第三篇藥物制劑的新技術(shù)與新劑型

1、第三篇 藥物制劑的新技術(shù)與新劑型,第十六章 制劑新技術(shù),藥學(xué)院藥學(xué)系藥劑學(xué)教研室李 沙,第一節(jié) 固體分散技術(shù),學(xué)習(xí)要求,1. 掌握固體分散技術(shù)的定義，固體分散體載體材料的類(lèi)型，固體分散體的類(lèi)型、制備方法。2. 熟悉固體分散體的速釋與緩釋原理及物相鑒定方法。,一、概述,1. 定義：固體分散體（solid dispersion）系指將藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。固體分

2、散技術(shù)：將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術(shù)稱(chēng)為~。,2. 目的：增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率；提高生物利用度，減少劑量，降低毒副作用；控制藥物釋放；利用載體的包蔽作用，掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性，增加藥物穩(wěn)定性；使液體藥物固體化等。,雙炔失碳酯-PVP共沉淀物片吲哚美辛-PEG6000丸二氯尼柳-Eudragit RS100硝苯地平-鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HP-55),米索前列腺醇-Eudragit RS/RL,

3、3. 缺點(diǎn)：藥物分散狀態(tài)的穩(wěn)定性不高，久貯易產(chǎn)生老化現(xiàn)象。老化：貯存時(shí)固體分散體的硬度變大、析出晶體或結(jié)晶粗化，從而降低藥物生物利用度的現(xiàn)象。,目前國(guó)內(nèi)已上市的產(chǎn)品：聯(lián)苯雙酯丸復(fù)方炔諾孕酮丸,二、載體材料,水溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載體材料,（一）水溶性載體材料,高分子聚合物表面活性劑有機(jī)酸糖類(lèi)與醇類(lèi)纖維素衍生物,1．聚乙二醇類(lèi),聚乙二醇（PEG）結(jié)晶性聚合物最常用的水溶性載體之一最適宜用于固體分散體

4、的分子量在1000到20000。毒性小，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不干擾藥物的含量分析。,用于增加某些藥物的溶出速率，提高藥物生物利用度的研究較多。PEG也可作為緩釋固體分散體的載體材料, PEG分子量→藥物溶出速度MW↑藥物溶出速度↓,藥物為油類(lèi)→宜用分子量更高的PEG類(lèi)作載體。PEG12000/PEG6000+PEG20000單用PEG6000→固體分散體變軟，特別是溫度較高時(shí)載體發(fā)粘。,2．聚維酮類(lèi)（PVP）,無(wú)定形高分子聚合物

5、，無(wú)毒、熔點(diǎn)較高，易溶于水和多種有機(jī)溶劑。不宜采用熔融法，而宜采用溶劑法。研究證明PVP對(duì)許多藥物有較強(qiáng)的抑晶作用，作為載體材料具有普遍意義。,用PVP制成固體分散體，體外溶出度↑↑，體內(nèi)起效快，生物利用度↑↑ 。但PVP易吸濕，制成的固體分散物對(duì)濕的穩(wěn)定性差，貯存過(guò)程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶。,3．表面活性劑類(lèi),大多含聚氧乙烯基特點(diǎn)：溶于水或有機(jī)溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過(guò)程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶，是較理想的速效載體材料。Polo

6、xamer 188、PEO、CP等,泊洛沙姆188：片狀固體，毒性小，對(duì)粘膜刺激性極小熔融法、溶劑法可↑↑溶出速率和生物利用度,4．有機(jī)酸類(lèi),枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、去氧膽酸等。分子量較小，易溶于水而不溶于有機(jī)溶劑。不適用于酸敏感藥物。,5．糖類(lèi)與醇類(lèi),糖類(lèi)：右旋糖酐、半乳糖、蔗糖等醇類(lèi)：甘露醇、山梨醇、木糖醇等,5．糖類(lèi)與醇類(lèi),特點(diǎn)：水溶性強(qiáng)，毒性小分子中有多個(gè)羥基，可與藥物以氫鍵結(jié)合生成固體分散體適用于劑量小

