醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)

1、,腫瘤是一大類疾病，種類在100種以上，涉及到人體的多個(gè)臟器和組織惡性腫瘤對人類的生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅,2020年全球人口80億，癌癥發(fā)病將達(dá)到2000萬人，死亡將達(dá)到1200萬人，癌癥將成為新世紀(jì)人類第一殺手，對人類生存構(gòu)成最嚴(yán)重的威脅(WHO)。,2011年我國死因順位,,,,,,,,,,,,,損傷和中毒,損傷和中毒,5,呼吸系病,呼吸系病,4,惡性腫瘤,腦血管病,3,心臟病,心臟病,2,腦血管病,惡性腫瘤,1,農(nóng)村,城市

2、,順位,,,,資料來源：2012年全國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒,腫瘤：一群生長失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物（neoplasm）85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma) 3%為白血病(leukemia),What is cancer ?,間葉組織（結(jié)締組織、脂肪、肌肉、脈管、骨、軟骨）,造血組織,脾、淋巴結(jié),上皮細(xì)胞,腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素？,化學(xué)致癌劑 多環(huán)芳烴化合物 黃曲霉素

3、病毒 乙肝病毒 人乳頭瘤病毒輻射 紫外線 電離輻射 契爾諾貝利核泄漏生活方式 吸煙 飲酒地理環(huán)境 環(huán)境污染遺傳因素 。。。,腫瘤的病因復(fù)雜,,Etiologic factors in cancer: relative contributions,Tobacco ++++Alcohol ++Di

4、et +++Infection ++Occupation ++Environmental pollution +Medications +Additional factors +G

5、enetic susceptibility ++++,腫瘤遺傳學(xué)（Cancer Genetics）應(yīng)用遺傳學(xué)的原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子遺傳學(xué)等不同角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系及腫瘤防治的新途徑，進(jìn)而開辟一門多學(xué)科滲透的新興學(xué)科。,家族聚集現(xiàn)象 腫瘤發(fā)生的種族差異 腫瘤與遺傳 染色體異常 基因突變,腫瘤 “遺傳” 的證據(jù):,腫瘤的家族聚集現(xiàn)象：,1.癌家族(cancer family)：

6、家族中多個(gè)成員患一或幾種器官的惡性腫瘤。G家族：7代，842人，95患者（男47,女48），113個(gè)癌(13人多發(fā)),19人<40歲特點(diǎn)：腺癌高發(fā)，原發(fā)于結(jié)腸或子宮；多發(fā)性原發(fā)性；發(fā)病早；AD遺傳2.家族性癌(family cancer)：同一種癌出現(xiàn)于家族中的多個(gè)成員。,Lynch癌家族綜合征,特點(diǎn)：1.腫瘤發(fā)生率高； 2.某種腫瘤（腺癌、肉瘤）發(fā)病率高； 3.腫瘤有多發(fā)性（

7、部位）； 4.發(fā)病年齡早； 5.符合常染色體顯性遺傳特點(diǎn)。,Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD， 還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。,腫瘤的種族差異：,不同人種有不同的好發(fā)腫瘤 鼻咽癌在不同人群中的患病比例 中國人:馬來人:印度人 = 13.3 : 3.2 :0.4 (30倍) 歐美人乳腺癌的發(fā)病率較高 猶

8、太人白血病發(fā)病率較高 日本人患松果體瘤者比其他民族高11～12倍不同種族同一腫瘤的好發(fā)年齡有差異同一腫瘤在不同人種的組織類型有差異,腫瘤與遺傳：,1.遺傳性惡性腫瘤2.遺傳性癌前病變3.易患腫瘤的染色體不穩(wěn)定綜合征 4.多基因遺傳的腫瘤,遺傳性惡性腫瘤：,常表現(xiàn)為外顯不全的AD，見于兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤：從基因水平說，本病屬AR, 因?yàn)橹挥蠷B1的兩個(gè)等位基因同時(shí)發(fā)生突變才會發(fā)病。從腫瘤發(fā)生的角度來說，本病則屬AD, 因?yàn)榛?/p>

