藥理學(xué)蛋白抑制劑

1、Macrolide Antibiotics,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,學(xué)習(xí)目標(biāo)：1、掌握大環(huán)內(nèi)酯類藥物的分類和代表藥的抗菌譜和臨床用途。2、熟悉林可霉素類抗生素、多肽類抗生素的抗菌譜和臨床用途、不良反應(yīng)。3、掌握紅霉素的不良反應(yīng)。,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為： 14元（碳）大環(huán)內(nèi)酯類:紅霉素、羅紅霉素…… 15元大環(huán)內(nèi)酯類:阿奇霉素 16元大環(huán)內(nèi)酯類:麥迪霉素，交沙霉素， 螺旋霉素，羅他霉素……

2、,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,◆14~16碳大環(huán)內(nèi)酯環(huán)第一代：紅霉素、螺旋霉素、麥迪霉素、 交沙霉素；第二代：羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。第三代藥物：不易耐藥的酮基大環(huán)內(nèi)酯類,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,抗菌譜較窄 ◆ 對(duì)G+菌和部分G-菌有抗菌作用； ◆ 對(duì)某些螺旋體、衣原體、支原體及立克 次體有良好效果； ◆對(duì)產(chǎn)生?‐內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和耐藥金 葡菌有一定的抗菌活性。

3、 ◆通常為抑菌藥，高濃度時(shí)殺菌。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,作用機(jī)制： 不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基的靶位上，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。,（二）耐藥機(jī)制 1.產(chǎn)生滅活酶 2.靶位的結(jié)構(gòu)改變 3.攝入減少,外排增多 （三）藥代動(dòng)力學(xué) 1.吸收:不耐酸，用腸衣片或酯化物 2.分布:除腦脊液外各處均有 3.代謝 ：肝經(jīng)P450酶滅活 4.排泄

4、 ：主要膽道、肝腸循環(huán),【體內(nèi)過程】 ■紅霉素不耐酸，口服吸收少 ■腸溶片或酯化物 （依托紅霉素/無味紅霉素） 其抗酸，口服吸收好 ■乳糖紅霉素iv,紅霉素（erythromycin）,[抗菌作用] 抗菌譜近似青霉素 1. 對(duì)G+菌、G-菌和厭氧菌敏感； 2.對(duì)軍團(tuán)菌、螺旋體、肺炎支原體及螺桿菌、立克次體、衣原體有抑制作用。 3.對(duì)β-內(nèi)酰胺類及氨基糖

5、苷類的耐藥菌 也有效。,敏感的革蘭氏陰性菌:流感嗜血桿菌、腦膜炎球菌、布魯氏菌、巴斯德氏菌等不敏感: 大多為腸道桿菌 如大腸桿菌、沙門氏菌等。,布魯氏菌,[抗菌機(jī)制],與細(xì)菌核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用和抑制mRNA移位，而阻礙蛋白質(zhì)合成。,1.軍團(tuán)菌病、空腸彎曲菌所致敗血癥或腸炎、 白喉帶菌者、支原體肺炎等首選。2. 耐藥金葡菌感染及對(duì)青霉素過敏者。3. G+球菌感

6、染：如大葉肺炎、扁桃體炎、猩紅熱、丹毒、急性中耳炎或鼻竇炎等.（療效不及P-G）。,臨床應(yīng)用,[耐藥性] 金葡菌對(duì)紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，且與其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物有完全交叉耐藥性。,1. 消化道反應(yīng)及偽膜性腸炎 2. 血栓性靜脈炎：iv其乳糖酸鹽常見 3. 肝臟損害： 依托紅霉素或乙琥紅霉素易引起 （轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大、膽汁郁積型黃疸） 停藥可恢復(fù)，肝功能不良者禁用,【不良反應(yīng)】,乳糖酸紅霉素 靜脈滴注

7、用，5%葡萄糖溶液稀 釋，勿用鹽溶液稀釋。依托紅霉素 也稱無味紅霉素，耐酸，口服吸收好，對(duì)肝臟損害強(qiáng)于紅霉素。琥乙紅霉素 無味，耐酸，能通過胎盤屏障和進(jìn)入乳汁。對(duì)肝臟的損害輕。硬質(zhì)酸紅霉素 耐酸，口服后釋放出紅霉素發(fā)揮作用。,〔常用制劑〕,阿齊霉素 Azithromycin ◆ 抗菌譜廣 ◆ 口服吸收快 ◆組織分布廣

