終末期心衰

1、面對(duì)晚期（D階段）心衰，我們還能做什么？,孔 洪,四川省人民醫(yī)院 . 心衰中心,現(xiàn)狀：我國(guó)心力衰竭危害嚴(yán)重,死亡率居高不下,反復(fù)住院社會(huì)及家庭負(fù)擔(dān)沉重,5年生存率34%，同惡性腫瘤,發(fā)病率持續(xù)增高,,,,老年患者住院首要原因,心衰是所有心血管病中晚期階段,我國(guó)成人心衰患病率為0.9%，至少有800萬(wàn)心衰患者 龐大高危人群：高血壓2.7億、糖尿病9200萬(wàn)、心梗250萬(wàn),慢性心衰發(fā)生發(fā)展的各階段—重在預(yù)防,,,,,C/D期人群死

2、亡率顯著高于A/B期,2029例年齡≥45歲的明尼蘇達(dá)州居民中位隨訪5.5年,早期干預(yù)A/B期人群，對(duì)于減少心衰發(fā)病率、死亡率，改善預(yù)后至關(guān)重要,Ammar KA, et al. Circulation. 2007; 115(12): 1563-70,,臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)晚期心衰患者反復(fù)住院與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān),Gheorghiade M, et al. Am J Cardiol. 2005; 96(6A):11G-17G.,癥狀嚴(yán)重程度

3、,終末期 HF,中重度 HF,輕度 HF,猝死,一、識(shí)別心衰終末期患者.二、積極與患者溝通。三、不予承諾.四、制定治療目標(biāo)與尊重患者意愿.五、優(yōu)化治療方法 .六、正確指導(dǎo) .,面對(duì)晚期（D階段）心衰，我們還能做什么？,,2015HFSA（美國(guó)心衰學(xué)會(huì)）發(fā)布晚期(D期)心力衰竭共識(shí)，共識(shí)認(rèn)為應(yīng)進(jìn)行綜合評(píng)估晚期（D階段）心衰患者，包括臨床因素、實(shí)驗(yàn)室檢查、血液動(dòng)力學(xué)評(píng)估、影像學(xué)檢查等。,（SHFM，西雅圖心力衰竭模型；H

4、FSS，心力衰竭生存評(píng)分；LVAD，左心室輔助裝置；MR，二尖瓣反流；TR，三尖瓣反流）,1.Advanced （Stage D） Heart Failure： A Statement from the Heart Failure Society of America Guidelines Committee. J Card Fail. 2015 May 4.2.Anju Nohria， et al. Medical Manageme

5、nt of Advanced Heart Failure. BMJ. 2012   3.中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014.中華心血管病雜志.2014，42（2）:98-1224.心力衰竭合理用藥指南. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志，2016，8（9）:19-66.,一、識(shí)別心衰終末期患者,晚期心衰的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn),1.Advanced （Stage D） Heart Failure： A Statement from th

6、e Heart Failure Society of America Guidelines Committee. J Card Fail. 2015 May 4.2.Anju Nohria， et al. Medical Management of Advanced Heart Failure. BMJ. 2012   3.中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014.中華心血管病雜志.2014，42（2）:98-122

7、4.心力衰竭合理用藥指南. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志，2016，8（9）:19-66.,歐美指南中，晚期（D階段）心衰的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異；我國(guó)心衰指南中將D階段心衰稱為終末期心力衰竭。。,,,,,,,,,,,,,,應(yīng)考慮高級(jí)治療評(píng)估的晚期心衰指征,1.Advanced （Stage D） Heart Failure： A Statement from the Heart Failure Society of America Guideli

8、nes Committee. J Card Fail. 2015 May 4.2.Anju Nohria， et al. Medical Management of Advanced Heart Failure. BMJ. 2012   3.中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014.中華心血管病雜志.2014，42（2）:98-1224.心力衰竭合理用藥指南. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志，2016，8（9）:19-66.,難治

9、性心衰不等同于終末期心衰。終末期心力衰竭多數(shù)為嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病終末期，其血流動(dòng)力學(xué)惡化一般不可逆，同時(shí)終末期心力衰竭都是頑固性(難治性)心力衰竭；但是頑固性心力衰竭也包括了C期心力衰竭，部分患者是由于合并癥診斷考慮不周，治療措施不力或治療不當(dāng)所致，這部分患者經(jīng)過(guò)努力調(diào)整治療方案和悉心治療后，有可能挽回患者生命，康復(fù)出院，變難治為可治。,面對(duì)晚期（D階段）心衰，我們還能做什么？,二、與患者溝通：對(duì)于患者及家屬而言，將治療重點(diǎn)從延長(zhǎng)存活