9、者將突變的RB1等位基因傳遞下一代的機(jī)率為50％，隨后當(dāng)另一等位基因發(fā)生體細(xì)胞性基因突變時(shí)即發(fā)病。RB1突變體現(xiàn)了腫瘤發(fā)生的“二次打擊”學(xué)說。80-90%病例屬新發(fā)生性。我國1/11300腎母細(xì)胞瘤（Wilms瘤）：1/10000神經(jīng)母細(xì)胞瘤：1/10000,遺傳性癌前病變：,一些單基因遺傳的疾病，有不同程度的惡變傾向，多為AD。家族性結(jié)腸息肉：1/萬，平均惡變年齡為35歲，平均死亡年齡為40歲。Gardner綜合征為其等位基因

10、性疾病，100%惡變?；准?xì)胞痣綜合征：>90%惡變神經(jīng)纖維瘤：3-15%惡變,易患腫瘤的染色體不穩(wěn)定綜合征：,染色體不穩(wěn)定綜合征：一些疾病中，由于DNA修復(fù)缺陷導(dǎo)致染色體易于斷裂或重排。易患白血病或其它惡性腫瘤,染色體不穩(wěn)定綜合征特點(diǎn)及易患腫瘤,多基因遺傳的腫瘤：,為大多數(shù)腫瘤的遺傳方式親屬發(fā)病率高于群體發(fā)病率環(huán)境因素和生活習(xí)性為重要的促發(fā)因素,手機(jī)輻射增加腦瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),基因突變：,癌基因 抑癌基因 腫瘤抑制基

11、因 腫瘤轉(zhuǎn)移基因 腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因,癌發(fā)生涉及多個(gè)基因的變化 細(xì)胞水平——癌是體細(xì)胞遺傳病 基因水平——癌是多基因病癌的發(fā)生與常見的復(fù)雜性疾病一樣，也是由遺傳因素（基因變化）和環(huán)境相互作用的結(jié)果 —— 癌是多因素病癌的遺傳事件不是單一而是多途徑如DNA甲基化 —— 癌是多途徑機(jī)制癌的發(fā)生經(jīng)歷基因多次突變的累積，其發(fā)展是一個(gè)多階段的過程

12、 —— 癌是多階段 —— 早發(fā)現(xiàn)、早治療、早預(yù)防,幾個(gè)觀點(diǎn),第一節(jié) 染色體異常與腫瘤,幾乎所有腫瘤細(xì)胞都有染色體異常，此乃癌細(xì)胞最重要的特征之一。染色體受到環(huán)境中物理、化學(xué)和生物等因素直接或間接的損傷是發(fā)生腫瘤的基礎(chǔ)。,腫瘤的染色體異常,腫瘤染色體理論的提出,Boveri 1941,腫瘤細(xì)胞來源于正常細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞是具有染色體異常的有缺陷的細(xì)胞染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性

13、轉(zhuǎn)化的主要原因,,克隆演化（clone evolution) 主導(dǎo)克隆 --- 干系(stem line)--眾數(shù)(modal number) 非主導(dǎo)克隆 --- 旁系(side line) 干系(stem line):腫瘤中生長占優(yōu)勢或細(xì)胞百分?jǐn)?shù)占多數(shù)的細(xì)胞系。 眾數(shù)(modal number)：干系的染色體數(shù)目。 旁系(side line)：干系以外的非主導(dǎo)細(xì)胞系。,,起源細(xì)胞46,突變

14、因子,同一突變細(xì)胞,共性,特性,,,一、腫瘤的染色體數(shù)目異常,腫瘤細(xì)胞多數(shù)為非整倍體，其染色體的增多或減少并不是隨機(jī)的，比較常見的是8、9、12和21號染色體的增多或7、22、Y染色體的減少。,染色體數(shù)目成倍地增加，但通常不是完整的倍數(shù)，為高異倍性。如許多實(shí)體性腫瘤染色體數(shù)可在3~4倍數(shù)之間。,同一腫瘤所有細(xì)胞的染色體異?？梢允窍嗤模▎慰寺∑鹪矗部梢允遣煌模ǘ嗫寺∑鹪矗?。但大多數(shù)腫瘤都可以見到1、2個(gè)干系（占主導(dǎo)數(shù)目的克?。?。,

