朱亮藥學(xué)導(dǎo)論4影響藥物作用的因素

1、影響藥物作用的因素,朱亮上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,藥學(xué)：理化性質(zhì)、藥物 劑型、配伍用藥,,藥動(dòng)學(xué)（體內(nèi)過程）,,藥效學(xué)：作用與效應(yīng)、 量效關(guān)系、作用靶點(diǎn),,,生理精神病理遺傳時(shí)間習(xí)慣環(huán)境,機(jī)體因素,藥物因素,聯(lián)合用藥長(zhǎng)期用藥給藥方法,,,,,機(jī)體方面的因素生理因素精神因素疾病因素遺傳因素藥物方面的因素藥物理化性質(zhì)藥物劑型給藥方法長(zhǎng)期用藥藥物相互作用,,The "standard"

2、; dose of a drug is based on trials in healthy volunteers and patients with average ability to absorb, distribute, and eliminate the drug.This dose will not be suitable for every patient.,生理因素,,年齡,兒童劑量 60y兒童和老人劑量以成人劑量

3、為參考酌情減低drug elimination is less efficient in newborn babies and in old people, so that drugs commonly produce greater and more prolonged effects at the extremes of life,兒童,血腦屏障及腦組織發(fā)育不全中樞興奮藥——驚厥中樞抑制藥——呼吸抑制氨基糖苷類——損傷8th

4、腦神經(jīng)肝腎功能不全氯霉素——灰嬰綜合征氨基糖苷類——血藥存留時(shí)間延長(zhǎng)骨骼牙齒發(fā)育四環(huán)素類——骨骼發(fā)育障礙、牙齒黃染喹諾酮類——影響骨骼牙齒發(fā)育,兒童,血腦屏障、腦神經(jīng)發(fā)育中對(duì)中樞神經(jīng)藥物異常敏感嗎啡、哌替啶、乙醇茶堿、麻黃堿、可卡因氨基糖苷類抗生素藥物清除能力低肝臟代謝 氯霉素 腎臟排泄 氨基糖苷類水鹽調(diào)節(jié)能力差 解熱藥 利尿藥骨骼牙齒發(fā)育中 四環(huán)素 氟喹諾酮內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育中 過度營(yíng)養(yǎng),老人,較年輕人增加

5、者脂肪老年性疾病較年輕人減少者體液蛋白肝腎功能,,Increasing plasma half-life for diazepam with age in 33 normal subjects,性別,女性“四期”月經(jīng)期妊娠期分娩期哺乳期During pregnancyplasma albumin concentration is reduced, influencing drug protein binding

6、Cardiac output is increased, leading to increased renal blood flow and GFR, and increased renal elimination of drugs,精神因素,包括精神狀態(tài)和心理活動(dòng)兩個(gè)方面。安慰劑（placebo）：指不含藥理活性成分而僅含賦形劑，在外觀和口味上與有藥理活性成分藥物完全一樣的制劑。安慰劑產(chǎn)生的作用稱為安慰作用（placebo act

7、ions），分為陽性安慰作用和陰性安慰作用。,精神狀態(tài),精神振奮、情緒激動(dòng)影響降壓藥、鎮(zhèn)靜催眠藥效果誘發(fā)心腦血管疾病精神萎靡、情緒低落影響抗腫瘤、抗菌藥物效果內(nèi)分泌失調(diào)降低機(jī)體抵抗力,心理活動(dòng),患者承受能力患者意志力醫(yī)生、護(hù)士語言行為安慰劑效應(yīng),疾病,心衰藥物在胃腸道吸收減小、分布容積減小、消除速率減慢肝腎疾病經(jīng)肝臟代謝活化的藥物藥物消除排泄胃腸疾病排空時(shí)間腹瀉時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良,遺傳因素,基因多態(tài)性決定藥物反

8、應(yīng)差異種屬差異種族差異個(gè)體差異量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)過敏特異質(zhì),Exogenous and endogenous factors contribute to variation in drug response,Many Chinese subjects differ from Europeans in the way that they metabolise ethanol, producing a higher plasma c