8、 ◆ 血漿蛋白結(jié)合率低 ◆ t1/2長，大多原型糞便排出,與紅霉素：① 對(duì)肺炎支原體的作用最強(qiáng)，抗流感桿菌和淋球菌、彎曲菌也有效。② 對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌的抗菌活性較弱。③ 不良反應(yīng)發(fā)生率較低，有胃腸道反應(yīng)； 偶可見肝功能異常與外周白細(xì)胞下降等。 主要用于呼吸道感染、衣原體引起的泌尿道感染和宮頸炎等。,阿奇霉素,急性咽炎、急性扁桃體炎：化膿性鏈球菌鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性

9、支氣管炎急性發(fā)作：敏感細(xì)菌肺炎: 鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體尿道炎和宮頸炎：多種耐藥淋病奈瑟菌皮膚軟組織感染：敏感細(xì)菌,Azithromycin,主要用于呼吸道感染、衣原體引起的泌尿道感染和宮頸炎等。,新大環(huán)內(nèi)酯類藥物,克拉霉素Clarithromycin ◆抗菌活性強(qiáng) ◆口服吸收好、不受食物影響

10、◆分布廣泛、組織濃度＞血濃度 不能通過血腦屏障 不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 ◆不良反應(yīng)輕、發(fā)生率低,林克胺類Lincosamides,林可霉素類,■分布廣、滲透性強(qiáng)，易滲入骨及關(guān)節(jié) （但不滲入腦脊液） ■G+菌(除外腸球菌，但包括產(chǎn)酶菌株) 各類厭氧菌 G-菌：如腦膜炎球菌、淋球菌 人型支原體、衣原體、放線菌等,

11、林可霉素(lincomycin) 克林霉素(clindamycin),作用部位同紅霉素（50S亞基），抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶 (兩者互相競爭結(jié)合部位，而呈拮抗作用，故不宜合用)。,林可霉素類,■敏感菌引起的急、慢性骨髓炎的首選藥。 ■青霉素?zé)o效或青霉素過敏的G+球菌感染， 呼吸道、軟組織感染、敗血癥 ■厭氧菌感染,林可霉素類,,胃腸道反應(yīng) :胃納差，惡心、嘔吐、胃部不適和腹瀉，以腹瀉最多見，發(fā)生率為25%，也有假膜性腸炎 假膜性腸

12、炎:用萬古霉素、甲硝唑治療。 過敏反應(yīng): 10% ,偶見皮疹、瘙癢、藥疹等 肝毒性:黃疸、血清轉(zhuǎn)氨酶升高 骨髓抑制:白細(xì)胞、血小板減少,【不良反應(yīng)】,林可霉素類,部位：小腸和結(jié)腸 急性纖維素滲出性炎癥 受累粘膜表面覆有黃白或黃綠色偽膜 多系在應(yīng)用抗生素后導(dǎo)致正常腸道菌群失調(diào)，難辨梭狀厭氧芽胞桿菌大量繁殖，產(chǎn)生毒素而致病 。,

13、偽膜性腸炎,“抗生素相關(guān)性腸炎”多發(fā)生于老年人、重癥患者、免疫功能低下及外科大手術(shù)后的患者其臨床表現(xiàn)輕重不一，可僅為輕度腹瀉可出現(xiàn)高熱、嚴(yán)重腹瀉、水電解質(zhì)紊亂、中毒性巨結(jié)腸，甚至危及生命。該病病情重，治療不及時(shí)病死率高。由于廣譜抗生素和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，該病發(fā)病率有上升的趨勢。,四環(huán)素 土霉素 氯霉素 強(qiáng)力霉素 氨芐青霉素 林可霉素,萬古霉素 Vancomycin,僅對(duì)G+菌有強(qiáng)大殺菌作用 （包括耐

14、藥菌株） 抗菌機(jī)制 ：阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成 耐藥性 :細(xì)菌對(duì)其不易產(chǎn)生耐藥性， 且與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性。,多肽類,▲其他抗生素治療無效的嚴(yán)重感染， 如：耐青霉素金葡菌引起的嚴(yán)重感染▲ 廣譜抗生素引起的假膜性腸炎[不良反應(yīng) ] 較多發(fā)生惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、藥熱、 皮疹、低血壓、心動(dòng)過速等； 較大劑量----耳毒性、腎毒性,萬古霉素 Vancomycin,氨基糖苷類抗生素,學(xué)習(xí)目標(biāo)：1、