15、一個(gè)癌細(xì)胞的染色體共104條，包括許多異常的染色體,二、腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常,在56種人類腫瘤中已發(fā)現(xiàn)3152種染色體結(jié)構(gòu)異常，多為非整倍體和異倍體，包括易位、缺失、重復(fù)、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體等。,結(jié)構(gòu)異常的染色體,標(biāo)記染色體,特異性,非特異性,,,結(jié)構(gòu)異常,染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)胞中，則稱之為標(biāo)記染色體(marker chromosome)。,染色體結(jié)構(gòu)異?！孜?、缺失，引起癌基因的激活和

16、抑癌基因的失活，這是癌癥發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。,最重要的特異標(biāo)記染色體如：Ph染色體、14q+染色體,Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義,即費(fèi)城1號染色體，1960年在美國費(fèi)城首次發(fā)現(xiàn)，故命名為Ph染色體。它是存在于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)患者血中有一個(gè)小于G組的染色體。,經(jīng)顯帶證明是9號和22號染色體長臂易位的結(jié)果,臨床意義: 作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在 Ph 染色體； 用于預(yù)后判斷—— Ph陰性CML對治療反應(yīng)差，預(yù)

17、后不佳； 用于早期診斷—— Ph染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。,在90%的Burkitt淋巴瘤病例中可以見到一個(gè)長臂增長的14號染色體（14q+）。這是8號染色體長臂末端的（8q24）易位到14號染色體長臂末端（14q32），形成了8q-和14q+兩個(gè)異常染色體。,14q+染色體,一些腫瘤的標(biāo)記染色體,第二節(jié) 癌基因,癌基因的發(fā)現(xiàn)及識別癌基因、原癌基因及其功能癌基因的激活機(jī)制,癌基因和抑瘤基因的發(fā)現(xiàn)使我們最終認(rèn)識到腫瘤實(shí)質(zhì)上是一種遺傳病

18、，即所有惡性腫瘤都是基因突變的結(jié)果。,這些基因原是正常細(xì)胞中的一些基因，是細(xì)胞生長發(fā)育所必需的，一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生異常，就可以導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。,癌基因(oncogene),腫瘤相關(guān)基因的最初線索來自于對禽類逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究。 病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。,病毒癌基因,（viral oncogene，v-onc）,一、病毒癌基因與細(xì)胞癌

19、基因,V-onc的發(fā)現(xiàn)：,1910年，D.Rous用雞肉瘤的無細(xì)胞提取液接種到健康雞身上結(jié)果誘發(fā)了新的肉瘤，后證明轉(zhuǎn)化因子是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，命名為Rous Sarcoma virus（RSV）。這是第一次實(shí)驗(yàn)證實(shí)病毒可以致癌。,1966 Nobel Prize,V-onc的發(fā)現(xiàn)：,1970年，Martin等通過分析野生型RSV和缺失轉(zhuǎn)化能力的變異株病毒基因的差別，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與RSV基因組中的一個(gè)特定基因Src相關(guān)。此基因?yàn)榈谝?/p>

20、個(gè)命名的病毒癌基因，V-Src。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的病毒癌基因：V-fms,V-mos,V-erbB,V-kit,V-ros,V-yes，V-fps, V-fes, V-abl, V-sis, V-ras,V-myc。,1971年，Duesberg等發(fā)現(xiàn)src缺失不影響RSV生長和增殖1975年，Evarmus和Bishop發(fā)現(xiàn)src基因存在正常細(xì)胞基因組中，得出結(jié)論：癌基因來源于正常細(xì)胞，后被稱為原癌基因。,,原癌基

21、因 (protooncogene，c-onc) 即細(xì)胞癌基因，是指正常細(xì)胞內(nèi)存在的與病毒癌基因序列具有同源性的基因，它們能促進(jìn)細(xì)胞的生長和增殖并具有使細(xì)胞癌變潛能的基因。在腫瘤細(xì)胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達(dá)的狀態(tài),病毒癌基因與細(xì)胞癌基因的關(guān)系：,序列上高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致

