醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)——單基因遺傳

1、Monogenic Inheritance,單基因遺傳,54頁,第三節(jié) 常染色體隱性遺傳（autosomal recessive inheritance，AR）,一、定義：控制性狀的基因位于常染色體上，其性質(zhì)是隱性的，雜合狀態(tài)時不表現(xiàn)性狀，隱性純合時才表達相應(yīng)性狀的方式,二、AR病：常染色體上的隱性致病基因控制引起的疾病 正常人AA 攜帶者Aa 患者aa,攜帶者：表型正常卻帶有致病基因(a)的雜合子(Aa),常見的婚配型及發(fā)病

2、風險估計,親代P,正常人與攜帶者婚配,子代F,正常人與患者婚配,常見的婚配型及發(fā)病風險估計,攜帶者與攜帶者婚配,親代P,Aa × Aa,1/4AA 2/4Aa 1/4aa,,,,,,,,,A a,A a,,,,,,,,,父母是攜帶者，子女發(fā)病風險1/4，患者同胞中2/3是肯定攜帶者,子代F,,攜帶人與患者婚配,一個先天性聾啞系譜分析,分析：先證者Ⅳ1 的雙親不聾啞，但屬表兄妹近親婚配，雙親是肯定

3、攜帶者；男女均可發(fā)病，機率相等；看不到連續(xù)遺傳，AR遺傳,先證者 Ⅱ4 的雙親不白化雙親是肯定攜帶者，男女均可發(fā)病，機率相等；看不到連續(xù)遺傳， AR遺傳,患者皮膚細胞缺少黑色素，全身白化，毛發(fā)銀白虹膜淺紅，懼光,2.一個白化病系譜分析(AR),一個白化病系譜分析,分析：先證者Ⅱ4 的雙親不白化，雙親是肯定攜帶者，男女均可發(fā)病，機率相等；看不到連續(xù)遺傳，所以 AR遺傳,垂體性侏儒,3.AR病例,肝豆狀核變性（肝損傷/神經(jīng)

4、異常）,進行性肌營養(yǎng)不良（肩帶型）,鐮狀細胞貧血癥(sickle cell anemia)(AR),紅細胞鐮變會引起血粘性增加，易使微細血管栓塞造成組織局部缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉痛、骨骼痛、腹痛等痛性危象。同時鐮狀細胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細血管時，不易變形通過，擠壓時易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血,患者體內(nèi)缺乏核酸內(nèi)切酶引起的疾病， 基因定位于9q34.1 或2q21。由于DNA修復(fù)基因缺陷→核酸內(nèi)切酶缺乏→ 不能切除紫外

5、線誘發(fā)的嘧啶二聚體(特別胸腺嘧啶二聚體TT)。人群患病率 1: 65000～1: 100000。患者皮膚對日光特別是紫外線高度敏感，暴露部位皮膚色素沉著、干燥、角化、萎縮及癌變，皮膚和眼部腫瘤發(fā)生率是正常人千倍,著色性干皮病(xeroderma pigmentosum，XP)(AR),疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷，病人尿中含有尿黑酸(alkapton)，曝光后變?yōu)楹谏?在嬰兒期就表現(xiàn)出病癥，

6、到成年時由于尿黑酸大量 沉積 于關(guān)節(jié)與軟骨外使關(guān)節(jié)變性，嚴重時出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎 并發(fā)心臟病,尿黑酸尿癥(alkaptonuria)(AR),胱氨酸尿癥(cystinuria)(AR),發(fā)病機理及臨床癥狀：Ⅰ型AR遺傳； Ⅱ型和Ⅲ型為常染色體不完全隱性遺傳。由于患者腎小管細胞的膜轉(zhuǎn)運蛋白缺陷，使腎小管對胱氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的重吸收發(fā)生障礙，患者血漿中這四種氨基酸的含量低而尿液中含量升高，導(dǎo)致尿路結(jié)石、尿路感染和絞痛,

7、先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥(AR)（congenital glucose-galactose malasorption）,小腸上皮細胞轉(zhuǎn)運葡萄糖、半乳糖的膜載體蛋白異常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障礙，患者腸道內(nèi)滲透壓改變而使腸液增加，患者出現(xiàn)水樣腹瀉。嬰兒喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后隨著腹瀉加重繼而出現(xiàn)脫水、營養(yǎng)不良等癥狀,糖原貯積癥(glycogen storage disease，GSD)(AR),較罕見的遺傳代謝病。根

8、據(jù)所缺的酶不同糖原貯積癥分為Ⅰ～Ⅷ型，以Ⅰ型最常見Ⅰ型糖原貯積癥：發(fā)病機制由于基因突變，葡萄糖-6-磷酸酶缺陷，糖原在肝臟及肌肉中的代謝缺陷， 造成肝、腎、及腸粘膜組織中的糖原蓄積臨床表現(xiàn)患者易出現(xiàn)低血糖并有肝、腎腫大等癥狀，嚴重時酸中毒Ⅱ型糖原貯積癥：發(fā)病機制基因定位于 17q25.2，溶酶體內(nèi)α-葡萄糖苷酶的缺乏， 糖原代謝障礙， 造成溶酶體內(nèi)糖原的堆積， 累及全身肌肉臨床表現(xiàn)兒童期 發(fā)病， 患者因心肌無