9、oncentration of acetaldehyde, which can cause flushing and palpitations Chinese subjects are considerably more sensitive to the cardiovascular effects of propranolol than white Europeans, whereas Afro-Caribbean individu

10、als are less sensitive.,種族,個(gè)體變異,X-linked gene for glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD); deficiency of this enzyme confers partial resistance to malaria at the expense of susceptibility to haemolysis as an idiosyncrat

11、ic reaction in response to oxidative stress in the form of exposure to various dietary constituents, including several drugs,Pharmacogenetic contribution to pharmacokinetic parameters.,Effect of CYP2C19 genotype on proto

12、n pump inhibitor (PPI) pharmacokinetics (AUC), gastric pH, and ulcer cure rates,機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的變化,耐受性依賴性耐藥性,藥物方面因素,,藥物理化性質(zhì),溶解性pH值穩(wěn)定性,藥物劑型,片劑膠囊口服液注射液水劑乳劑油劑緩釋劑靶向制劑,給藥方法,,途徑：oral, sub-lingual, injection, inhalation, r

13、ectal, intra-vaginal, intra-nasal. 吸收快慢次序：血管內(nèi)>吸入>舌下>直腸>肌肉內(nèi)>皮下>口服>皮膚,,消化道給藥,,口服,最常用優(yōu)方便、經(jīng)濟(jì)、安全劣胃腸道刺激首過消除吸收不完全有些人不適合受消化道狀態(tài)影響,小腸吸收,消化道吸收最主要部位吸收面積大血流量豐富，毛細(xì)血管壁通透性強(qiáng)藥物與之接觸時(shí)間長(zhǎng)小腸既存在弱酸性環(huán)境，也存在弱堿性環(huán)境,胃

14、腸道各部位吸收面積(m2) 口腔 0.5-l .0直腸 0.02胃 0.1-0.2小腸 100大腸 0.04-0.07,血液循環(huán)示意圖,首過消除(First pass eliminaiton)藥物由用藥部位到達(dá)全身血循環(huán)前被組織代謝損失掉一部分的現(xiàn)象,口腔給藥通過口腔粘膜下血管吸收避免胃腸道刺激降低首過消除直腸給藥通過直腸粘膜吸收避免胃腸道刺激降低首過消除,注射給藥,肌內(nèi)注射皮下注射靜脈注射

15、/滴注藥物直接進(jìn)入血液，迅速起效要求嚴(yán)格椎管內(nèi)給藥,呼吸道給藥,全身用藥通過肺泡擴(kuò)散入血如全身麻醉藥局部作用微滴、微粒附著在支氣管粘膜如治療支氣管哮喘的沙丁胺醇,局部給藥經(jīng)皮給藥：通過皮膚吸收產(chǎn)生局部或全身作用，藥物吸收緩慢，作用持久經(jīng)粘膜吸收快于皮膚口腔、鼻、支氣管、直腸、陰道皮下緩釋給藥,,同一藥物不同途徑給藥實(shí)際發(fā)揮作用濃度不同甚至?xí)百|(zhì)”的不同硫酸鎂口服——導(dǎo)瀉靜脈注射——鎮(zhèn)靜、抗驚厥,藥物相

16、互作用,,藥動(dòng)學(xué)方面相互作用,,吸收,pH的影響 酸性藥物在酸性環(huán)境容易吸收同時(shí)服用碳酸氫鈉會(huì)減少水楊酸類吸收吸附絡(luò)合作用 活性炭使多種藥物吸收減少胃腸道蠕動(dòng) 抑制——起效慢、吸收完全促進(jìn)——起效快、吸收減少吸收機(jī)能,分布,競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)——游離藥物增加，療效增加、毒性增加改變組織分布去甲腎上腺素減少肝血流量——減少利多卡因在肝中的分布和代謝，使其血中濃度升高異丙腎上腺素增加肝血流量——增加利多卡因在肝中的分布