10、期轉(zhuǎn)變?yōu)閮?yōu)化剩余存活時(shí)間需要一個(gè)過(guò)程，醫(yī)生的引導(dǎo)有助于患者及家屬更好的接受這一觀念，例如說(shuō)“你有什么擔(dān)心的事嗎？”、“今年夏天你希望做哪些事？”，若患者仍無(wú)法理解你的用意，可以說(shuō)“你有什么事需要對(duì)家人交代嗎？”一旦患者接受了“有限時(shí)間”這一觀點(diǎn)，其后就需要明確哪些事對(duì)患者和家屬最重要，這是優(yōu)化剩余時(shí)間的最直接的方法。三、不予承諾：患者及家屬常因“還能活多久”的問(wèn)題而倍感壓力，而經(jīng)驗(yàn)最豐富的專家也無(wú)法回答這個(gè)問(wèn)題，因?yàn)樾乃ケ劝┌Y更

11、加不可預(yù)測(cè)。保守估計(jì)存活時(shí)間可能對(duì)患者造成傷害，因?yàn)榛颊呖赡芨鶕?jù)預(yù)期結(jié)果規(guī)劃剩余時(shí)間，然后在渡過(guò)預(yù)言期限后不知所措，醫(yī)生應(yīng)告知患者死亡可能發(fā)生在任何時(shí)間，以便家屬有足夠的心理準(zhǔn)備。在只有6個(gè)月存活期的患者中，1/4在3個(gè)月內(nèi)死亡，也有1/4可存活2年以上。,四、制定治療目標(biāo)與尊重患者意愿： 姑息治療顧名思義是對(duì)已知壽命短的惡性疾病采用的非積極治療。在終末期心衰患者可能更喜歡用“臨終關(guān)懷”。相對(duì)癌癥患者的管理，生命的長(zhǎng)度是很難在心

12、力衰竭中設(shè)置預(yù)測(cè)。即使患者與家屬仍在關(guān)注存活期，醫(yī)生也應(yīng)根據(jù)相關(guān)指南制定醫(yī)療保健代理決策，明確堅(jiān)持“無(wú)獲益不治療”原則。尊重患者意愿。例如適時(shí)停止部分藥物及ICD功能，避免瀕死前反復(fù)的電擊，同時(shí)考慮死亡和復(fù)蘇處理取向等，旨在使患者有尊嚴(yán)、無(wú)痛苦、安詳?shù)刈呦蛏K點(diǎn)。五、正確指導(dǎo) ：   患者及家屬面對(duì)死亡時(shí)往往因心情復(fù)雜而難以抉擇，患者認(rèn)為作出決定意味著放棄或辜負(fù)了家人的期望，家屬也不忍心放棄治療。醫(yī)生應(yīng)

13、制定合理的整體治療計(jì)劃，并根據(jù)家屬意愿修改細(xì)節(jié)。同時(shí)告知家屬這并非是在加速或延遲死亡，而是盡可能使患者在該過(guò)程中保持舒適與尊嚴(yán)。治療計(jì)劃無(wú)效時(shí)，出院回家、看見(jiàn)親人或?qū)櫸锼坪鯇?duì)患者更有效。,面對(duì)晚期（D階段）心衰，我們還能做什么？,六、優(yōu)化治療方法  ： 患者癥狀嚴(yán)重時(shí)不得不進(jìn)行必要治療，心衰終末期常見(jiàn)癥狀常由心室填充壓過(guò)高所致，利尿劑與血管舒張藥可緩解患者癥狀，提高患者生活質(zhì)量。神經(jīng)激素干預(yù)已無(wú)法改變心衰末期患者的心

14、室重構(gòu)，不恰當(dāng)使用ACEI/ARB及β受體阻滯劑可能降低腎血流量及尿量，此類藥物往往會(huì)降低血壓并減少疾病終末期的大腦及內(nèi)臟灌注。但是D期患者在血壓降低至邊緣狀態(tài)的情況下仍然需要更大劑量的利尿劑，以至不得不使用正性肌力藥物維持血流動(dòng)力學(xué)，這些治療措施可能反過(guò)來(lái)加重終末器官功能障礙，使得終末期心衰的藥物治療矛盾重重且效果有限。 心衰末期患者常常合并抑郁及焦慮情緒，加重患者的呼吸困難及煩躁，苯二氮卓類藥對(duì)患者的焦慮及煩躁有幫助。但只