9、力、 心臟擴大而死于心衰竭,苯丙酮尿癥(Phenylketonuria，PKU)(AR),氨基酸代謝障礙病， 疾病基因定位12q24.1。 國外發(fā)病率約1/4500～1/100000，我國發(fā)病率約1/16500發(fā)病機制苯丙氨酸是生長和代謝必需的氨基酸，食入體內(nèi)的苯丙氨酸一部分用于蛋白質(zhì)合成，一部分通過苯丙氨酸羥化酶 (phenylalanine hydroxylase, PAH)轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼帷KU患者 PAH 基因突變，肝

10、臟內(nèi)PAH缺乏 苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，?dǎo)致苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸在體內(nèi)累積，引起腦損傷，血液和尿液及旁路代謝產(chǎn)物排出苯丙氨酸多臨床表現(xiàn)患者出現(xiàn)先天性癡呆，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色，癲癇特殊鼠臭尿。患兒在出生后若不及早得到低苯丙氨酸飲食治療，便出現(xiàn)不可逆的大腦損害和嚴重的智力發(fā)育障礙。目前臨床上常在嬰兒出生后立即進行PKU篩查，一經(jīng)肯定，立即停乳， 喂低苯丙氨酸水解蛋白粉 (牛肉蛋

11、白、雞蛋蛋白等經(jīng)蛋白酶水解得到的水解蛋白) 或木薯淀粉 可以達到痊愈,右1為PKU患者；左1為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦患者， 出生后低苯丙氨酸飲食，達到臨床痊愈,半乳糖血癥(galactosemia)(AR)半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GPUT)缺陷致病基因定位于 9p13，發(fā)病率約1/50000,半乳糖或1-磷酸半乳糖在血中累積，部分隨尿排出。 1-磷酸半乳糖在腦、腎中累積可導(dǎo)致智障、肝損傷甚至肝硬化及腎功能損傷臨床表

12、現(xiàn)：嬰兒對乳糖不耐受，哺乳后出現(xiàn)拒乳、嘔吐、腹瀉，體重不增加肝大，黃疸，低血糖，蛋白尿，迅速出現(xiàn)白內(nèi)障及精神發(fā)育障礙預(yù)防治療：確診后應(yīng)立即停乳，代之豆?jié){米粉。嚴重者應(yīng)逐日監(jiān)測尿內(nèi)半乳糖水平。產(chǎn)前診斷采用羊水細胞或絨毛細胞的培養(yǎng)物進行酶分析,,半乳糖,半乳糖-1-磷酸,二磷酸尿苷半乳糖,,半乳糖-1- 磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶,用于合成糖蛋白糖脂等,,半乳糖激酶,半乳糖代謝途徑,半乳糖醇,基因突變,,,（堆積）,腦

13、 智力低下 肝 硬化腎 蛋白尿,,,影響晶狀體代謝導(dǎo)致白內(nèi)障,半乳糖血癥的病因,,,,,半乳糖在腦內(nèi)積蓄，繼之轉(zhuǎn)變?yōu)榘肴樘谴妓熘履X水腫及顱壓增高,一個基因的突變，導(dǎo)致半乳糖代謝異常，堆積的中間產(chǎn)物引起多組織、器官的損傷—-基因的多效性指一個基因可以決定或影響多個性狀 (一因多效),常染色體隱性遺傳病(AR),常見婚配方式：Aa(攜帶者)× Aa(攜帶者)1.男女患病機會均等，致

14、病基因位于常染色體 上，致病與性別無關(guān)2.如果患者雙親無病，那么雙親是肯定攜帶者3.子女中約1/4患病，2/3為可能攜帶者4.患者子女中一般無患兒，但為肯定攜帶者5. 患者是散發(fā)的，看不到連續(xù)傳遞，有時在整 個系譜中只有先證者一個患者6.近親婚配時子女的患病風險增高，這是由于 近親從共同祖先那繼承了相同致病基因所致,四、AR系譜特點,親緣系數(shù)與近親結(jié)婚個體的兩個相同基因來源于同一祖先基因的概率,為什么近親

15、婚配后所生子女中患病風險增高呢？,白化病(AR)在人群中的雜合子頻率為1/1000， 一個肯定攜帶者與表親婚配，子女發(fā)病風險是隨機婚配的幾倍,,白化病(AR)在人群中的雜合子頻率為1/1000，一個肯定攜帶者與表親婚配，子女發(fā)病風險是隨機婚配的多少倍 ？,2個肯定攜帶者婚配，后代發(fā)病風險是： 1×1×1/4＝1/4肯定攜帶者隨機婚配，后代發(fā)病風險是：

