多臟器功能衰竭綜合征

1、多臟器功能衰竭綜合征中山醫(yī)科大學(xué)附一院急診科 馬中富,[概述] 多臟器功能衰竭(MOF)或多臟器功能失常綜合征( MODS)指在嚴(yán)重感染、膿毒癥、休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、大面積燒傷、長時間心肺復(fù)蘇術(shù)及病理產(chǎn)科等疾病發(fā)病24小時后出現(xiàn)的2個或者2個以上系統(tǒng)、器官衰竭或功能失常的綜合征。 但不包括上述疾病發(fā)病24小時內(nèi)死亡者，這類患者屬于復(fù)蘇失敗。 病死率極高，二個器官衰竭者約20~30%，

2、 三個器官衰竭者為70%， 四個以上者幾乎達(dá)90 ~ 100%。,[病因及發(fā)病機(jī)制] 一、原發(fā)病 1、感染、細(xì)菌移位 2、組織損傷及/或壞死 3、缺血、缺氧、休克、心肺復(fù)蘇術(shù)后,二、發(fā)病機(jī)制 (一)全身性炎癥反應(yīng)綜合癥(Systemic Inflammatory

3、Response Syndrome, SIRS):致病微生物及其毒素直接損傷細(xì)胞外，主要通過內(nèi)源性介質(zhì)的釋放引起全身性炎癥反應(yīng)；部分患者雖無感染證據(jù)但亦出現(xiàn)全身性炎癥反應(yīng)，其表現(xiàn)與細(xì)菌性敗血癥相同(有人稱之為無菌性敗血癥)，現(xiàn)把這些通稱為SIRS。,1、概念： SIRS是由嚴(yán)重的生理損傷和病理改變引發(fā)全身炎癥反應(yīng)的一種臨床過程。在臨床上，SIRS包括兩種情況： 一種是由細(xì)菌感染引起的SIRS，即膿毒血癥

4、(sepsis)； 另一種是由非感染性病因，如多發(fā)性創(chuàng)傷、細(xì)胞損傷、燒傷、低血容量性休克、DIC、急性胰腺炎和藥物熱、缺血缺氧等引發(fā)的SIRS。 故感染和非感染因素均可引發(fā)SIRS。,2、SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）體溫>38?C或90次/min；（3）呼吸頻率>20次/min或PaCO212.0?109/L或0.10； （5）若為感染誘發(fā)的SIRS還必須具有活躍 的細(xì)菌

5、或病毒或真菌感染的確實證據(jù)， 但血培養(yǎng)可以陽性或陰性。,3、SIRS與MODS的關(guān)系： SIRS的嚴(yán)重程度和MODS的發(fā)生及病死密切相關(guān)。Rangel-Frausto等前瞻性研究了3708例的危重病2527例(68.1%)符合2項或2項以上SIRS標(biāo)準(zhǔn)者死亡率，其中符合 2項者1206例，死亡69例 ( 5.7%) 3項者 924例，死亡

6、84例 ( 9.1%) 4項者 397例，死亡71例 (17.9%) 總死亡率為8.9%，全部死于MOF。,任成山等回顧性總結(jié)了1909例危重病患者的死亡率,其中符合2項或2項以上SIRS標(biāo)準(zhǔn)者1292例(67.7%),其中符合 2項者467例,死亡33例 ( 7.1%); 3項者526例,死亡57例 (10.8%); 4項者299例

7、,死亡59例 (19.7%); 總死亡率為11.5%，全部死于MOF。 即隨著病情進(jìn)展與SIRS的項數(shù)增多，SIRS發(fā)展成MOF的例數(shù)增加，死亡數(shù)也增加。,4、病理生理： 機(jī)制十分復(fù)雜, 機(jī)體在感染或非感染的因素直接或間接作用下，體內(nèi)的炎性細(xì)胞可產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)： (1)細(xì)胞因子； (2)凝血和纖溶物質(zhì) (3)花生四烯酸產(chǎn)物 (4)血管活性肽 (5)致炎因子 (6)心肌抑制物及抑制因子