15、能小劑量應(yīng)用，避免影響呼吸參數(shù)?？挂钟羲幹委熜牧λソ叩陌踩院陀行缘难芯亢苌?。 優(yōu)化治療中非常有效和可以改善患者癥狀及最終預(yù)后的治療方式是心臟輔助裝置和心臟移植，對(duì)部分尚未出現(xiàn)嚴(yán)重多器官功能衰竭的D期心衰患者應(yīng)進(jìn)行評(píng)估及治療。,面對(duì)晚期（D階段）心衰，我們還能做什么？,控制液體潴留,一： 難治性心衰伴頑固性水腫 限制水鈉攝入對(duì)難治性心衰癥狀嚴(yán)重者應(yīng)嚴(yán)格限制鈉鹽，<2g/d血清鈉正常，水腫仍難消退，可短期進(jìn)一步限制

16、1g/d水的攝入量<1200ml/d利尿劑聯(lián)合應(yīng)用利尿劑抵抗：盡管利尿劑劑量遞增，但仍無(wú)法充分控制水鈉潴留時(shí)則被稱為“利尿劑抵抗”，常出現(xiàn)在有高死亡率危險(xiǎn)的HF人群中。有人建議：每日靜脈呋塞米≥80毫克，但仍不能達(dá)到合適的尿量（0.5-1.0ml/kg/h）即為“利尿劑抵抗” 。治療策略：較大劑量呋塞米持續(xù)輸注或彈丸式靜脈推注。 聯(lián)合應(yīng)用小劑量多巴胺、奈西利肽、

17、 提高血漿膠體滲透壓，最常用的辦法是輸白蛋白或血漿。 在袢利尿劑基礎(chǔ)上加用噻嗪類利尿劑、托伐普坦、螺內(nèi)酯血液超濾治療,控制液體潴留,二 ：處理低鈉血癥目前認(rèn)為加壓素V2受體拮抗劑（托伐普坦）是治療水腫伴低鈉血癥的首選用藥。,D期心衰患者出現(xiàn)頑固性低鈉血癥的原因：飲食，吸收及大劑量利尿劑的使用，AVP（抗利尿激素）非滲透性分泌。,加壓素V2受體拮抗劑-托伐普坦（蘇麥卡?）作用機(jī)理,15,,蘇麥卡

18、?（托伐普坦）是高選擇V2受體拮抗劑，其與V2受體的親和性是天然加壓素AVP的1.8倍。,腎小管集合管,腎血管,自由水,,蘇麥卡與腎臟集合管的V2受體的結(jié)合，阻止了抗利尿激素的作用，水通道蛋白2從內(nèi)膜上脫落,并使其表達(dá)降低;將病理狀態(tài)下出現(xiàn)的水通道重新封住。,精氨酸加壓素AVP（抗利尿激素）—V2受體,蘇麥卡?（托伐普坦）增加尿液中水的排泄,且是不含電解質(zhì)的游離水的排泄, 這樣減少水儲(chǔ)留, 同時(shí)降低血容量并使血鈉離子能恢復(fù)到正常水平,托

19、伐普坦作用不依賴白蛋白水平,托伐普坦與α-1-酸性糖蛋白結(jié)合，心衰患者α-1-酸性糖蛋白增加,呋塞米作用與腎小管的官腔面，需要有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作用將其從血管內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到腎小管的官腔，然后隨原尿運(yùn)行到亨利氏袢的升段發(fā)揮作用。當(dāng)白蛋白水平低時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)到腎小管官腔里的呋塞米減少，作用減弱。,托伐普坦與袢利尿劑的差別不僅在其排水不依賴排鈉，其排水也不依賴白蛋白。,,短期：蘇麥卡®明顯改善心衰癥狀,n=1835,n=1600,n=1595

20、,P<0.001,P=0.02,Gheorghiade M,et al: Short-term Clinical Effects of Tolvaptan, an Oral Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized for Heart Failure. JAMA.2007 Mar 28;297(12):1332-43. Epub2007,Mar25,受試者為因充血性心力衰竭加

21、重（NYHA心功能評(píng)級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)，射血分?jǐn)?shù)≤40%，有容量超負(fù)荷狀況）的住院受試者，隨機(jī)分配進(jìn)入托伐普坦組(n=2072)或安慰劑組(n=2061)。,,,,,長(zhǎng)期低鈉亞組：托伐普坦組心血管死亡率或心衰住院率要低于安慰劑組,Subjects with Baseline Sodium < 130 mEq/L (ITT Population),Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04;

22、95%CI (.95-1.14),,,TLV,PLC,p<0.05Hazard Ratio: 0.60395% CI Limits: 0.372, 0.979,,,,,,,,,,Months in Study,0,3,6,9,12,15,18,21,24,,38,23,14,12,10,7,5,3,1,54,19,13,9,8,4,2,2,2,,Subjects with Baseline Sodium ≥ 130 mEq/

