pd1抑制劑研究最新信息

1、腫瘤免疫療法之腫瘤免疫療法之PD1PDL1通路抑制劑通路抑制劑腫瘤免疫療法是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的研究方向之一，各大藥企紛紛尋求與其他公司合作研發(fā)腫瘤免疫相關(guān)治療方法。初步的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明其治療有效率非常高，《Science》雜志也將腫瘤免疫療法評(píng)為2013年十大科學(xué)突破第一位。1.理論背景理論背景目前，針對(duì)PD1PDL1通路抑制劑的研究受到了特別的關(guān)注。T細(xì)胞的激活需要兩個(gè)信號(hào)，第一信號(hào)是TCR接收APC的MHC呈遞的抗原信息

2、，第二信號(hào)是來自細(xì)胞表面的一系列受體、配體，有共刺激信號(hào)(costimulaty)和共抑制信號(hào)(coinhibity)兩類，分別行使正向、負(fù)向調(diào)節(jié)功能，這些第二信號(hào)也叫免疫檢查點(diǎn)(immunecheckpoint)。兩條經(jīng)典的共抑制信號(hào)通路有B7H1B7DCPD1和B7.1B7.2B7H2CTLA4。PD1(programmeddeath1)最初是在凋亡的T細(xì)胞雜交瘤中得到的，由于其和細(xì)胞凋亡相關(guān)而被命名為程序性死亡1受體。PD1受體表

3、達(dá)于T細(xì)胞表面和初級(jí)B細(xì)胞表面，在這些細(xì)胞的分化和凋亡中發(fā)揮作用。PD1有兩個(gè)配體，分別是PDL1(B7H1)和PDL2(B7DC)，屬于B7家族蛋白。PDL1蛋白廣泛表達(dá)于抗原提呈細(xì)(APCs)、活化T、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)層、心肌內(nèi)皮和胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞。PDL1與T細(xì)胞上的受體PD1相互作用，在免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。在許多人類腫瘤組織中均可檢測(cè)到PDL1蛋白的表達(dá)，腫瘤部位的微環(huán)境可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上的PDL1的表

4、達(dá)，表達(dá)的PDL1有利于腫瘤的發(fā)生和生長，誘導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞的凋亡。2.已上市免疫檢查點(diǎn)藥物已上市免疫檢查點(diǎn)藥物共抑制信號(hào)通路既可以由CTLA4介導(dǎo)，也可以由PD1介導(dǎo)。第一個(gè)針對(duì)CTLA4通路的antiCTLA4單抗Ipilimumab(易普利姆瑪，伊匹單抗)，商品名Yervoy，由BMS公司開發(fā)，于2011年3月或美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療不可切除的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤，在研的是適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌、腎癌。Ipilimumab可結(jié)合CT

5、LA4并阻斷其與B7.1(CD80)或B7.2(CD86)的相互作用，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖。Ipilimumab是全球第一個(gè)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。4.PD1PDL1通路抑制劑研究現(xiàn)狀通路抑制劑研究現(xiàn)狀PD1PDL1通路抑制劑主要包括antiPD1或antiPDL1單抗，也有針對(duì)PDL2的產(chǎn)品。目前有國外很多大公司開始角逐antiPD1或antiPDL1單抗，其中最早可能上市的是BMS的Nivolumab和Merck的Lambro

6、lizumab(MK3475)，它們均獲得了FDA突破性藥物資格。MK3475的臨床項(xiàng)目包括橫跨30種不同腫瘤類型、超過24項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中包括4項(xiàng)新的III期研究。Merck已經(jīng)向FDA遞交MK3475的上市申請(qǐng)，PDUFA日期為2014年10月28日，MK3475有望成為新一類免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑中的首個(gè)抗PD1抗體，2020年銷售額有望達(dá)40億美金。Merck同時(shí)宣布，計(jì)劃于2014年底向EMA提交MK3475的上市許可申請(qǐng)。而BMS

7、于2014年6月25日宣布Nivolumab在一項(xiàng)黑色素瘤的III期臨床因明顯改進(jìn)總生存期而被提前終止。BMS稱將會(huì)和藥監(jiān)部門溝通這個(gè)結(jié)果，因此BMS的Nivolumab也極有可能今年上市，2020年銷售額有望達(dá)60億美金。BMS和Merck似乎在爭(zhēng)取成為第一個(gè)上市PD1的公司。另外，Roche的antiPDL1單抗MPDL3280AMEDI4736也獲得了FDA突破性藥物資格，有望在20152016年間上市。國內(nèi)外PD1PDL1抑制劑

8、研究情況詳見下表：名稱靶點(diǎn)及種類廠家適應(yīng)癥狀態(tài)NivolumabBMS936558antiPD1單抗FullyhumanIgG4Medarex(BMS)黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌PhaseIIIPembrolizumab(fmerlylambrolizumab)antiPD1單抗HumanizedIgG4ganon(Merck)黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌FiledpidilizumabantiPD1單抗HumanizedIgG1CureTech&T

9、eva淋巴瘤、白血病、實(shí)體瘤PhaseIIAMP514MEDI0680antiPD1單抗Amplimmune(AstraZeneca)實(shí)體瘤VirologyPhaseIunkownantiPD1單抗百濟(jì)神州unkownpreclinicalunkownantiPD1單抗CoStimPharma(Novartis)unkownunkownunkownantiPD1單抗SrentounkownpreclinicalAMP224PDL2IgG