8、,炎性介質(zhì)可上調(diào)各種細(xì)胞膜尤其是血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的整合素受體，可導(dǎo)致 1、白細(xì)胞的貼壁、血小板活化、微血栓形成、微循環(huán)障礙； 2、細(xì)胞嚴(yán)重缺血、缺氧，組織及免疫活性細(xì)胞發(fā)生凋亡到壞死，器官功能受損； 3、免疫系統(tǒng)功能受損，增加機(jī)體的感染易感性, 致新的SIRS出現(xiàn), 形成惡性循環(huán), 機(jī)體自穩(wěn)態(tài)失衡而發(fā)展成MODS乃至MOF；,(二)DIC及纖溶： 內(nèi)毒素、TNFα、白介素-1、PAF

9、及血管通透因子、巨噬細(xì)胞源前凝血質(zhì)及炎癥細(xì)胞素等均可直接激活凝血系統(tǒng)； 內(nèi)皮損傷, 膠元暴露,亦激活凝血系統(tǒng); 凝血系統(tǒng)激活可使凝血酶和纖維蛋白生成增加,因子Ⅷ及Ⅷ水平增高,而降解卻受到抑制; 中性粒細(xì)胞呼吸暴發(fā)釋出之彈性酶可降解抗凝血酶Ⅲ； 白介素-1可抑制肝臟合成蛋白C；TNFα可抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血栓調(diào)節(jié)素。,(三)血管張力異常： 機(jī)體釋出多種有血管調(diào)節(jié)作用的介質(zhì)，包括: PGI2、 TXA2、一氧

10、化氮(NO)、ET、 組織胺、緩激肽及血清素等。 近來已證實EDRF及內(nèi)皮素-1是兩種更強(qiáng)力的血管調(diào)節(jié)因子。NO是一種血管平滑肌松馳因子 ，與PGI2一同作用，可抑制血小板聚集。內(nèi)皮細(xì)胞接受內(nèi)毒素刺激后，即刻釋放出EDRF，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，是內(nèi)毒素造成休克的主要原因之一。,(四)心肌抑制及心肌抑制因子 多種介質(zhì)對心肌具有抑制作用,如TNFα、IL-2、內(nèi)毒素等； 1960年在休克患者血漿中發(fā)現(xiàn)有抑制心肌物質(zhì)，叫

11、MDF，對心肌收縮力有明顯的抑制作用，使心輸出量減少，血壓下降。它的釋放使多種器官功能衰竭而形成惡性循環(huán)。,(五)活性氧： 活性氧通常指: 超氧化物陰離子（O2.-） 羥自由基（OH.） 過氧化氫（H202） 單線態(tài)氧（1O2） 其中O2.-及OH.為氧自由基?；钚匝跏且唤M化學(xué)性質(zhì)極為活潑的、外層軌道上有一個不配對電子的化學(xué)物質(zhì)。,產(chǎn)生過多：MOF時中性粒細(xì)胞呼吸暴發(fā)后粘

12、附聚集于微血管內(nèi)皮上而激活、線粒體內(nèi)呼吸鏈氧自由基泄漏、ATP分解成尿酸、缺血/再灌注時而產(chǎn)生氧自由基。 清除減少：嚴(yán)重缺血、感染等使機(jī)體清除氧自由基的物質(zhì)生成不足如SOD、谷胱甘肽過氧化酶(GSH-PX)。,該類物質(zhì)可使細(xì)胞膜通透性增加及破裂、微粒體腫脹和崩解、線粒體凝聚、溶酶體破裂及水解酶類釋出、核膜破裂、染色質(zhì)和RNA釋出、DNA交鏈及斷裂，使細(xì)胞溶解壞死，細(xì)胞“斷子絕孫”而導(dǎo)致器官功能受損甚至衰竭。,（六）花生四烯酸（AA

13、）的衍生物：,AA 活化磷脂酶A2 非活化磷脂酶A2 游離AA(進(jìn)入胞漿) PGG2 LTA4 5-NPETE

14、 環(huán)氧化酶(COX1,2) PGH2 LTB4 LTC4 5-HETE TXA2 PGI2 PGE2 LTD4 PGF2? PGD2 LTE4（PG：前列腺素；LT：白三烯；HPETE：過氧化氫花生四烯酸