22、癌；v-onc來源于c-onc。,原癌基因及其功能,,,,,,,,生長因子受體,生長因子,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子,程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子,核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子,細(xì)胞周期蛋白,,,,,,,,,,,,癌基因產(chǎn)物,,癌基因在細(xì)胞內(nèi)的分布,,,,,,以自分泌或旁分泌刺激細(xì)胞增殖,,cell,cell,cell,cell,cell,,,,受體,血小板生長因子,生長因子類,過量表達(dá),cell,cell,cell,cell,cell,cell,正常表達(dá),cell

23、,cell,sis基因 (22q13.1),轉(zhuǎn)錄,翻譯,生長失控,生長因子受體類,cell,,受體,生長因子,,正常過程,,被修飾過的不完全受體,,,,,,,,,,無需配體，持續(xù)發(fā)出增殖信號,,,,,正常增值,異常增殖,erb基因,,增殖信號,突變,失活的RAS,GDP,活性的RAS,GTP,,,,細(xì)胞CAMP水平增高，導(dǎo)致細(xì)胞增殖,,細(xì)胞CAMP水平降低，細(xì)胞增殖停止,信息傳導(dǎo)的蛋白類,ras基因,與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白,機(jī)體內(nèi)的

24、正常過程。,突變：導(dǎo)致GTP無法轉(zhuǎn)化為 GDP，從而引起細(xì)胞持續(xù)分裂。,失活的RAS,GDP,活性的RAS,GTP,,,,細(xì)胞CAMP水平增高，導(dǎo)致細(xì)胞增殖,,細(xì)胞CAMP水平降低，細(xì)胞增殖停止,阻斷,ras基因,,轉(zhuǎn)錄因子,增殖基因,,,,,使其不斷表達(dá),引起細(xì)胞增殖,,CELL,CELL,CELL,CELL,核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類,myc基因,編 碼,刺 激,CELL,CELL,CELL,凋亡調(diào)節(jié)因子,一些重要癌基因及其致癌作用,癌

25、基因激活機(jī)理：,（1）點(diǎn)突變：使原癌基因→癌基因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物；或使基因擺脫正常的調(diào)控而過度表達(dá)。 例如：膀胱癌，ras的CD12（GGC-GTC，甘氨酸-纈氨酸），導(dǎo)致細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征。已在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)ras，其編碼產(chǎn)物p21蛋白為一種膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。（2）染色體易位和重排：A. 使癌基因形成融合蛋白，產(chǎn)生異常的活性。 例如，CML：t(9;22)→融合基因bcr-abl，編碼蛋白有很強(qiáng)的酪氨酸蛋

26、白激酶活性，促成細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。,癌基因激活機(jī)理：,B. 使原癌基因與強(qiáng)啟動子或增強(qiáng)子相連，導(dǎo)致激活。例如， Burkitt淋巴瘤，t(8;14)，8號染色體的c-myc易位到14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近，在H鏈基因的強(qiáng)啟動子控制下，轉(zhuǎn)錄活性明顯增高，最終導(dǎo)致細(xì)胞惡變。,見于一些白血病和實(shí)體瘤的特異性細(xì)胞遺傳學(xué)改變,A,見于一些白血病和實(shí)體瘤的特異性細(xì)胞遺傳學(xué)改變,B,（3）癌基因擴(kuò)增：原癌基因還可因某種原因自身擴(kuò)增，拷貝數(shù)增加，

27、產(chǎn)生過度表達(dá)蛋白而癌變。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：在腫瘤細(xì)胞尤其是胚胎神經(jīng)組織腫瘤細(xì)胞中有時(shí)見到的雙微體（double minutes）和染色體上的均染區(qū) （homogenously staining region）就是原癌基因DNA片段擴(kuò)增的表現(xiàn)。例如，在腫瘤細(xì)胞中c-myc可擴(kuò)增數(shù)百到數(shù)千倍。,癌基因激活機(jī)理：,Myc基因擴(kuò)增形成雙微體,Myc基因擴(kuò)增形成均染區(qū),第三節(jié) 腫瘤抑制基因,腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn),將含有一條正常染色體的細(xì)胞與腫瘤細(xì)