16、 1×1/1000×1/4＝1/4000肯定攜帶者與表親婚配，后代發(fā)病風險是： 1×1/8×1/4＝1/32近親婚配后代發(fā)病風險是隨機婚配的： 1/32÷1/4000＝125倍,近親結(jié)婚使兩個隱性致病基因相遇的機會大大提高,人群中某AR病的攜帶者頻率為1/100問: ①隨機婚配的后代發(fā)病風險多少？ ②表兄妹

17、婚配的后代的發(fā)病風險 ？,,人群中某AR病的攜帶者頻率為1/100問: ①隨機婚配的后代發(fā)病風險多少？ ②表兄妹婚配的后代的發(fā)病風險 ？,人群中某AR病的攜帶者頻率為1/100問: ①隨機婚配的后代發(fā)病風險多少？ ②表兄妹婚配的后代的發(fā)病風險 ？,①隨機婚配＝人群攜帶者的概率×人群攜帶者的概率×1/4 ＝1/100×1/100×1/4

18、 ＝1/40000,②表兄妹婚配＝人群攜帶者的概率×親緣系數(shù)×1/4 ＝1/100×1/8×1/4 ＝1/3200,半乳糖血癥(AR)在人群中的雜合子頻率為1/150，一個人如隨機婚配其后代的發(fā)病風險是多少？其與姨表妹近親婚配，后代發(fā)病風險多少,,隨機婚配，后代發(fā)病風險＝1/150&#

19、215;1/150×1/4＝1/90000近親婚配，后代發(fā)病風險＝1/150×1/8×1/4 ＝1/4800近親比非近親后代風險高＝90000/4800≈19倍,半乳糖血癥(AR)在人群中的雜合子頻率為1/150,先天性聾啞是AR遺傳病，一個男性患此病， 與其姨表妹結(jié)婚后生下兩個女兒未患此病， 若再生子女 患此病的風險是多少,,先天性聾啞是AR遺傳病，一個男性患此病，他與其姨表妹結(jié)婚后生下兩個

20、女兒未患此病， 再生子女患此病的風險是多少,近親結(jié)婚指3～4代內(nèi)有共同祖先的個體進行的婚配近親結(jié)婚使兩個 隱性致病基因相遇的機會大大提高,苯丙酮尿癥(AR) 人群中的雜合子頻率為1/1000，一男人的外甥 (姐姐或妹妹的子女)患此病，他與正常女性結(jié)婚， 所生子女的患此病的風險是多少,,Ⅲ2的發(fā)病風險是1/2×1/1000×1/4＝1/8000,苯丙酮尿癥(AR)群體人群中的雜合子頻率為1/1000，一男人的外甥

21、 (姐姐或 妹妹的子女)患此病，他與正常女性結(jié)婚，所生子女的患此病的風險 是多少,一個先天性聾啞(AR)系譜,,,,問：Ⅲ5與Ⅲ6結(jié)婚生育后代的發(fā)病風險？,,一個先天性聾啞(AR)系譜,,,,1.先判斷Ⅲ5與Ⅲ6是攜帶者可能性2.Ⅱ2患病， Ⅰ1和Ⅰ2肯定攜帶者Ⅱ3、Ⅱ5是攜帶者的可能性有2/3他們子女Ⅲ5和Ⅲ6是攜帶者可能性2/3×1/2＝1/33.Ⅲ5與Ⅲ6生育后代的發(fā)病風險為1/3×1/3×

22、;1/4＝1/36,已經(jīng)群體中攜帶者的率是 1/50， 如果Ⅲ5隨機婚配， 后代的發(fā)病風險是1/3×1/50×1/4＝1/600 ，近親比非近親婚配后代發(fā)病風險高600/36≈17倍,白化病(AR) 群體發(fā)病率為1/10000，一個人的叔叔患此病，他與無血親關(guān)系的正常女性婚配所生子女發(fā)病風險是多少,,q＝√1/10000＝1/1002pq＝2×99/100×1/100≈2×1&#

23、215;1/100≈1/50他爸爸Ⅱ2是攜帶者的可能性為2/3他Ⅲ2是攜帶者的可能性為2/3×1/2＝1/3Ⅳ的發(fā)病風險是1/3×1/50×1/4＝1/600,白化病(AR)群體發(fā)病率為1/10000， 一個人的叔叔患此病他與無血親關(guān)系的正常女性婚配所生子女發(fā)病風險是多少,系譜中的疾病為 AR 遺傳方式， 致病基因(a)的頻率為1％。估算系譜中第三代兩種婚姻子女 Ⅳ1與Ⅳ2的發(fā)病風險。二者發(fā)病風

24、險的差異說明了什么,,近親結(jié)婚的發(fā)病風險約是隨機婚配發(fā)病風險的17倍,系譜中的疾病為 AR 遺傳方式， 致病基因(a)的頻率為1％。估算系譜中第三代兩種婚姻子女 Ⅳ1與Ⅳ2的發(fā)病風險。二者發(fā)病風險的差異說明了什么,遺傳異質(zhì)性,Genetic Heterogeneity,半乳糖血癥的基因苯丙酮尿癥的基因黑朦性癡呆的基因,,智力低下,一個性狀可由多個不同基因控制的現(xiàn)象(多因一效),擬表型-指環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一基因產(chǎn)