15、；HETE：羥20碳四烯酸；TXA2：血栓素；PGI2：前列環(huán)素） 圖 花生四烯酸代謝形成的介質(zhì),脂氧化酶,,,,,,,,,,,,,,,AA Ca2+ 活化磷脂酶A2 非活化磷脂酶A2 游離AA(進(jìn)入胞漿)

16、 PGG2 LTA4 5-NPETE 環(huán)氧化酶(COX1,2) PGH2 LTB4 LTC4 5-HETE TXA2 PGI2 PGE2

17、LTD4 PGF2? PGD2 LTE4（PG：前列腺素；LT：白三烯；HPETE：過氧化氫花生四烯酸；HETE：羥20碳四烯酸；TXA2：血栓素；PGI2：前列環(huán)素） 圖 花生四烯酸代謝形成的介質(zhì),(七)氧供需及能量代謝紊亂： MOF初期，機(jī)體呈高代謝狀態(tài)，氧攝取和

18、氧耗增大； 組織缺氧(Hb降低、CI下降、低氧血癥、DIC和酸中毒等)；從而發(fā)生氧供需失衡。 肝內(nèi)氨基酸代謝障礙，機(jī)體只利用在肝外代謝的支鏈氨基酸代謝產(chǎn)能，導(dǎo)致氨基酸譜變化及蛋白合成障礙。 故蛋白質(zhì)合成旺盛的器官和系統(tǒng)如免疫、肝臟、胃腸道等常首先受累。,(八)纖維連接蛋白(FN)不足: FN是由成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肝枯否細(xì)胞合成的； 分血漿型和組織型兩種。血漿型FN被消耗過多，組織型FN即釋

19、出； 使細(xì)胞松散，血管透性增加，吞噬能力下降，感染加重，DIC進(jìn)一步惡化。,（九）基因誘導(dǎo)： 1.應(yīng)激基因：應(yīng)激基因在MODS發(fā)病過程中也起一定作用。 應(yīng)激基因反應(yīng)是指一類由基因程序控制，能對環(huán)境應(yīng)激刺激作出反應(yīng)的過程。 如熱休克反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、紫外線反應(yīng)、急性期反應(yīng)等。,它是細(xì)胞基本機(jī)制的一部分，促進(jìn)創(chuàng)傷、休克、感染、炎癥等應(yīng)激打擊后細(xì)胞代謝所需的蛋白合成。 應(yīng)激基因過表達(dá)則導(dǎo)致機(jī)體

20、不再能對最初或以后的打擊作出反應(yīng)，而發(fā)生細(xì)胞功能和代謝障礙； 預(yù)先產(chǎn)生熱休克反應(yīng)能減輕膿毒癥引起的肺損傷，改善遭受內(nèi)毒素打擊后動物的存活。,相反，膿毒癥高峰期正發(fā)生急性期反應(yīng)時，產(chǎn)生熱休克反應(yīng)將導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這種機(jī)制有助于解釋兩次打擊導(dǎo)致MODS的現(xiàn)象。 這種細(xì)胞反應(yīng)也表現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞中，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受內(nèi)毒素攻擊后再發(fā)生熱休克反應(yīng)，能導(dǎo)致細(xì)胞程序化死亡或凋亡。,2.細(xì)胞凋亡：是由細(xì)胞內(nèi)所固有的程序所執(zhí)行的細(xì)胞“自

21、殺”過程，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定 。 有兩方面作用，一是胚胎發(fā)生、發(fā)展及個體形成中通過細(xì)胞凋亡使之形成；二是維持環(huán)境內(nèi)穩(wěn)或稱為器官的細(xì)胞平衡穩(wěn)定，把調(diào)節(jié)細(xì)胞的數(shù)目作為一種防御機(jī)制，去偽存真。 但過多激活細(xì)胞凋亡會引起疾病如AIDS、退化性神經(jīng)病變等。,組織細(xì)胞凋亡是膿毒癥休克所致多器官組織細(xì)胞損害主要機(jī)制之一。 膿毒癥休克時，免疫活性細(xì)胞、實質(zhì)性組織細(xì)胞、腸和肺的上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞均出現(xiàn)明顯的凋亡特征