7、、熔點(diǎn)高的藥物尤以甘露醇為最佳。,6．其它親水性材料,品種：改性淀粉微晶纖維素低粘度HPMCHPC胃溶性聚丙烯酸樹(shù)脂,6．其它親水性材料,特點(diǎn)：良好的親水性固體制劑的優(yōu)良輔料溶劑分散法,（二）難溶性載體材料,1. 纖維素類(lèi)2. 聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)3. 脂質(zhì)類(lèi),1．纖維素,乙基纖維素(EC)：無(wú)毒，無(wú)藥理活性，載藥量大，穩(wěn)定性好，不易老化→理想的不溶性載體材料，廣泛應(yīng)用于緩釋固體分散體。溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4

8、等多采用乙醇為溶劑，以溶劑分散法制備。,固體分散體釋藥速率→擴(kuò)散控制EC的粘度和用量均影響釋藥速率，尤其是EC用量有更大影響。致孔劑 (HPC、PEG、PVP)→調(diào)節(jié)釋藥速率。,2．聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi),含季銨基的聚丙烯酸樹(shù)脂—Eudragit RS/RL在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體的材料。不同型號(hào)的Eudragit配比使用→調(diào)節(jié)釋藥速率。(萘普生)致孔劑 (PEG、PVP) →調(diào)節(jié)釋藥速率。,3．脂質(zhì)

9、類(lèi),膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯等脂質(zhì)材料緩釋固體分散體→↓藥物溶出速率熔融法,（三）腸溶性載體材料,1. 纖維素類(lèi)2. 聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi),1．纖維素類(lèi),品種：醋酸纖維素酞酸酯（CAP）羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）羧甲乙纖維素（CMEC）,1．纖維素類(lèi),特點(diǎn)：溶于腸液制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體e.g. 雙異丙吡胺:EC:HPMCP 1:1:2 緩釋腸溶,也可

10、采用腸溶材料制備緩釋固體分散體Why?此類(lèi)固體分散體在胃中藥物不溶出，在腸液中溶出→時(shí)滯不同材料→性質(zhì)不同，釋藥特性不同→配比使用→控制藥物釋放→較好的緩釋效果,2．聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi),國(guó)產(chǎn)Ⅱ號(hào)p(H>6)及Ⅲ號(hào)(pH>7)聚丙烯酸樹(shù)脂兩者聯(lián)合使用→緩釋速率較理想的固體分散體。e.g.：布洛芬+Eudragit L-100 & Eudragit S-100→共沉淀物5h釋藥50%，8h釋藥近于完全。,三、固

11、體分散體的類(lèi)型,(一) 簡(jiǎn)單低共溶混合物 (eutectic mixture)(二) 固態(tài)溶液 (solid solution)(三) 共沉淀物 (coprecipitate),（一）簡(jiǎn)單低共溶混合物 (eutectic mixture),Why?,藥物,載體,,,熔融,較低T,,混溶液體,,速冷固化,固體分散體,微晶形式,,Why?,（二）固態(tài)溶液（solid solution）,藥物以分子狀態(tài)在載體材料中均勻分散。藥物分子→

12、溶質(zhì)，載體→溶劑，此類(lèi)分散體具有類(lèi)似于溶液的分散性質(zhì)，稱(chēng)為固態(tài)溶液。固體溶液中藥物以分子狀態(tài)存在，分散程度高，表面積大，在增溶>低共熔混合物。,分類(lèi)：按藥物與載體材料的互溶情況— 完全互溶、部分互溶按晶體結(jié)構(gòu)—置換型、填充型,（三）共沉淀物（也稱(chēng)共蒸發(fā)物）,藥物與載體材料以恰當(dāng)比例形成的非結(jié)晶性共沉淀無(wú)定形物，有時(shí)稱(chēng)玻璃態(tài)固熔體。e.g.：磺胺噻唑(ST):PVP(1:2)共沉淀物(AD+PVP 1:8)ST/AD分

