氟尿嘧啶類藥物心臟毒性的全程管理

1、氟尿嘧啶類藥物心臟毒性的全程管理,背景介紹,A,氟尿嘧啶類藥物心臟毒性的全程管理,B,總結,C,目,錄,Contents,背景介紹,A,氟尿嘧啶類藥物心臟毒性的全程管理,B,總結,C,目,錄,Contents,,腫瘤藥物所致心臟毒性分為I型和II型,1、Suter TM, , et al. Eur Heart J 2012.2、Curigliano G, ,et al. Ann Oncol 2012.,,可逆型功能不全/I

2、I型,進行性的心血管疾病,心血管功能轉歸,,,病理生理學細胞功能障礙（線粒體/蛋白功能不全臨床表現(xiàn)暫時性的收縮功能障礙、心絞痛、動脈高壓診斷無損傷因子的釋放、可逆的心臟收縮功能不全、可逆的動脈高壓,不可逆型功能不全/I型,,病理生理學細胞損失（壞疽/凋亡）臨床表現(xiàn)心肌病/心衰、心肌梗死、血栓形成診斷有害因子的釋放、進行性的收縮障礙、心臟重塑,I型損傷產生不可逆性心臟毒性,,1、Suter TM, et

3、al.Eur Heart J 2012.,心功能,代償機制,心收縮功能,心臟應激,抗腫瘤藥引起心肌細胞凋亡，觸發(fā)心臟代償機制（心室肥厚、血壓升高等）。短期內心功能指標雖然恢復正常，但失代償、高血壓和冠心病等壓力因素導致疾病進行性進展和心功能障礙,5-FU類藥物產生I型心臟毒性,,3、PENG Yi, et al. Journal of Clinical and Pathological Research 2015,,,,,,,,,,,

4、,,1969年，Gaveau 等首次報道了 5-FU 為基礎的化學治療引發(fā)心臟毒性,發(fā)生率很低但一旦發(fā)生則可能非常嚴重甚至導致死亡,急性冠脈綜合征（ACS）是一個罕見的，但已確定的臨床心臟不良反應表現(xiàn)之一,5-FU心臟毒性是化療引起的心臟毒性第二常見原因，僅次于蒽環(huán)類藥物的心臟毒性,,氟尿嘧啶的心臟毒性,4、Gaveau T，et al． Anesth Analg ( Paris) ，1969,,5-FU引起I型心臟毒性的主要作用機制

5、,5、L Lemaire, et al. Br J Cancer 1992,,,ATP生成減少,,,,腫瘤患者更多承受心血管風險因素,,腫瘤患者對照人群,7、Kathryn E el al. J Cancer Surviv. 2013,與正常人群相比，腫瘤患者患心血管疾病的概率更高,,腫瘤藥物心臟毒性的危害,長期存活的乳腺癌患者往往可能死于心血管疾病而不是腫瘤的進展或復發(fā),8、Patnaiket al . Breast Cancer

6、 Research 2011,,背景介紹,A,氟尿嘧啶類藥物心臟毒性的全程管理,B,總結,C,目,錄,Contents,在治療方案設計上，做到全程管理、合理布局；在毒性反應觀察上，做到風險預估、嚴密監(jiān)測、及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物相關毒性,,,,,,,,,,,,全程管理,早期識別,風險評估,嚴密監(jiān)測,毒性應對,毒性預防,,早期識別,僅有69%的患者會出現(xiàn)心電圖改變,,,,,,,通常發(fā)生在第一個周期期間。癥狀的時間數(shù)為開始注射的12小時后，一般

7、在3小時和18小時之內。,心臟毒性預測比較困難,12%的患者出現(xiàn)心肌酶的異常,識別心臟毒性相關信號或癥狀，對后續(xù)治療非常關鍵,,識別早期癥狀,10、Saif M, el al Expert Opin Drug Saf, 2009;,早期識別,ST段改變,,文獻報道的臨床表現(xiàn),胸痛是最常見的癥狀，常放射于后背、左手臂或頸部,6、Jensen SA,el al. Cancer Chemother Pharmacol 2006;,室上性和室性