23、L (ITT Population),Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973,1.165),,托伐普坦組不降低血壓改善低鈉,托伐普坦組升高血鈉濃度呋塞米組降低血鈉濃度,兩組之間有顯著差異，但均在正常范圍內(nèi)托伐普坦組升高后回落，但呋塞米有持續(xù)降低傾向,托伐普坦組維持血壓呋塞米組降低血壓,,托伐普坦組,,呋塞米組,奈西利肽—一種主要作為血管擴(kuò)張劑起作用的重組人BNP,,ZJ,晚期難治性心衰

24、不同機(jī)制藥物協(xié)同利尿,袢利尿劑靜推+泵入,,托伐普坦,,,,奈西立肽,小劑量多巴胺,控制液體潴留,,透析或超濾,,,,,Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059.,(n=10),奈西立肽藥理作用---對(duì)生命器官的選擇性血管擴(kuò)張,肺循環(huán)阻力顯著降低 迅速緩解癥狀,冠狀動(dòng)脈循環(huán)阻力明顯降低 改善心肌供血,體循環(huán)阻力降低相對(duì)較少（仍需注意血壓降

25、低）,神經(jīng)激素抑制劑,2006年，首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)——諾欣妥®問(wèn)世,諾欣妥®是以下兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物:1,2沙庫(kù)巴曲 – 一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后代謝成活性NEP抑制劑 LBQ657纈沙坦 – AT1R阻斷劑(ARB)諾欣妥®在抑制NEP的同時(shí)，阻斷AT1R1–3,諾欣妥®的3D結(jié)構(gòu)1,,,,,,1. Gu et al. J Clin Ph

26、armacol 2010;50:401–14; 2. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; 3. Bloch & Basile. J Clin Hypertens 2010;12:809–12,AT1R=血管緊張素1型受體,,同時(shí)抑制NEP和AT1R的鹽復(fù)合物，可能給心血管疾病患者帶來(lái)獲益還能降低心衰疾病負(fù)擔(dān),神經(jīng)激

27、素抑制劑,神經(jīng)激素抑制劑,,諾欣妥®較依那普利顯著降低HFrEF患者的心血管死亡率和發(fā)病率，而且沒(méi)有重要的安全性問(wèn)題，因此是近20年來(lái)在心衰治療領(lǐng)域最具前景的藥物,2014年發(fā)表的PARADIGM-HF研究證實(shí)：諾欣妥®給HFrEF患者帶來(lái)獲益1,2,,,,,,1. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–10042. Braunwald. J Am Coll Car

28、diol 2015;65:1029–41,心血管死亡或首次心衰住院風(fēng)險(xiǎn),諾欣妥®較依那普利降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)20% (p<0.001)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20% (p<0.001)心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低 21% (p<0.001),Hazard ratio=0.80(95% CI: 0.73–0.87)p<0.001,諾欣妥®還較依那普利顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善心衰的

29、癥狀和體征，無(wú)重要的安全性問(wèn)題。,,,,,,,,,1.0,0,依那普利諾欣妥®,累積概率,隨機(jī)分組后天數(shù),0.6,0.4,0.2,0,,,,,,,,180,360,540,720,900,1,080,1,260,,,20%,,長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)生希望門(mén)診病人通過(guò)按計(jì)劃有規(guī)律地間斷使用靜脈正性肌力藥物（例如多巴酚丁胺或米力農(nóng)）改善臨床狀況。 從1987年有學(xué)者認(rèn)為在門(mén)診為病人靜滴多巴酚丁胺或米力龍可作為治療難治性的嚴(yán)重心衰患

30、者，或等待心臟移植的一種有效方法。,D期難治性心衰：正性肌力藥物的地位？,重復(fù)使用多巴酚丁胺,增加遠(yuǎn)期死亡率,鎮(zhèn)靜劑,支氣管解痙劑,AHF用藥,利尿藥,擴(kuò)管藥,正性肌力藥,,,,,,心肌細(xì)胞鈣超載,引發(fā)心律失常,增加心肌氧耗,影響心肌松弛,損傷心肌細(xì)胞,強(qiáng)心苷,鈣增敏劑—左西孟旦,多巴酚丁胺、多巴胺,米力農(nóng)、氨力農(nóng),,鈣動(dòng)員劑,傳統(tǒng)正性肌力藥物作用機(jī)理,LevoRep研究,European Journal of Heart Failu

