任自文, 等. 心臟猝死的防治建議. 中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志 2019, 16(

46、指南):13-40,,心梗后?-阻滯劑長(zhǎng)期治療與死亡危險(xiǎn),,,中國(guó)AMI指南（2019）,在無(wú)禁忌證(肺水腫、哮喘、低血壓、心動(dòng)過緩和高度房室傳導(dǎo)阻滯)時(shí),及早常規(guī)應(yīng)用。前壁心梗伴劇烈胸痛，靜脈給予該藥，美托洛爾5MG/次，間隔5分鐘可再給1-2次。隨繼口服維持。只要病人能耐受, 這種治療可堅(jiān)持2-3年或更長(zhǎng)。,β受體阻滯劑治療心絞痛,能抑制或降低心肌對(duì)交感神經(jīng)興奮或兒茶酚胺的反應(yīng)性, 降低休息或活動(dòng)時(shí)心率和血壓與心率乘積, 因而

47、減少心肌耗氧量;改善缺血區(qū)供氧, 而發(fā)揮其抗心肌缺血作用。在臨床上, β受體阻滯劑主要用于勞力型心絞痛治療。,ACC/AHA指南：穩(wěn)定性心絞痛藥物治療（2019年10月修訂版， 第一級(jí)推薦水平）,阿斯匹林（無(wú)禁忌證者）?-阻滯劑，作為首選抗心絞痛藥（無(wú)禁忌證者）ACE抑制劑，用于合并糖尿病和/或左心室收縮功能異常的確診冠心病患者降膽固醇藥，用于LDL-C>130mg/dl的確診或擬診冠心病患者（目標(biāo)<100mg/d

48、l）硝酸甘油舌下或噴霧，用于迅速緩解心絞痛發(fā)作鈣拮抗劑或長(zhǎng)效硝酸鹽（?-阻滯劑有禁忌證的患者）,,UA/NSTEMI 指南：?-受體阻滯劑（ACC/AHA 2019）,在不穩(wěn)定心絞痛/非ST段抬高心肌梗死患者中， ?-阻滯劑的效益主要來自?1-受體的阻滯，后者能減少心臟做工和心肌氧需求。心率減慢也很有益，不僅減少M(fèi)VO2，而且增加舒張期時(shí)間，從而能增加冠狀動(dòng)脈血流和側(cè)枝血流。在所有各種類型冠心?。òú环€(wěn)定心絞痛），使用?-阻滯劑

49、的理論基礎(chǔ)都是非常令人信服的。因此只要沒有禁忌證，就應(yīng)該常規(guī)使用?-阻滯劑。,Braunwald E, et al. 2019.,,?-受體阻滯劑治療心律失常,對(duì)各種與兒茶酚胺過度刺激有關(guān)的室上性或室性心律失常有較好療效休息狀態(tài)下心律失常，?-阻滯劑僅有輕到中度療效運(yùn)動(dòng)、興奮、焦慮、心肌梗死后、以及洋地黃中毒所引起的心律失常，?-阻滯劑療效較好促心律失常危險(xiǎn)性小或無(wú)提高心律失常患者的生存率預(yù)防心房顫動(dòng)、預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā),,心

50、率增快是心血管病危險(xiǎn)性的標(biāo)志,大量證據(jù)表明: 心率過快是交感神經(jīng)系統(tǒng)活性過高有意義的指標(biāo)，也是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展和死亡強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素；尤其在男性中，是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件的危險(xiǎn)因素，而且也可起到預(yù)警作用。 心率過快可引起： 胰島素抵抗? 左心室肥厚 室性心律失常的閾值? 易出現(xiàn)冠脈栓塞,心率預(yù)測(cè)心血管疾病的預(yù)后,Levy(1945):22741例長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)，短陣心動(dòng)過速的病史可預(yù)測(cè)日后是否發(fā)展為持久高血壓

51、Thomas(1964)和Nordrehaug(2019)：有高血壓家族史的兒童，心率增快是日后發(fā)展為高血壓的標(biāo)記,,Rule of thumb:3 beats less per minuteProlongs life by 3 years,（心跳慢3次，壽命多3年）,心率的快與慢,Framingham：心率與死亡率,Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154,,抗心律失

