鈣離子拮抗劑在心血管病中的應(yīng)用

1、目前高血壓治療中存在的一些常見現(xiàn)象,1、僅根據(jù)診所血壓(CBP)進行降壓藥物的調(diào)整2、臨床常根據(jù)血壓的一過性變化，頻繁換藥3、長效降壓藥物常規(guī)采用每天晨起服用4、對血壓波動的患者很少通過動態(tài)血壓的方法 進行分析,血壓的波動類型,1、杓型血壓,2、非杓型血壓,3、超杓型血壓,夜間血壓的變化,10% - 20%,< 10%,> 20%,4、反杓型血壓,夜間血壓高于白天血壓 5%,5、晨起高血壓,晨起

2、血壓高于夜間平均血壓的30%,高血壓患者的血壓形態(tài)對事件的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,,,,,stroke(per man),LVH(%),,,normal,,dipper group,,non-dippergroup,,6543210,Shimada K et al. J Hypertens 1992; 10

3、: 875-878.,血壓的異常節(jié)律及波動,血管結(jié)構(gòu)及功能病變,靶器官的損害（頸動脈內(nèi)膜增厚及斑塊）,心腦血管事件的發(fā)生,,,,血壓波動與血管靶器官損害的關(guān)系,高血壓臨床治療的關(guān)注點,1、藥物的有效性及達標(biāo)率2、藥物的安全性（不良反應(yīng)少）病人耐受性好 3、符合時間治療學(xué)的原則 （1）減少血壓波動性； （2）遏制凌晨高血壓現(xiàn)象； （3）糾正非杓型血壓； （4）恢復(fù)正常的血壓生物性節(jié)律。,藥物不同時間治療

4、對糾正血壓異常節(jié)律及靶器官保護的研究,研究內(nèi)容及目的 1、探討高血壓病人的血壓波動性及異常節(jié)律 2、非杓型血壓發(fā)生血管并發(fā)癥的風(fēng)險 3、不同服藥時間在非杓型高血壓治療中的作用,211工程,211 項目,方法,1、通過ABPM判斷血壓的波動性及異常血壓形態(tài)2、通過頸動脈超聲判斷血管損害（增厚及斑塊3、通過不同時間服藥確定其對血壓異常形態(tài)轉(zhuǎn)變的作用,,,211工程,211 項目----北京大學(xué)人民醫(yī)院,原

5、發(fā)性高血壓患者的血壓晝夜節(jié)律特點 ------初診原發(fā)性高血壓患者1188例,1.夜間血壓負(fù)荷增高患者多發(fā)生在老年人（P<0.01），其中老年及超老年 高血壓患者的夜間血壓以SBP增高為主，DBP較低（P<0.01）。 2.非杓型高血壓患者的年齡高于杓型患者（P&

6、lt;0.01）, MAP晝夜 差值百分比 隨年齡增加而逐漸降低（P<0.01） 。 3.夜間血壓負(fù)荷增高的女性患者的夜間SBP較高，夜間DBP偏低（P<0.01） 4.非杓型高血壓患者中，女性的夜間SBP、PP明顯高于男性（P<0.01）； 非杓型及杓型高血壓患者中，女性的夜間DBP低于男性（P<0.01）。,,,,非杓型697例(58%),,P<0.01

7、,211工程,211 項目---- 結(jié)果一,杓型491例(42%),原發(fā)性高血壓患者的血壓晝夜節(jié)律特點 初診原發(fā)性高血壓患者1188例,非杓型血壓的異常增高血壓類型,*,*,*,*,*,*P<0.01,收縮壓及脈壓的增高是非杓性血壓增高的常見血壓類型,211 項目---- 結(jié)果一,可能的原因

8、：老年人迷走神經(jīng)活性和壓力感受器的敏感性降低或發(fā)生退行性變白天活動相對較少，晚上睡眠差，以及早睡早醒的生活規(guī)律等因素擾亂自主神經(jīng)晝夜節(jié)律 導(dǎo)致夜間血壓負(fù)荷較高，并使正常的血壓晝夜節(jié)律喪失或使原有的血壓晝夜節(jié)律異常加重。,211 項目---- 結(jié)果一,凌晨血壓增高研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)的心腦血管事件（心肌梗死、心肌缺血、心臟性猝死、中風(fēng)等）容易發(fā)生在凌晨，并與凌晨血壓增高（morning blood pressu