31、re (2014),嚴(yán)重心衰患者間歇重復(fù)注射左西孟旦的有效性和安全性——多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,6周治療＋18周隨訪每2周給藥1次，每次6小時(shí)，0.2μg/kg/min不使用負(fù)荷劑量,入選標(biāo)準(zhǔn)：NYHA III-ⅣLVEF ≤ 35%6 min步行 < 350 m最佳治療至少穩(wěn)定3月,63位,57位,終點(diǎn)：6 min步行改善 ≥ 20%，且KCCQ改善 ≥ 15%8周及24周無(wú)事件生存、6 min

32、步行、KCCQ,,,,,LevoRep研究,共納入7項(xiàng)研究438例 射血分?jǐn)?shù)< 35% 、紐約心功能III 或 IV 的患者,最新薈萃分析重復(fù)或間斷使用左西孟旦治療進(jìn)展性心衰(2016),重復(fù)或間斷使用左西孟旦顯著降低死亡率,,間斷重復(fù)使用左西孟旦治療慢性進(jìn)展性心衰專家共識(shí),來(lái)自15個(gè)國(guó)家的30位專家，在復(fù)習(xí)和討論了現(xiàn)有資料的基礎(chǔ)上，對(duì)左西孟旦間斷重復(fù)應(yīng)用的患者、劑量和監(jiān)測(cè)方法進(jìn)行了推薦,2014,推薦0.05μg/kg/mi

33、n- 0.2μg/kg/min，維持6h-24h, 每2-4周一次 。根據(jù)患者的情況及對(duì)治療的反應(yīng)，可從小劑量開(kāi)始，逐漸增加至推薦劑量2項(xiàng)3期研究（ SURVIVE 和REVIVE ）報(bào)道了低血壓和心律失常副作用，這可能與這2項(xiàng)研究都給了負(fù)荷量及較高的維持量有關(guān)目前認(rèn)為，只在需要左西孟旦立刻發(fā)揮作用以及收縮壓在100mmHg以上時(shí)才給負(fù)荷量。如果在維持用藥期間出現(xiàn)上述副作用，應(yīng)下調(diào)維持劑量。間斷重復(fù)給藥不推薦負(fù)荷量用左西孟旦之前和

34、用藥時(shí)避免低血鉀和低容量,終末期心衰的非藥物治療,心臟成型--手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高難度大，部分術(shù)式開(kāi)展少，效果有限,,左心室成形術(shù),左心室減容術(shù),機(jī)械裝置心室復(fù)形,背闊肌心室成形,機(jī)械輔助--為心臟移植爭(zhēng)取時(shí)間,天,周,年,輔助時(shí)間,左心輔助裝置（LVAD）,左心輔助是將左心房或左心室血流引入輔助泵體，經(jīng)泵體驅(qū)動(dòng)血流進(jìn)入主動(dòng)脈，完全替代左心泵血功能。LVAD效能較IABP高6-8倍，能有效代替心臟80%的工作能力，泵血可達(dá)到10L/min經(jīng)左心輔

35、助后，左心室室內(nèi)張力可降低80%，心肌氧需求降低40%，是糾正頑固性心衰和等待心臟移植前的一種理想治療手段,左心輔助的演變發(fā)展,,,,,第一種左心輔助泵是在患者體外,所有裝置置入體內(nèi),2000年發(fā)明出平流輔助,2013年發(fā)明的微型左心輔助，流量達(dá)到10L/MIN,全人工心臟,機(jī)械輔助可以顯著延長(zhǎng)患者存活時(shí)間,ROADMAP研究顯示--NYHA III/IV級(jí)的心衰患者接受LVAD治療--1年存活率與6分鐘步行距離優(yōu)于最佳藥物治療者

36、--心功能改善I或II級(jí),終末心衰患者的最佳選擇,心臟移植,心臟移植現(xiàn)狀,◆全國(guó)40多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以從事心臟移植◆中國(guó)內(nèi)地心臟移植注冊(cè)登記300例/年◆全球心臟移植數(shù)約3500例/年,根據(jù)國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)（ISHLT）統(tǒng)計(jì)，心臟移植后的中位生存期為10年，對(duì)于已經(jīng)存活1年的患者，其中位生存期為14年,小結(jié)：晚期心衰的管理,晚期心衰的管理旨在緩解癥狀、延緩疾病進(jìn)展、改善生活質(zhì)量并延長(zhǎng)壽命。,晚期（D期）心衰的臨床流程,1.Advan

37、ced （Stage D） Heart Failure： A Statement from the Heart Failure Society of America Guidelines Committee. J Card Fail. 2015 May 4.2.Anju Nohria， et al. Medical Management of Advanced Heart Failure. BMJ. 2012