13、子進(jìn)入PVP分子的網(wǎng)狀骨架中，藥物受PVP的抑晶作用而形成非結(jié)晶性無(wú)定形物。,固體分散體的類(lèi)型因載體材料類(lèi)型、藥載比及制備工藝不同而異。e.g. 聯(lián)苯雙酯+尿素→簡(jiǎn)單低共熔混合物 +PVP →共沉淀物 +PEG6000 →固態(tài)溶液+共沉淀物,四、固體分散技術(shù),熔融法溶劑法溶劑-熔融法溶劑-噴霧(冷凍)干燥法研磨法雙螺旋擠壓法,四、固體分散

14、技術(shù),方法的選擇取決于：藥物性質(zhì)載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔點(diǎn)及溶解性能,（一）熔融法,藥物,載體,,,熔融,,速冷固化,固體分散體,劇烈攪拌,,薄膜,冷空氣冰水,固體分散體,,載體,,熔融,藥物,,,本法關(guān)鍵在于由高溫迅速冷卻。藥物在載體中有較高度的分散狀態(tài)本法較簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物，多用熔點(diǎn)低或不溶于有機(jī)溶劑的載體材料。,也可將熔融物滴入冷凝液中使之迅速收縮、凝固成丸常用冷凝液：,→固體分散體滴丸,液體石蠟植

15、物油甲基硅油水,（二）溶劑法,藥物,載體,,,溶解,有機(jī)溶劑,,蒸去溶劑,,析出↓,固體分散體,,干燥,（二）溶劑法,適用范圍：熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性的藥物可溶于水或多種有機(jī)溶劑、熔點(diǎn)較高、對(duì)熱不穩(wěn)定的載體材料,（三）溶劑-熔融法,本法可適用于液態(tài)藥物。但只適用于劑量小于50 mg的藥物。凡適用熔融法的載體材料均可采用。,藥物溶液,熔融載體,,,混勻,有機(jī)溶劑,,蒸去溶劑,,冷卻固化,固體分散體,,操作注意事項(xiàng)：藥物溶液所占量一般

16、≤10%(w/w)。制備過(guò)程中一般除去溶劑的受熱時(shí)間短，產(chǎn)品穩(wěn)定，質(zhì)量好。選用毒性小、易與載體材料混合的溶劑。混合時(shí)必須攪拌均勻，以防固相析出。,（四）溶劑-噴霧(冷凍)干燥法,噴霧干燥法常用溶劑：C1~C4的低級(jí)醇或其混合物。冷凍干燥法：易分解或氧化、對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物，此法污染少，產(chǎn)品含水量可低于0.5%。,藥物,載體,,,溶劑,,溶解,噴霧干燥,固體分散體,冷凍干燥,常用載體材料：PVP類(lèi)、PEG類(lèi)、β-環(huán)糊精、甘露醇、乳糖

17、、水解明膠、纖維素類(lèi)、Eudragit類(lèi)等。e.g.1 布洛芬或酮洛芬+50~70%PVP乙醇溶液 →噴霧干燥→穩(wěn)定的無(wú)定形固體分散體e.g.2 雙氯芬酸鈉+EC+殼聚糖 →噴霧干燥→緩釋固體分散體,（五）研磨法,將藥物與較大比例的載體材料混合后，強(qiáng)力持久地研磨一定時(shí)間，不需加溶劑而借助機(jī)械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體。研磨時(shí)間的長(zhǎng)短因藥物而異。常用載體材料：微晶纖維素、乳糖

18、、PVP類(lèi)、PEG類(lèi)等。,（六）雙螺旋擠壓法,本法將藥物與載體材料置于雙螺旋擠壓機(jī)內(nèi)，經(jīng)混合、捏制而成固體分散體，無(wú)需有機(jī)溶劑?？赏瑫r(shí)使用兩種以上的載體材料制備溫度可低于藥物熔點(diǎn)和載體材料的軟化點(diǎn)，因此藥物不易破壞，所得固體分散體穩(wěn)定。,制備固體分散體應(yīng)注意的問(wèn)題：,適用于劑量小的藥物藥物含量占5~20%液態(tài)藥物一般不宜超過(guò)10%貯存過(guò)程中會(huì)逐漸老化，老化與藥物濃度、貯存條件及載體材料的性質(zhì)有關(guān)。,五、固體分散體的速釋與緩釋