9、re surge，MBPS）密切相關(guān),高血壓患者清晨危險的發(fā)生機制,血壓增高導(dǎo)致心臟作功增加 － 需氧量增加 － 冠狀動脈舒張功能不全 － 供氧與需氧失衡 － 心律失常、猝死、急性缺血發(fā)作血壓增高導(dǎo)致血流切應(yīng)力增加 － 不穩(wěn)定斑塊破裂 － 心肌梗死、中風(fēng)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活 － 心律失常、猝死,Weber MA.Am J cardiol 2002;39(suppl):27A-33A

10、,凌晨血壓增高患者的特點,對335例初診原發(fā)性分析了凌晨高血壓特點 研究方法：AM J Hypertens, 2004, 17: 668-675.,,,,,-48.50mmHg,23.00mmHg,55.67mmHg,83例（含上1/4部分病人）,252例（含下3/4部分病人）,,,凌晨血壓增高組,非凌晨血壓增高組,211 項目---- 結(jié)果二,P<0.01,凌晨血壓增高組的年齡明顯高于非凌晨血壓增高組（

11、 P<0.01） 凌晨血壓增高組中老年患者的MBPS值明顯高于中青年患者（P<0.05） 凌晨血壓增高與年齡因素明顯相關(guān),凌晨血壓增高患者的年齡特點,211工程,凌晨血壓增高組（共83例）,211 項目---- 結(jié)果二,凌晨血壓增高的出現(xiàn)可能是由于對覺醒的反應(yīng)而產(chǎn)生了增高的交感神經(jīng)活性老齡、大動脈僵硬度增加、中樞壓力反射功能減弱等易引起交感神經(jīng)興奮 這可能是老年人凌晨SBP、PP較高的原因之一。,老年高

12、血壓患者凌晨血壓增高導(dǎo)致腦中風(fēng)發(fā)生的危險增加，且血壓增高的程度與高血壓靶器官損害的程度相關(guān)。結(jié)合本研究結(jié)果：具有凌晨血壓增高的老齡高血壓患者是一類具有較差預(yù)后的高危險人群。,血壓晝夜節(jié)律與頸動脈病變,研究對象 原發(fā)性高血壓患者595例、 均為藥物控制良好的高血壓患者研究方法：1、24小時動態(tài)血壓監(jiān)測，判斷杓型及非杓型血壓2、頸動脈超聲方法：測量頸動脈內(nèi)膜厚度及斑塊,211工程,211 項目---- 結(jié)果三,血壓晝夜節(jié)律

13、與頸動脈病變 595例，非杓型415例，杓型180例,P<0.05,P<0.05,211工程,,頸總及頸內(nèi)動脈最厚IMT,雙側(cè)頸總動脈IMT,211 項目---- 結(jié)果三,,,,有斑塊,無斑塊,P<0.05,血壓晝夜節(jié)律與頸動脈病變,Logistic回歸分析：血壓形態(tài)是對斑塊發(fā)生率有影響的因素（P=0.02）,211 項目---- 結(jié)果三,非杓型血壓有更高的血管損害風(fēng)險。,

14、綜上研究發(fā)現(xiàn),老年高血壓患者中非杓型血壓形態(tài)的發(fā)生較常見非杓型血壓的高血壓患者有更嚴(yán)重的血管損害。高血壓的藥物時間治療學(xué)。,,,,,,,,,,,,,,,午夜,6 pm,中午,6 am,甘油三酯,膽固醇,胰島素,體溫,FEV1,促甲狀腺激素,紅細(xì)胞,血紅蛋白,自然殺傷細(xì)胞活性,血粘度,血小板粘附,兒茶酚胺峰值,睪酮,醛固酮,皮質(zhì)素,促卵泡素，促黃體素,促腎上腺皮質(zhì)激素,嗜酸性細(xì)胞,褪黑激素,催乳素,淋巴細(xì)胞,血小板,白細(xì)胞,胃酸分泌,