8、心律失常區(qū)域性左心室室壁運動異常和整體收縮功能障礙等,心肌梗死（有ST段和T波改變）,,,,,,早期識別,臨床常見癥狀,,11、Rezklla S, et al. J Clin Oncol,198912、Becker K, et al. Drugs, 199910、Saif M, et al.Expert Opin Drug Saf, 2009;,早期識別,在治療方案設計上，做到全程管理、合理布局；在毒性反應觀察上，做到風險預估

9、、嚴密監(jiān)測、及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物相關毒性,,,,,,,,,,,,全程管理,早期識別,風險評估,嚴密監(jiān)測,毒性應對,毒性預防,,風險評估,風險因素,長期輸液治療方案,01,以前5FU使用時產生癥狀,02,前胸部照射,03,受損的腎清除率,04,心臟先前存在冠狀動脈疾病或心衰,05,其他心臟副作用的化療和治療（順鉑）,06,,13、Michael F, et al. Cardiology Journal, 20126、Jensen SA,

10、 el al . Cancer Chemother Pharmacol 2006,風險評估,ci：長期滴注；si：快速滴注,,風險因素：長期輸液治療方案,不同的給藥方案引起的心臟毒性的發(fā)生率存在明顯差異長期給藥的發(fā)生率高達7.6-18%，為快速推注的3~6倍,,,,,,,,14、Kosmas C, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008,風險評估,風險因素：心臟先前存在冠狀動脈疾病或心衰,,心臟毒性發(fā)生

11、率,15、Schober C, et al.Cancer,1993,風險評估,,風險因素：前胸部照射,3、PENG Yi, et al. Journal of Clinical and Pathological Research 2015,風險評估,放射性心臟損傷,前胸部照射是治療胸部腫瘤（乳腺癌、食管癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤等）的有效手段放射性心臟損傷（RIHD）是前胸部照射的常見不良反應。癥狀主要有： （放射引起的心臟疾病譜）,

12、Jason et al.Cardiology in Review 2012,心包疾病急性心包炎,縮窄性心包炎冠狀動脈疾病微血管巨血管,延遲性心包炎,左心室功能紊亂瓣膜缺損傳導異常肺靜脈閉塞性疾病,心肌病心包肌內膜炎,,風險評估,風險因素：腎功能不全的患者,,腎功能受損的患者易發(fā)生心臟毒性,6、Jensen SA et al. Cancer Chemother Pharmacol. (2006),風險評估,在治療方案設計上

13、，做到全程管理、合理布局；在毒性反應觀察上，做到風險預估、嚴密監(jiān)測、及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物相關毒性,,,,,,,,,,,,全程管理,早期識別,風險評估,嚴密監(jiān)測,毒性應對,毒性預防,,嚴密監(jiān)測,,,,,,,在治療過程中和治療后的密切監(jiān)測和長期隨訪,心電圖,超聲心動圖,心肌肌鈣蛋白,腦鈉肽,心內膜心肌活檢等,嚴密監(jiān)測,,嚴密監(jiān)測,肌酸激酶,,心電圖的改變與氟尿嘧啶心臟毒性關系,,圖1：使用5-FU之前，缺血性發(fā)作的發(fā)病率為每名患者每小時0.