15、掌握氨基糖苷類抗生素的共性2、 掌握各類氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及用途、毒性比較、不良反應(yīng),化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類,分類 -----天然品 --鏈霉菌產(chǎn)生：鏈霉素、卡那霉素、 妥布霉素、大觀霉素 、新霉素 --小單孢菌產(chǎn)生：慶大霉素、西索米星、 小諾霉素、阿司米星 ------半合成品：阿米卡星（丁胺卡那

16、霉素）、 奈替米星（乙基西索米星）,氨基糖苷類抗生素的共性,1)性質(zhì)穩(wěn)定，有效期長，水溶性好。 藥物呈堿性，在堿性環(huán)境中作用較強(qiáng)， 2)抗菌作用強(qiáng)，有殺菌作用 3)與β-內(nèi)酰胺類有協(xié)同作用 并可與多種抗生素聯(lián)合應(yīng)用 4)有明顯的PAE,一 、體內(nèi)過程相似1. 脂溶性小，在胃腸道不吸收或極少吸收(＜1％)。 2. 主要分布于細(xì)胞外液，組織中

17、藥物含量較低，但腎皮質(zhì)內(nèi)藥物濃度較高，有腎毒性。 可進(jìn)入內(nèi)耳淋巴液，濃度與用藥量成正比，因此有耳毒性。3、 約90％以原形經(jīng)腎排出，尿中濃度高，可用于尿路感染。,氨基糖苷類抗生素的共性,氨基糖苷類抗生素的共性,二、抗菌作用相同 ：均為窄譜慢速殺菌劑G- 菌敏感 如大腸桿菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬等具高度抗菌活性；對(duì)沙雷菌屬、布氏桿菌、沙門菌、痢疾桿菌及銅綠假單胞菌也具有抗菌作用。 G- 球菌

18、 如淋球菌、腦膜炎球，但作用較差。 G+菌 對(duì)各型鏈球菌的作用微弱，但金葡菌包括耐青霉素菌株對(duì)之甚為敏感。 結(jié)核桿菌,氨基糖苷類抗生素的共性,氨基糖苷類抗生素的共性,三、抗菌作用機(jī)制相同阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成（影響全過程） 影響膜通透性 使細(xì)菌胞膜通透性增高,,,,氨基糖苷類抗生素的共性,四、不良反應(yīng)相同 1、第八對(duì)腦神經(jīng)損害：表現(xiàn)：前庭功能損害和耳蝸神經(jīng)損害眩暈、惡心、嘔吐、 眼球震顫、共

19、濟(jì)失調(diào)、耳鳴、聽力減退新霉素>卡那霉素>慶大霉素>奈替米星（毒性最?。?氨基糖苷類抗生素的共性,護(hù)理注意事項(xiàng)：①用藥期間詢問有無耳鳴、眩暈等早期癥狀 ②長期用藥的病人要定期做聽力監(jiān)測③腎功能低下或老年人要適當(dāng)減量使用④最好不與其他有耳毒性的藥物合用,氨基糖苷類抗生素的共性,2、腎毒性表現(xiàn) ：主要損害近曲小管上皮細(xì)胞，可見蛋白尿、管型尿、少尿、無尿、尿中紅細(xì)胞、甚至腎功能下降。 發(fā)生原因 氨

20、基糖苷類主要經(jīng)腎排泄并在腎臟蓄積 卡那霉素>慶大霉素>鏈霉素 腎毒性的后果 可造成藥物本身排泄減少而加重其他不良反應(yīng)。,氨基糖苷類抗生素的共性,3、神經(jīng)肌肉阻斷作用 （筒箭毒樣作用）Neuromuscular blockade 與給藥劑量和給藥途徑有關(guān)，最常見于大劑量腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)應(yīng)用后或靜脈滴注速度過快，也偶見于肌內(nèi)注射后。 表現(xiàn)：心肌抑制、血壓下降、肢體癱瘓、

21、 全身無力、呼吸肌麻痹。 治療：可用鈣劑或新斯的明治療。,氨基糖苷類抗生素的共性,4、過敏反應(yīng)相同 常見皮疹、藥疹、發(fā)熱等過敏癥狀，也可以引起嗜酸粒細(xì)胞增多 偶有過敏休克（鏈霉素） 搶救：以葡萄糖酸鈣為首選藥， 并注射腎上腺素、皮質(zhì)激素等 急性毒性 ：表現(xiàn)為注射后出現(xiàn)口周、面部、指端麻木感 。一般不須停藥，也不需什么處理可自行消失。,鏈霉素【抗菌譜 】