28、胞融合，可抑制腫瘤。推測正常細(xì)胞內(nèi)含有抑制腫瘤物質(zhì)。,腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)：正常細(xì)胞中存在的一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用，又稱抑癌基因和隱性癌基因。,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的RB基因視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是由于患者體內(nèi)的抑癌基因RB基因突變所致。兩個(gè)RB等位基因同時(shí)發(fā)生突變才會發(fā)病。雜合性丟失 （Loss of heterozygosity-LOH）： 腫瘤細(xì)胞染色體特定區(qū)域的雜合

29、性等位基因中的一個(gè)丟失。,13q14RB-1,遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,,野生型,突變等位基因,生殖細(xì)胞,,,野生型等位基因發(fā)生體細(xì)胞丟失成為突變基因半合子,野生型等位基因發(fā)生體細(xì)胞突變成為突變基因純合子,體細(xì)胞變化,,散發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,野生型等位基因發(fā)生第1次體細(xì)胞突變,,,野生型等位基因發(fā)生體細(xì)胞丟失成為突變基因半合子,野生型等位基因發(fā)生第2次體細(xì)胞突變成為突變基因純合子,基因雜合性丟失(Loss of heterozygosi

30、ty, LOH),二次突變(打擊)學(xué)說,Schematic of Cell Cycle,,G1,S,,G2,,M,,G0,,,RB蛋白通過磷酸化狀態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。,P53在人類50%的腫瘤都存在突變，如結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。P53基因定位于17p13.1，長20kb，含有11個(gè)外顯子，編碼393個(gè)氨基酸，其分子量為53KD。野生型的P53蛋白是核內(nèi)一種磷酸化蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子可與特異的DNA序列結(jié)合。P53是基因組保衛(wèi)者

31、： 一定的外界刺激如DNA損傷、應(yīng)急等可引起細(xì)胞內(nèi)p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1期阻斷、誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、保護(hù)基因組的完整性以及抑制腫瘤細(xì)胞的生長等。,“分子警察”P53基因,,,G,S,,G2,,M,G0,,,,,Schematic of Cell Cycle,P53蛋白的顯性失活機(jī)制。,今又生,重組人p53腺病毒注射液，正常人腫瘤抑制基因p53 和改構(gòu)的5型腺病毒基因重組而成，

32、腫瘤基因治療藥物。深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司，彭朝暉,腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因,能夠抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的抑癌基因稱為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因(tumor metastasis suppressor gene)。,NM23H家族,一些主要的抑癌基因及其特征性腫瘤,安吉麗娜·朱莉的母親和癌癥抗?fàn)幗辏?6歲時(shí)逝世。醫(yī)生指出朱莉帶有一個(gè)“缺陷”基因BRCA1，大大增加她患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。于是為了預(yù)防可能的風(fēng)險(xiǎn)，她決定接受九周的復(fù)雜手術(shù)，切

33、除雙側(cè)乳腺。從今年2月份開始直至4月27日，她的雙側(cè)乳腺已經(jīng)全部切除。目前，她患乳腺癌的幾率已經(jīng)從87%下降到5%。,BRCA1基因與乳腺癌,第四節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論,單克隆起源假說二次突變假說多步驟損傷假說,單克隆起源假說(monoclonal origin hypothesis),腫瘤細(xì)胞是單個(gè)突變細(xì)胞增殖而來的單克隆增殖細(xì)胞群。,白血病和淋巴瘤的分子水平分析，表明所有腫瘤細(xì)胞都有相同的免疫球蛋白基因或T細(xì)胞受體基因重排，暗

34、示它們來源于單一起源的B細(xì)胞或T細(xì)胞。,腫瘤細(xì)胞學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤的所有細(xì)胞都具有相同的標(biāo)記染色體，證明惡性細(xì)胞的單克隆起源。,依據(jù),在證明活性和失活的X染色體研究方面，對女性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，某種腫瘤的所有癌細(xì)胞都有相同失活的X染色體，表明它們是單一細(xì)胞起源。,依據(jù),如:子宮纖維肌瘤（一種常見的良性子宮平滑肌瘤）研究表明，在G-6-PD雜合子女性中，每一個(gè)子宮纖維肌瘤僅表達(dá)A型或a型的G-6-PD，從不同時(shí)表達(dá)兩種，提示每個(gè)腫瘤可能起源