22、；組織細(xì)胞凋亡的機(jī)制與內(nèi)毒素血癥與損傷和保護(hù)性炎癥介質(zhì)失衡密切相關(guān)。,組織細(xì)胞凋亡增加、數(shù)目減少，致多個臟器功能障礙，如腸上皮細(xì)胞凋亡致細(xì)菌的移位；肝、腎細(xì)胞凋亡使毒素的清除障礙；肺、心細(xì)胞凋亡引起呼吸循環(huán)障礙等，而誘發(fā)多器官功能衰竭。,盲腸結(jié)扎并穿刺(CLP)誘發(fā)鼠腹膜炎致膿毒癥休克時，鼠肺、肝、脾、腎組織細(xì)胞的凋亡明顯增加，與TNF?的表達(dá)呈明顯的正相關(guān)性。 膿毒癥病人血漿淋巴細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞全部存在明顯的凋亡現(xiàn)象

23、，同時至少有56.3%的脾臟、47.1%的結(jié)腸和27.7%的回腸存在明顯的凋亡特征，而在尸解的非膿毒癥對照組中凋亡現(xiàn)象明顯減少。,且外周血單個核細(xì)胞也出現(xiàn)明顯的凋亡特征，其凋亡細(xì)胞數(shù)量：MODS病人>膿毒癥病人>正常對照組，且與外周血的TNF?含量呈明顯的正相關(guān)性。 細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)線粒體凋亡是膿毒癥休克和缺血再灌注損傷病人和動物各組織細(xì)胞死亡的主要機(jī)制，抑制細(xì)胞發(fā)生凋亡可明顯改善臟器的功能，提高病人和動物的

24、生存率。 可見組織細(xì)胞凋亡在膿毒癥休克所致多器官損傷機(jī)制中具有重要作用。但機(jī)制不明。,[病理改變] 一、肺改變：①支氣管肺炎,占81.6% ②肺出血,占65.3%， ③肺淤血、水腫、炎性細(xì)胞浸潤二、肝改變：①淤膽、淤血、淤滯 ② Glisson氏鞘淋巴細(xì)胞浸潤 ③其它病變：如消化道出血、食

25、 道靜脈瘤破裂、肝臟缺血性環(huán)死。三、腎改變：①腎小管變化：混濁腫脹，變性，充 滿蛋白管型 ②間質(zhì)變化：水腫及淋巴細(xì)胞浸潤,四、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC): 五、腦改變:神經(jīng)細(xì)胞腫脹，空泡變、皺縮甚至 出現(xiàn)壞死，膠質(zhì)細(xì)胞增生，間質(zhì)有粘性細(xì) 胞浸潤六、心臟改變:心內(nèi)膜可出血、壞死，心肌橫紋 消

26、失、濁腫、空泡變性、心肌斷裂，線粒 體消失，出現(xiàn)酶的帶狀消失，心肌微血管 淤滯。七、微循環(huán):呈現(xiàn)高度淤滯，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹， 空泡變，有的脫落，內(nèi)皮及基底膜可有血 漿浸潤，血管周圍膠原纖維可有纖維素浸 潤。間質(zhì)普遍嗜酸性增強(qiáng)。,[分子病理生理機(jī)制] 細(xì)胞膜有多處破裂，化學(xué)介質(zhì)、降解的細(xì)胞器、核酸、酶分子及其底物向血液中釋放，如鉀改變。 線粒體及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)空泡變到氣球變，細(xì)胞內(nèi)水腫

27、，表明鈉鉀泵的紊亂與衰竭，離子重新分布，鈣離子在細(xì)胞內(nèi)增加，意味著細(xì)胞“緩慢死亡”。 溶酶體大部分變成吞噬小體，溶酶體酶的大量釋放 核膜多處溶解，染色質(zhì)濃集及溶解。核仁濃集或溶解，RNA合成的終止，DNA緊旋作用。,上述MOF的細(xì)胞病變系由可逆性細(xì)胞內(nèi)Na+-K+泵紊亂、ATP下降，其本質(zhì)是細(xì)胞急性缺氧的改變，有學(xué)者稱之為休克細(xì)胞，其損傷可波及心、肺、腦、小腸、腎、肝、脾、血細(xì)胞。 組織細(xì)胞和免疫炎性細(xì)胞一般經(jīng)歷