19、原理,（一）速釋原理1. 藥物的分散狀態(tài)藥物在固體分散體中所處的狀態(tài)是影響藥物溶出速率的重要因素。藥物所處狀態(tài)：藥物分散狀態(tài)藥物所形成的高能態(tài),(1) 增加藥物的分散度藥物以分子、膠體、微晶狀態(tài)高度分散于載體材料中，有利于藥物的溶出與吸收。,(1) 增加藥物的分散度根據(jù)Nernst-Noyes-Whitney方程： dC/dt=kSCSCS對(duì)難溶性藥物來(lái)說(shuō)極小→溶出速率也必然很小。k

20、為常數(shù)★表面積S→可變因子→提高溶出速率的主要著眼點(diǎn),(2) 形成高能狀態(tài)提高溶出速率的另一手段：含有高能狀態(tài)形式的藥物分散系統(tǒng)藥物→無(wú)定形或亞穩(wěn)態(tài)的晶型→高能狀態(tài)→分子擴(kuò)散能量高，溶出快e.g.：吲哚美辛-PVP固體分散物→無(wú)定形,溶出速度：分子狀態(tài)>無(wú)定形>亞穩(wěn)態(tài)晶型>微晶藥物的分散狀態(tài)與藥物相對(duì)含量、載體材料類(lèi)型有關(guān)。（倍他米松乙醇-PEG6000固體分散體）藥物在載體材料中可以兩種或多種狀態(tài)分散。（

21、聯(lián)苯雙酯-PEG6000固體分散體—微晶、膠體或分子狀態(tài)分散）,2．載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用(1) 提高藥物的潤(rùn)濕性(2) 保證藥物的高度分散性(3) 對(duì)藥物有抑晶性 (氫鍵、絡(luò)合),（二）緩釋原理,具緩釋作用的固體分散體載體：水不溶性聚合物腸溶性材料脂質(zhì)材料釋藥機(jī)制：同骨架型緩、控釋制劑釋藥速度過(guò)程：零級(jí)、一級(jí)、Higuchi方程,六、固體分散體的物相鑒別,固體分散體中藥物分散狀態(tài)：分子狀態(tài)、無(wú)定形態(tài)、膠體狀態(tài)、

22、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶狀態(tài)物相鑒別方法：溶解度及溶出速率、熱分析法、X射線衍射法、IR、NMR,（一）溶解度及溶出速率,將藥物制成固體分散體后，其溶解度和溶出速率有改變。(亮菌甲素+PVP)e.g. 雙炔失碳酯(AD):PVP (w:w) 1:3~1:6→AD溶出↑，但未形成共沉淀物； 1:8 →形成了共沉淀物，20分鐘時(shí)的溶出度比原藥約大38倍。,（二）熱分析法,差熱分析法(differential thermal

23、analysis, DTA)使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，測(cè)量?jī)烧叩臏囟炔铍S溫度（或時(shí)間）的變化關(guān)系。,差示掃描量熱法(differential scanning calorimetery, DSC)使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用補(bǔ)償器測(cè)量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱流量對(duì)溫度（或時(shí)間）的依賴(lài)關(guān)系。AD+PVP,（三）粉末X射線衍射法,粉末X-射線衍射技術(shù)可以用于了解固體分散體的分散性質(zhì)。比較藥物

24、、載體、藥物與載體機(jī)械混合物和固體分散體的X-射線衍射圖譜，可確切了解藥物的結(jié)晶性質(zhì)及結(jié)晶度大小。(硫酸奎尼丁+EC),（四）紅外光譜法,紅外光譜法主要用于確定固體分散體中有無(wú)復(fù)合物形成或其它相互作用。在沒(méi)有相互作用的情況下，固體分散體的紅外圖譜應(yīng)與其物理混合物紅外圖譜相同。（布洛芬+PVP）,（五）核磁共振譜法,核磁共振譜法主要用于確定固體分散體中有無(wú)分子間或分子內(nèi)相互作用。PVP+醋酸棉酚,思考題,1. 何謂固體分散技術(shù)？常用固體