14、05±0.02；使用5-FU時期則上升到0.13±0.03（P <0.001）。,圖2：使用5-FU之前，缺血性改變的持續(xù)時間為每名患者每小時0.6±0.3分鐘，持續(xù)輸入5-FU時則增加至1.9+ 0.5分鐘每小時每名患者（P <0.01）,缺血發(fā)作：心電圖中ST段改變，從基線偏移>1mm，分割偏差>2mm,11、Rezkalla S, et al. J Clin Oncol, 1

15、989,嚴密監(jiān)測,肌鈣蛋白與心臟收縮功能的關系,圖1：隨著時間的推移心肌肌鈣蛋白升高的患者左心室收縮功能逐漸降低,,圖2：心肌肌鈣蛋白值越高，左心室收縮功能下降越明顯,16、D Cardinale el al. European Institute of Oncology, 2008,嚴密監(jiān)測,BNP-心衰標志物,,,心力衰竭分為收縮性心力衰竭和舒張性心力衰竭當患者發(fā)生心力衰竭時（舒張性/收縮性），BNP值升高。,收縮性心力衰竭：舒張

16、末期壓力（mmHg）,收縮性心力衰竭：舒張末期室壁應力（kdynes/cm2 ）,舒張性心力衰竭：舒張末期壓力（mmHg）,舒張性心力衰竭：舒張末期室壁應力（kdynes/cm2 ）,,Yoshitaka Iwanaga，el al.Journal of the American College of Cardiology.2006,BNP值值,嚴密監(jiān)測,氟尿嘧啶類藥物引起肌鈣蛋白和BNP升高,,42名采用FOLFIRI 治療的結直腸

17、癌患者半數(shù)以上心肌肌鈣蛋白升高值大于0.04（正常值小于0.04ug/L）48%以上的患者BNP升高，大于100（正常值<100pg/mL）冠狀動脈缺血實驗室征兆發(fā)生率為57%冠狀動脈缺血發(fā)生率為14%心衰的實驗室征兆發(fā)生率為48%,17、L. HOLUBEC Jr el al. ANTICANCER RESEARCH 2007,,,嚴密監(jiān)測,肌酸激酶CK-MB與心肌梗死的關系,肌酸激酶CK-MB值與心肌梗死面積有明顯關

18、聯(lián)CK-MB越高，心肌梗死面積越大,,,22、Tomasz R akowski el al. Hellenic J Cardiol 2014.,嚴密監(jiān)測,在治療方案設計上，做到全程管理、合理布局；在毒性反應觀察上，做到風險預估、嚴密監(jiān)測、及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物相關毒性,,,,,,,,,,,,全程管理,早期識別,風險評估,嚴密監(jiān)測,毒性應對,毒性預防,,毒性應對,,毒性應對方式,停藥,啟動心電監(jiān)護及心功能監(jiān)測,服用硝酸甘油,換用其他類型藥

19、物，如雷替曲塞,心臟監(jiān)護病房（CCU）監(jiān)護至少72小時,14、Kosmas C, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008,,,毒性應對,B,A,據(jù)文獻報道，出現(xiàn)心臟毒性后，重復暴露在5-fu的環(huán)境下,病人死亡率達到18%,再次使用心臟中毒的幾率達到82–100%,出現(xiàn)心臟毒性后再次使用氟尿嘧啶類藥物的危害,,10、Saif M, et al. Expert Opin Drug Saf, 2009;,毒

20、性應對,TS為靶酶的常用化療藥物,,,毒性應對,,,,,,氟脲嘧啶,,雷替曲塞,,嘧啶結合部位,葉酸結合部位,TS酶,,尿嘧啶,,葉酸,,,,DPD酶,雷替曲塞為非氟尿嘧啶類藥物，不會導致相關代謝產物蓄積，從而避免心臟毒性的發(fā)生,21、Guido Deboever el al.Clinical Colorectal Cancer,2012,毒性應對,,ARCTIC Study,18 D. Ransom, et al. Anna

21、ls of Oncology 2014,,入組人群42例患者入組，其中結直腸癌患者39例，食管癌2例，壺腹周圍癌1例，中位年齡62歲（范圍36-81）42例全部是既往使用5-FU或卡培單藥或聯(lián)合方式已產生心臟毒性事件的患者。40位患者患者有心絞痛，2例心律失常。8位患者在改換為雷替曲塞之前經歷過2-3次以上的心臟毒性事件。試驗結果在改為雷替曲塞化療后，無論是單藥化療還是聯(lián)合化療，未再次發(fā)生心臟毒性事件。試驗結論對于源于使用5