22、 結(jié)核桿菌 多數(shù)G-菌有強(qiáng)大抗菌作用， G+中僅部分菌株敏感。 【臨床應(yīng)用】 鼠疫與兔熱病：首選藥 感染性心內(nèi)膜炎：青霉素+鏈霉素為首選 結(jié)核?。旱仨毰c其他抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用 布氏桿菌?。号c四環(huán)素合用 治療由敏感菌引起的系統(tǒng)感染，因作用不強(qiáng)， 易產(chǎn)生耐藥性，故不首選.,各類氨基

23、苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用,慶大霉素 （ gentamicin）【抗菌譜 】G- 菌：各種G-菌都有較好的抗菌作用，銅綠假單胞菌 G+菌：尤其對(duì)金葡菌有高效，包括耐青霉素菌株 【臨床應(yīng)用】 嚴(yán)重G-桿菌感染的首選藥 綠膿桿菌感染：慶大霉素+羧芐西林（協(xié)同作用） G-桿菌混合感染：與廣譜半合成青霉素類合用 金葡菌及耐藥性金葡菌感染口服用于腸道感染或結(jié)腸手術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備,卡那霉素 kanamycin抗菌譜與鏈霉素相似，只是

24、稍強(qiáng)。對(duì)多數(shù)常見的G-菌及結(jié)核菌有效。對(duì)綠膿桿菌無效。 卡那霉素毒性較大，尤其耳毒性，可引起不可逆性耳聾，發(fā)生率較高，對(duì)腎臟損害也較明顯。 只在抗結(jié)核時(shí)使用或作為慶大霉素等的替代藥。,丁胺卡那霉素（amikacin，阿米卡星) 【特點(diǎn)】 抗菌譜最廣，對(duì)綠膿桿菌有效 對(duì)細(xì)菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定 耳毒性、腎毒性有，但發(fā)生率低 【應(yīng)用 】用于慶大霉素等耐藥的各種敏感菌感染 與羧芐西林或頭孢噻吩合用

25、治療中性粒細(xì)胞減少或其他免疫缺陷病引起的感染二線抗結(jié)核藥物,四環(huán)素類與氯霉素類,學(xué)習(xí)目標(biāo)：1、掌握四環(huán)素類抗生素的作用特點(diǎn)和用途、不良反應(yīng)。2、 掌握氯霉素類抗生素的作用特點(diǎn)及用途、不良反應(yīng)。,■廣譜抗生素■對(duì)G+菌和G-菌、■立克次體、衣原體、支原體、螺旋體、阿米巴原蟲等均有抑制作用。,四環(huán)素類與氯霉素類,,天然四環(huán)素類： 四環(huán)素(tetracycline） 土霉素（oxytetra

26、cycline） 地美環(huán)素、金霉素半合成四環(huán)素：多西環(huán)素(doxycycline） 強(qiáng)力霉素 米諾環(huán)素 （minocycline，二甲胺四環(huán)素）,【四環(huán)素類分類】,四環(huán)素類,吸收 受

27、高價(jià)陽離子影響（如Mg2+、Ca2+、Al3+及Fe2+等）形成難溶、難吸收的絡(luò)合物，如抗酸藥、乳制品、抗貧血藥或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金屬陽離子發(fā)生絡(luò)合而妨礙其吸收。吸收量有一定限度，服藥量超過0.5g，血藥濃度不再隨劑量增加而提高,■分布 口服易吸收但不完全，吸收后各組織分布廣泛，并能沉積于骨及牙組織內(nèi)。 ■排泄 主要：以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄

28、 部分：膽汁排泄，有肝腸循環(huán),(1)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。 與細(xì)菌核蛋白體30s亞基A位結(jié)合，阻止tRNA的聯(lián)結(jié)，而阻止肽鏈延伸。 (2)改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性，使胞內(nèi)重要物質(zhì)（核苷酸等）外漏，抑制DNA復(fù)制。,【作用機(jī)制】,快速抑菌劑，抗菌譜廣。1. 抗菌譜：包括G+和G-菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體和阿米巴原蟲等。2. 對(duì)立克次體、支原體抑制作用較強(qiáng)。3. 間接抑制阿米巴原蟲。,【藥理作用