15、磷酸酯酶,尿酸,人體內(nèi)多種物質(zhì)功能達高峰的時間,Smolensky MH et al.Clin Focus 1997;Suppl:1-15,時間治療學(xué)－根據(jù)人體的時間生物學(xué)特點，使藥物作用符合疾病的發(fā)生節(jié)律，達到優(yōu)化治療、減少不良反應(yīng)的目的高血壓的時間生物學(xué)特點－血壓變異、清晨危險高血壓的時間治療學(xué)－恢復(fù)血壓的“正常”節(jié)律、降低血壓變異、安度清晨危險,Smolensky MH et al. Am J hypertens 2001;1

16、4:280s-290s.White WB. Blood press monit 2001;6:63-72,,,平穩(wěn)控制24小時血壓理想控制夜間血壓避免清晨血壓急劇快速升高降低血壓變異,動態(tài)血壓監(jiān)測是觀察上述指標(biāo)的必要條件,,谷峰比值是評價藥物平穩(wěn)有效的客觀指標(biāo),谷峰比值 (T/P)=降壓藥療效最低時血壓下降值 % 降壓藥療效最大時血壓下降值T/P反映降

17、壓藥療效持續(xù)時間長短FDA規(guī)定長效降壓藥T/P至少大于50%,Morgan T et al. J of hum hyperten 1998;12:45-48, 49-53 ;Neutel JM.Blood press monit 2001;6:9-16,,谷峰比值與24小時血壓控制的關(guān)系,,血壓 (mm Hg),,,,,,,,,,,,,,,,,,,給藥,谷值,峰值,藥物A (谷峰比值 =75%),藥物 B(谷峰比值 =45%),安

18、慰劑,,Elliott and Meredith, J Hypertension 1995; 13: 279-283.,180160140120100,07:00 11:00 15:00 19:00 23:00 03:00 07:00時間,氨氯地平：平穩(wěn)的血壓控制由理想的降壓谷峰比值得到證實,,氨氯地平,氨氯地平的

19、化合物有左旋和右旋兩種同型異構(gòu)體，左旋體鈣拮抗活性是右旋體的近1000倍，是消旋體的2倍。左旋氨氯地平劑量是消旋體的1/2時，即可有相同的降壓療效，同時副作用減少。,左旋氨氯地平與氨氯地平治療原發(fā)性輕中度高血壓的隨機、雙盲、平行研究北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)第三醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京宣武醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京復(fù)興醫(yī)院中日友好醫(yī)院北京醫(yī)院武警北京總隊醫(yī)

20、院北京垂楊柳醫(yī)院,研究設(shè)計,217 pts,,Placebo 2week,I組N＝110,II組N＝107,,randomization,To target BP,Not to target BP,,1#/d, 4week,,2#/d,4week,Drug holiday,部分病人在隨機前、治療期末和2天的藥物漏服期進行24小時ABP監(jiān)測,Two groups,5mg/d,4week,24hABPM,48hABPM,72hA

21、BPM,,,1,2,3,2.5mg/d,4week,兩組治療后SBP和DBP的降壓幅度,*：與基線相比，P<0.001,*,*,*,SBP,DBP,,*,*,,,,p>0.05,,,,,p>0.05,左旋氨氯地平,氨氯地平,,兩組治療前后24小時動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果,,,,兩組之間比較：P〉0.05,苯磺酸左旋氨氯地平藥物漏服1天 與治療8周末ABP晝夜節(jié)律變化,左旋氨氯地平與氨氯地平藥物漏服24及48小時后血壓變化比

22、較 n=80,治療前 8周 　漏服24小時 漏服48小時 SBP I 組 141.3±12.9 131.5±10.1 135.3±11.5 　136.4±11.2 II組 141.2±12.7 133.9±

23、11.0 136.9±11.5 　138.0±11.3 DBP I組 91.5±7.2 84.6±7.9 85.8±7.6 　87.4±8.2 II組 89.6±6.3 85.5±6.9 86