52、常藥物預(yù)防性治療對(duì)心肌梗死患者死亡率的影響,,Teo KK, et al. JAMA 1993,注：Ⅱ類=?-阻滯劑； Ⅲ類=胺碘酮； Ⅳ類=鈣拮抗劑,圍手術(shù)期使用?-阻滯劑的高危對(duì)象,缺血性心臟病 心肌梗死、心絞痛、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性、舌下含服硝 甘油、ECG Q 波、PCI、CABG等病史 腦血管?。篢IA、卒中發(fā)作病史 需胰島素治療的糖尿病 慢性腎功能不全（血肌酐?2.0mg/Dl, 177?mol/L）

53、 外科高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)（腹膜內(nèi)動(dòng)脈等手術(shù)）,JAMA,2019; 287: 1435-1444,圍手術(shù)期如何使用?-阻滯劑,術(shù)前 - 沒有長(zhǎng)期服用?1-受體阻滯劑 術(shù)前數(shù)天或術(shù)周口服美托洛爾50-100mg/天, 將靜息心率逐漸控制在55-65次/分或50-60次/分 - 已經(jīng)長(zhǎng)期口服?1-受體阻滯劑 繼續(xù)服藥，必要時(shí)調(diào)整劑量使心率達(dá)到靶目標(biāo),圍手術(shù)期如何

54、使用?-阻滯劑,術(shù)中 - 無(wú)論是否長(zhǎng)期服用?1-受體阻滯劑 麻醉前30?：HR ? 55次/分, SBP ? 100mmHg， 無(wú)心功能不全，III AVB，支氣管哮喘 用法： 緩慢靜推5mg 美托洛爾(5min)－－觀察 (5min) －各指標(biāo)不變－再靜推5mg (5min)美托洛爾

55、 心率： 達(dá)靶心率,JAMA,2019; 287: 1435-1444 和 ACC/AHA GULIDELINES,圍手術(shù)期如何使用?-阻滯劑,術(shù)后 - 若病人不能口服藥物 血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定: 每天2次靜脈注射5-10mg美托洛爾心率達(dá)標(biāo) 血?jiǎng)訉W(xué)不穩(wěn)定: 可用艾司洛爾, 500?g/kg(1min)－－ 50-200?g/kg/min持續(xù)靜點(diǎn)－－心率達(dá)標(biāo)

56、 - 若病人可用口服藥物 無(wú)長(zhǎng)期用藥指征者：住院期間或最長(zhǎng)1個(gè)月口服治療， 劑量遞減直至停藥。 有長(zhǎng)期用藥指征者：按照目標(biāo)心率調(diào)整劑量持續(xù)治療。 JAMA,2019; 287: 1435-1444 和 ACC/AHA GULIDELINES,

57、圍手術(shù)期使用?-受體阻滯劑：結(jié)論,圍手術(shù)期中預(yù)防性使用?-受體阻滯劑能減少心肌缺血、心肌梗死和總死亡率，冠心病和高?；颊咝Ч绕涿黠@擇期手術(shù)的高危患者，術(shù)前應(yīng)盡早使用?-受體阻滯劑調(diào)整劑量使靜息心率維持在50~60次/分術(shù)中如有需要，應(yīng)在誘導(dǎo)麻醉前靜脈給藥，控制心率術(shù)后繼續(xù)使用至少7天至1月（不能口服者應(yīng)靜脈給藥只要沒有禁忌證，冠心病患者應(yīng)無(wú)限期使用?-受體阻滯劑,先天性心臟病,某些先天性心臟病如法樂四聯(lián)癥和三尖瓣閉鎖并房間

58、隔缺損者, 常因交感神經(jīng)張力增加, 使肺動(dòng)脈漏斗部肌肉痙攣, 造成肺動(dòng)脈血流急劇減少, 引起嚴(yán)重缺氧。而β受體阻滯劑卻可明顯緩解這種病人的癥狀。主要使用心得安。,二尖瓣脫垂,β受體阻滯劑可緩解病人的癥狀如胸痛、心悸等, 并可預(yù)防這類病人發(fā)生猝死。以心得安最常用,其他,偏頭痛肌震顫焦慮癥青光眼甲狀功能亢進(jìn)癥肝硬化門脈高壓癥等。,β受體阻滯劑治療心衰時(shí)禁忌證,收縮壓＜90mmHg;房室傳導(dǎo)阻滯;急性心力衰竭或慢性心衰竭急性惡化