29、】,衣原體、支原體、立克次體、布魯病和霍亂弧菌感染的首選用藥 。,立克次體感染—斑疹傷寒支原體屬感染—肺炎衣原體屬感染—淋巴肉芽腫等,【臨床應(yīng)用】,對(duì)G+ 、G-桿菌引起的呼吸道、尿道與膽道感染（次選藥）對(duì)青霉素過敏者或耐青霉素的金匍菌感染。,[不良反應(yīng)]1. 胃腸道反應(yīng)：,常見。早期為直接刺激，后期是由于對(duì)腸道菌群的影響。表現(xiàn)有腹瀉、惡心和食欲下降。iv可致靜脈炎。,2. 二重感染（菌群交替癥）,二重感染（superinf

30、ection）,長期應(yīng)用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌在體內(nèi)大量繁殖，造成菌群平衡失調(diào)，使原來非致病菌大量繁殖而引起疾病，稱二重感染，又稱菌群交替癥,常見的二重感染主要包括：①真菌感染。如鵝口瘡等。②是難辨梭菌引起的假膜性腸炎，即由細(xì)菌產(chǎn)生一種毒性較強(qiáng)的外毒素，引起腸壁壞死，體液滲出，劇烈腹瀉，導(dǎo)致脫水或休克，危及生命。須立即停藥，并選用萬古霉素或甲硝唑治療。,[不良反應(yīng)],3. 影響骨、牙的生長,四環(huán)素與新形成的骨、牙組

31、織中沉積的鈣結(jié)合，造成牙齒黃染、齲齒或發(fā)育不全，抑制嬰兒骨骼生長。孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用。,其他：長期大量iv可造成嚴(yán)重肝、腎毒性； 偶見過敏反應(yīng)。5.出血：因腸道菌減少，維生素K缺乏引起出血,氯霉素類,氯霉素（chloramphenicol） 臨床使用人工合成的左旋體。在弱酸性和中性溶液中穩(wěn)定，遇堿易分解失效。,[機(jī)制] 與細(xì)菌核蛋白體50s亞基上的肽酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，阻止肽鏈延伸，使蛋白質(zhì)合成受阻。,▲脂溶性高，

32、口服吸收快而完全▲吸收后廣泛分布于全身各組織和體液▲肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合而滅活▲原形藥以及代謝產(chǎn)物均從腎臟排泄 氯霉素是肝藥酶抑制藥,【體內(nèi)過程】,【藥理作用】,廣譜，對(duì)G+ 、G-菌均有抑制作用；高濃度也有殺菌作用。 作用特點(diǎn)：對(duì)G-菌作用較強(qiáng)，尤其對(duì)流感桿菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌作用強(qiáng)，對(duì)立克次體屬、支原體、螺旋體、沙眼衣原體有效。,對(duì)結(jié)核分支桿菌、真菌、原蟲和病毒無效。,◆用于某些敏感菌所致的嚴(yán)重感染。

33、 如傷寒、副傷寒、流感桿菌性腦膜炎、立克次體感染等。 ◆局部：沙眼、結(jié)膜炎、耳部表淺感染等。 ◆毒性較大，臨床應(yīng)用受限制。,【臨床應(yīng)用】,抑制骨髓造血功能 （主要毒性，常見。 ）1）可逆性WBC減少：與劑量和療程正相關(guān)，表現(xiàn)為WBC、粒細(xì)胞、血小板減少。2）不可逆再生障礙性貧血：與劑量和療程無關(guān)，常見初次用藥3~12周，各類血細(xì)胞減少，雖極罕見但死亡率高。,[不良反應(yīng)]

34、,如何防治 ？,防治措施：嚴(yán)格控制氯霉素的用藥指征詳細(xì)詢問病人有無與藥物有關(guān)的血液毒性既往史，用藥期間定期檢查血象，一旦發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，立即停藥。,,2. 灰嬰綜合征,原因：新生兒和早產(chǎn)兒肝、腎功能發(fā)育不全，葡萄糖醛酸含量少，易引起蓄積中毒。 表現(xiàn)：腹脹、嘔吐、呼吸抑制、皮膚灰白、紫紺，最后循環(huán)衰竭、休克。 40%病人在癥狀出現(xiàn)2~3天內(nèi)可死亡。因此新生兒和早產(chǎn)兒兩周內(nèi)禁用氯霉素或每日量不超過25mg/Kg。,[禁忌癥