24、.8±6.9 　 87.8±7.4 組間及治療時間之間比較： P >0.05,,,,（診所血壓）,時間治療學(xué)在非杓型高血壓中的作用,研究對象： 非杓型有頸動脈病變高血壓患者研究方法：隨機入組，分為：白天服藥組及夜間服藥組 治療前、3月、6月及12月觀察血壓形態(tài)糾正率 治療前、1年、2年觀察頸

25、動脈病變的改善% 藥物選擇：左旋氨氯地平2.5-5mg /日,211工程,211 項目---- 結(jié)果四,不同時間服藥對患者上午診室血壓的影響 無論晨起服藥還是夜間服藥， 對白天的診室血壓的降低作用是一致的。,211 項目---- 結(jié)果四,不同時間服藥對非杓型血壓患者動態(tài)血壓達標(biāo)率的影響 晨起服藥組：17.9%患者24h SBP達標(biāo)；

26、 39.3%患者的白天SBP達標(biāo)； 28.6%患者的夜間SBP達標(biāo)。晚上服藥組中：24h SBP與白天 SBP達標(biāo)率均為 30.8%，與晨起服藥組相比 P>0.05； 夜間 SBP達標(biāo)率為61.5%,與晨起服藥

27、 組相比，P<0.01。,211 項目---- 結(jié)果四,24h SBP<130mmHg為達標(biāo)白晝SBP<135mmHg為達標(biāo) 夜間SBP<125mmHg為達標(biāo),不同時間服藥對患者動態(tài)血壓結(jié)果的影響 非杓型血壓患者SBP 晨起服藥組：夜間SBP下降百分比為6.4%， 晚上服藥組：夜間 SBP下降百分比為7.2%，

28、,211 項目---- 結(jié)果四,不同時間治療對非杓型血壓形態(tài)的糾正作用 晨起服藥組將非杓型糾正為杓型血壓的比例為17.9%晚上服藥組將非杓型糾正為杓型的比例為46.2%兩組間具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01）,211 項目---- 結(jié)果四,211 項目---- 結(jié)果四,夜間服藥更能有效地降低全天的SBP,隨機分組及治療方案 非杓型有頸動脈病變高血壓患者,所有入組合格病人（CBP、ABPM、,知情同意

29、） 隨機 晨起常規(guī)服藥 晚上服藥 4-8周

30、調(diào)整劑量 CBP、動態(tài)血壓、超聲檢查,,,,,,,結(jié)局分析(SPSS11.0統(tǒng)計分析),211 項目---- 結(jié)果

31、五,共治療48周,大多數(shù)的心腦血管事件容易發(fā)生在凌晨，與凌晨交感興奮、血壓增高現(xiàn)象密切相關(guān)。夜間服藥后6～8 h(即4:00～6:00)其血藥濃度達到峰值,故夜間的高血藥濃度降壓作用強,有助于夜間血壓的達標(biāo)。夜間服藥可以保證清晨時段有較高的血藥濃度,故能更為有效地抑制或延緩清晨血壓的迅速上升。,211 項目---- 結(jié)果五,分析,夜間服用左旋氨氯地平不僅在糾正夜間血壓高負(fù)荷方面有優(yōu)勢，而且可能通過減少血壓的波動性而在全天血壓及白天血

32、壓的控制方面也具有較好的益處顯著提高非杓型血壓患者的夜間血壓達標(biāo)率具有較好的白天及全天血壓達標(biāo)控制在將非杓型血壓糾正為杓型血壓方面優(yōu)于晨起服藥組。,211 項目---- 結(jié)果五,對于非杓型老年高血壓患者,對那些夜間高負(fù)荷（非杓型血壓）的老年高血壓患者，睡前服用左旋氨氯地平（長效鈣離子拮抗劑）可以較好地糾正非杓型血壓狀態(tài)，對凌晨高血壓現(xiàn)象等均具有較大的益處。夜間血壓明顯升高的患者（非杓型及反杓型）睡前服用左旋氨氯地平不失為一種新的