17、和代謝，使其血中濃度降低,如華法林的血漿蛋白結(jié)合率為97％，分布容積小，保泰松的血漿蛋白結(jié)合率為99％，當(dāng)兩藥合用時(shí)，保泰松可置換華法林的結(jié)合部位，使華法林的結(jié)合率從97％下降至94％，游離型從3％增加至6％，血藥濃度增加1倍，抗凝作用增強(qiáng)甚至造成出血，危及生命。,血漿蛋白結(jié)合部位的藥物置換被置換藥物 結(jié)合力強(qiáng)的藥物 臨床結(jié)果香豆素類 阿司匹林，保泰松，吲哚美辛

18、， 抗凝作用華法林 氯貝丁酯，磺胺藥， 苯妥英鈉 甚至出血甲氨喋呤 苯妥英， 阿司匹林， 磺胺藥， 白細(xì)胞減少， 呋塞米 骨髓抑制苯妥英鈉 阿司匹林， 磺胺藥， 丙戊酸鈉 眼球震顫， 硝

19、苯地平，苯二氮卓類 共濟(jì)失調(diào)甲狀腺素 地西泮， 阿司匹林，保泰松，心悸，肌肉顫 抗凝藥， 動(dòng) 心絞痛, 心衰甲磺丁脲 磺胺藥， 保泰松，阿司匹林， 血糖下降,,,,,,代謝,A藥通過影響肝藥酶活性可影響B(tài)藥的代謝，使其體內(nèi)濃度發(fā)生改變肝藥酶誘導(dǎo)劑——加速其它藥物代

20、謝肝藥酶抑制劑——減緩其它藥物代謝,,,,藥酶誘導(dǎo) (Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等自身耐受性 (引起耐藥) 交叉耐受性 (同一藥物代謝酶的底物),藥酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競(jìng)爭(zhēng)代謝途徑而導(dǎo)致藥物代謝酶被抑制。,藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制,無誘導(dǎo),苯巴比妥誘導(dǎo),苯并芘誘導(dǎo),氯苯唑胺(骨松藥)濃度（µg/g組織）,時(shí)間（小時(shí)）,大鼠，注射誘導(dǎo)劑2次/日?

21、4日,酶誘導(dǎo)劑引起的藥物相互作用酶誘導(dǎo)劑 藥效被減弱的藥物苯妥英鈉 腎上腺皮質(zhì)激素，口服避孕藥，環(huán)孢菌， 強(qiáng)心甙， 左旋多巴，卡馬西平，雙香豆素。利福平 糖皮質(zhì)激素，洋地黃毒甙，口服避孕藥， 華法 林，環(huán)孢菌素，維拉帕米，美托絡(luò)爾苯巴比妥 口服抗凝藥，口服避孕藥，糖皮質(zhì)激素

22、，強(qiáng) 心甙，三環(huán) 類抗抑郁藥，卡馬西平，甲硝唑 保泰松，多西環(huán)素，苯妥英鈉，灰黃霉素乙醇 巴比妥類，氯磺丙脲，華法林， 甲苯磺丁脲,,,,酶抑制劑引起的藥物相互作用酶抑制劑 藥效被增強(qiáng)的藥物西米替丁 華法林，苯二氮卓類，利多卡因，普萘 絡(luò)爾，茶堿，苯妥英，硝

23、苯地平，維拉帕 米，卡馬西平，口服避孕藥氯霉素 雙香豆素，苯妥英，利多卡因，甲苯磺丁脲，異煙肼 對(duì)乙酰氨基酚，環(huán)孢菌素 ， 華法林，苯妥英哌醋甲酯 巴比妥類，雙香豆素，苯妥英，撲米酮胺碘酮 地高辛，一些抗心律失常藥，鈣拮抗藥，苯妥 英， 華法林,,,,排泄,尿液pH值 酸化尿液促進(jìn)堿性藥物排出堿化尿液促進(jìn)酸性藥物排出競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌

24、系統(tǒng)丙磺舒和青霉素呋噻米和尿酸腸肝循環(huán)消膽胺中斷洋地黃的腸肝循環(huán)，加速后者排泄,,,,,,,酸性 堿性,,99%的H20和脂溶性藥物,尿 1ml/min,腎小球?yàn)V過率 (GFR) 125ml/min,,,,,,血漿流量 650ml/min,濾過 主動(dòng)分泌 重吸收,Liver,,Gut,Feces excretion,Portal vein,膽汁排泄 (biliary excretio