59、期；患者有體液潴留和需靜脈用血管擴(kuò)張藥和正性肌力藥物；合并有支氣管哮喘。,β受體阻滯劑的不良反應(yīng),一、劑量太大而出現(xiàn)的反應(yīng)如: 竇性心動(dòng)過緩, 房室傳導(dǎo)阻滯, 心衰加重, 低血壓等; 二、與受體阻滯無(wú)關(guān)：腹瀉、惡心、感覺異常、皮疹等。,房室傳導(dǎo)阻滯和竇房結(jié)功能障礙,選擇性和非選擇性β受體阻滯劑對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)的作用相同, 均可降低竇房結(jié)和房室細(xì)胞的自律性, 引起竇性心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯。病態(tài)竇房結(jié)綜合征或存在II度或II度

60、以上的房室傳導(dǎo)阻滯者, 禁用β受體阻滯劑。房顫者用洋地黃中出現(xiàn)II度AVB, 只要心室率>50次/分, 非β受體阻滯劑禁忌證。,支氣管哮喘,所有的β受體阻滯劑（無(wú)論有無(wú)選擇性）對(duì)患有支氣管哮喘或喘息型支氣管炎患者， 均可誘發(fā)支氣管痙攣，引起哮喘發(fā)作。選擇性β受體阻滯劑如氨酰心安或美多心安引起哮喘發(fā)作的可能性遠(yuǎn)小于非選擇性β受體阻滯劑如心得安。,肢端循環(huán)障礙,β受體阻滯劑可引起某些病人的肢體溫度降低，脈搏消失，甚至發(fā)生紫紺和肢體

61、壞疽。直接原因是由于血管的β2受體阻滯劑后， 血管的受體興奮性相對(duì)增高， 致使血管收縮；間接原因是心排出量減少，使血管的血流灌注緩慢所致。禁用于有周圍動(dòng)脈粥樣硬化（臨床表現(xiàn)為間歇性跛行〕的患者。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),可表現(xiàn)表現(xiàn)為多夢(mèng)、幻覺、失眠以及抑郁等癥。以脂溶性強(qiáng)的β受體阻滯劑更為常見。,對(duì)血脂的影響,β受體阻滯劑長(zhǎng)期應(yīng)用可引起血漿脂質(zhì)代謝紊亂，伴隨有血漿膽固醇水平升高和HDL－C濃度降低。近年的綜合分析觀察到，β受體阻滯劑所

62、引起的血脂濃度變化范圍并不十分明顯，僅有輕微地升高血漿總膽固醇的副作用， 其臨床意義并不非常明確。,β受體阻滯劑與糖尿病,對(duì)血糖正常正常者，β受體阻滯劑很少會(huì)引起低血糖反應(yīng)。 對(duì)有糖尿病的患者，若在使用胰島素后產(chǎn)生了低血糖或由于禁食或麻醉引起肝糖原減少者，使用β受體阻滯劑時(shí)， 低血糖的恢復(fù)延遲。對(duì)于糖尿病患者提倡β受體阻滯劑尤其是美托洛爾。,中國(guó)人服用β受體阻滯劑的劑量？,中國(guó)內(nèi)的劑量明顯低于歐美人。中國(guó)人對(duì)這類藥物有耐受能力較差

63、？藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面存在民族差異(可能與肝內(nèi)羥化酶活性有關(guān))？個(gè)體差異（老年人，心衰者）？,停藥綜合征？,表現(xiàn)為: 高血壓患者的血壓反跳, 心絞痛病人胸痛加劇等。冠心病心絞痛患者, 一旦突然撤藥, 增加的β受體與內(nèi)源性兒茶酚胺結(jié)合, 呈現(xiàn)過度的交感反應(yīng), 使血壓突然升高, 心絞痛惡化, 甚至引發(fā)急性心肌梗死。對(duì)于服用β阻滯劑已較長(zhǎng)的患者, 由于某種原因需要停藥時(shí), 必須逐漸減量至完全停用,?-受體阻滯劑的臨床應(yīng)用：要點(diǎn),?1