22、-FU或希羅達已出現(xiàn)心臟毒性事件患者，雷替曲塞沒有再次發(fā)生心臟事件。對于這一類型患者，雷替曲塞單藥或聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康均可作為安全有效的替代選擇。,,毒性應對,,最新系統(tǒng)性綜述結果----《歐洲癌癥雜志》,綜述納入20項研究，對5-FU、卡培他濱以及雷替曲塞心臟毒性發(fā)生率進行了分析結果：發(fā)現(xiàn)5-FU/卡培他濱心臟毒性發(fā)生率為0.55%-19%（平均心臟毒性發(fā)生率分別為5.0%、3.85%），尚無雷替曲塞引起心臟毒性的報道。結論：

23、雷替曲塞可作為5-FU或卡培他濱心臟毒性以及嚴重心臟病史患者的重要替代選擇。,19、Anne Polk, et al. Cancer Treatment Reviews, 2013,毒性應對,,,,,,共入組414例確診為mCRC的患者80.1%患者具有CV風險（57.0%高血壓，12.8%糖尿?。?5.2%患者既往心血管疾病。更換至雷替曲塞方案的原因：前一次方案失敗49.8%;15min快速滴注方式34.8%;CV風險17.6%

24、；既往CVD（16.2%）以及5-FU相關毒性15.2%；57.2%的患者接受了雷替曲塞的聯(lián)合方案（奧沙利鉑65.0%；貝伐30%）既往有急性CV事件的占89.1%的患者更換為雷替曲塞后未再發(fā)現(xiàn)心臟毒性。研究結論：對于既往CVD病史或CV風險系數(shù)高的晚期結直腸癌患者，雷替曲塞是氟尿嘧啶的安全替代。,20、Annals of Oncology 25( Supplement 4), 2014,毒性應對,ESMO 2013臨床實踐指南（結

25、直腸癌篇）推薦：雷替曲塞為因心臟病風險而不適合氟尿嘧啶類的標準替代。,2014英國NICE指南（結直腸癌篇）推薦推薦雷替曲塞應用于不耐受5FU或不適合使用5FU的結直腸癌患者。,在治療方案設計上，做到全程管理、合理布局；在毒性反應觀察上，做到風險預估、嚴密監(jiān)測、及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物相關毒性,,,,,,,,,,,,全程管理,早期識別,風險評估,嚴密監(jiān)測,毒性應對,毒性預防,,毒性預防,,有下列病史患者預防性避免使用5-FU類藥物,心臟

26、病史（Cardiac History) -心絞痛 -既往心肌梗死 -既往血運重建或者冠狀動脈手術（經皮冠狀動脈介入/冠狀動脈搭橋） -心律失常 -心衰 -癥狀性高血壓用藥史 -或既往使用過5FU/卡培他濱經歷過胸痛等癥狀患者腎功能不全患者,6、Jensen SA et al. Cancer Chemother Pharmacol. (2006),毒性預防,背景介紹,A,氟尿嘧啶類藥物心臟毒

27、性的全程管理,B,總結,C,目,錄,Contents,氟尿嘧啶類藥物心臟毒性的全程管理,,,,早期識別,心臟毒性相關信號或癥狀（胸痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭等）,01,,,風險評估,長期輸液治療方案、合并心臟病史、聯(lián)合放療、腎功能不全,02,,,嚴密監(jiān)測,心電圖、肌鈣蛋白、腦鈉肽等,03,,,毒性應對,減少劑量或者改用雷替曲塞治療,04,,,毒性預防,心臟病史、既往使用過5FU/卡培他濱經歷過胸痛等癥狀和腎功能不全患者預防性避免