35、于單個(gè)細(xì)胞。,,,二次突變學(xué)說(two mutation theory),一些細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化需要兩次或兩次以上的突變，又名二次打擊學(xué)說。,正常,惡變,遺傳性腫瘤病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，并且傳遞給胚胎發(fā)育的每一個(gè)體細(xì)胞，第二次突變隨機(jī)發(fā)生在體細(xì)胞中。在這種情況下，雙側(cè)視網(wǎng)膜的細(xì)胞都有可能發(fā)生第二次突變并形成腫瘤。（生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突變 　 遺傳性腫瘤） 非遺傳性腫瘤是同一個(gè)體細(xì)胞發(fā)生兩次獨(dú)立的突變，而在雙側(cè)視網(wǎng)膜同一

36、細(xì)胞都發(fā)生二次突變的可能性較小。（正常體細(xì)胞兩次突變 散發(fā)性腫瘤）,,,二次突變學(xué)說主要論點(diǎn),多步驟損傷學(xué)說(multistep lesion theory),細(xì)胞癌變往往需要多個(gè)癌相關(guān)基因的協(xié)同作用，要經(jīng)過多階段的演變，其中不同階段涉及不同的癌相關(guān)基因的激活與失活。不同癌相關(guān)基因的激活與失活在時(shí)間上有先后順序，在空間位置上也有一定的配合，所以癌細(xì)胞表型的最終形成是這些被激活與失活癌相關(guān)基因的共同作用結(jié)果。,多步驟損傷學(xué)說(mul

37、tistep lesion theory),結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件,第五節(jié) 遺傳性惡性腫瘤,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 ADWilms瘤 AD家族性腺瘤性息肉綜合征 ADBloom綜合征 ARFanconi貧血 AR共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 AR著色性干皮病 AR,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblasoma)發(fā)生率約1/21000~1/10000，多在4歲以前發(fā)病臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長

38、入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時(shí)，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為“貓眼”,前額突出、鼻根低且寬、鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出,Wilms瘤又稱腎母細(xì)胞瘤，發(fā)生率約1/10000，占嬰兒腫瘤8%，3/4在4歲以前發(fā)病。臨床表現(xiàn)：患者腹部有無癥狀的腫塊，腫塊光滑，質(zhì)堅(jiān)硬。遺傳機(jī)制：抑癌基因WT1基因缺失或突變。WT1編碼轉(zhuǎn)錄因子，表達(dá)于胎兒期腎臟和性腺。,家族性腺瘤性息肉綜合征AD遺傳病臨床表現(xiàn)：成人早期繼發(fā)于多發(fā)性腺瘤性結(jié)腸息肉的結(jié)腸癌

39、。遺傳機(jī)制：抑癌基因APC基因功能缺失。,Bloom綜合征(Bloom syndrome)多見于東歐猶太人的后裔?；颊呱聿陌?，對日光敏感，故面部常有微血管擴(kuò)張性紅斑。早年發(fā)生的癌癥（如白血病、淋巴瘤）基因定位15q26.1；基因全長4.5kb，ORF長4251bp 蛋白質(zhì)為159 kD，1417個(gè)氨基酸殘基，編碼產(chǎn)物是RecQ DNA解鏈酶家族成員。,細(xì)胞遺傳學(xué)改變,其顯著特征是染色體不穩(wěn)定性或基因組不穩(wěn)定性。

40、頻發(fā)的姐妹染色單體交換（SCEs）現(xiàn)象，常見四射體結(jié)構(gòu)。,Fanconi貧血（Fanconi anemia）AR，發(fā)生率約1/350000。臨床表現(xiàn)：各類起源于骨髓干細(xì)胞的血細(xì)胞發(fā)育受阻，導(dǎo)致貧血、白血病及血小板減少癥，體格矮小，皮膚色素沉著。遺傳機(jī)制：DNA修復(fù)相關(guān)酶類缺陷。,細(xì)胞遺傳學(xué)改變,其顯著特征是染色體不穩(wěn)定，自發(fā)斷裂，單體斷裂，雙著絲粒、核內(nèi)復(fù)制等。,共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（Ataxia telangiectasia