28、的過程為：輕微損傷 亞致命損傷 細(xì)胞凋亡 壞死 累計到一定程度則出現(xiàn)臟器功能障礙乃至衰減。,,,,,[癥狀及診斷標(biāo)準(zhǔn)] 為原發(fā)病和各系統(tǒng)臟器功能衰竭表現(xiàn)。早期癥征常被掩蓋，故對MOF高?；颊邞?yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。MOF各臟衰癥征、診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重度計分，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 診斷書寫格式：應(yīng)包括原發(fā)病、受累器官的數(shù)目及嚴(yán)重程度。例如： 支氣管肺炎并多臟器功能障礙綜合征(外周循環(huán)、肺、心、

29、腎功能衰竭期，肝、腦功能衰期早期，凝血、代謝、胃腸道功能受損期),表 1995年重修MOF病情分期診斷及嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)受累臟器 診斷依據(jù) 評分外 無血容量不足：MAP=7.98Kpa(=60mmHg)； 1周 尿量=40ml/h。低血壓時間持續(xù)4h以上。循 無血容量不足：

30、50mmHg<MAP<60mmHg, 2環(huán) 20ml/h<尿量<40ml/h;肢端冷或暖;無意識障礙。無血容量不足：MAP<50mmHg; 3 尿量<20ml/h;肢端濕冷或暖;多有意識恍惚。,,,,受累臟器 診斷依據(jù)

31、 評分 心動過速；體溫升高1℃；心率升高 1心 15~20bpm；心肌酶正常 心動過速；心肌酶(CKP,GOT,LDH) 2 異常臟 室性心動過速；室顫；Ⅱ0-Ⅲ0 3 Ａ-Ｖ傳導(dǎo)阻滯;心跳

32、驟停,,,,受累臟器 診斷依據(jù) 評分 R:20~25bpm;PaO2(60~70mmHg);PaO2/FiO2 ≥300 1肺 mmHg;P(A-a)DO2 (25~50mmHg);X線胸片正常。 R:>28bpm;PaO2(50

33、~60mmHg);PaCO228bpm, 呼吸窘迫;PaO2(50~60mmHg); PaCO2 3 > 45mmHg;PaO2/FiO2≤200mmHg;P(A-a)DO2 > 200mmHg;胸片示實變≥1/2肺野,,,,受累臟器 診斷依據(jù)

34、 評分 無血容量不足;尿量=40ml/h;尿Na+,血肌酐正常。 1 無血容量不足; 20ml/h 40mmol/L 血肌酐>176.8μmmol/L;非少尿腎衰者;尿量 >600ml/24h,但血肌酐>176.8μmmol/L,尿比 重≤1.012。,,,,腎 臟,受累臟器

35、 診斷依據(jù) 評分 ALT>正常值2倍以上;1mg/dl正常值2倍以上;血清總膽紅素>2mg/dl 2 肝性腦病 3

36、 胃 腹部脹氣；腸鳴音減弱。 1 腸 高度腹部脹氣；腸鳴音近于消失。 2 道 麻痹性腸梗阻;應(yīng)激性潰瘍出血(具備2項 3 中1項者即可確診）,,,,肝 臟,,受

37、累臟器 診斷依據(jù) 評分凝 血小板計數(shù)2h;全身性出血不明顯。能 血小板計數(shù)3s;優(yōu)球蛋白溶解試 驗<2h;全身性出血表現(xiàn)明顯。 腦△ 興奮及嗜睡；語言呼喚能睜眼；能交談；有 1

38、 定向障礙；能聽從指令。 疼痛刺激能睜眼；不能交談、語無倫次； 2 疼痛刺激有屈曲或伸展反應(yīng) 對語言無反應(yīng)；對疼痛刺激無反應(yīng)。 3,,,,,△修改Glasgow昏迷評分,受累臟器 診斷依據(jù)

39、 評分代 血糖5.6mmol/L; 1 血Na+ 145mmol/L; PH7.45。 血糖6.5mmol/L; 2 血Na+150mmol/L;謝 PH7.5

40、0。 血糖7.5mmol/L； 3 血Na+155mmol/L PH7.55; 以上標(biāo)準(zhǔn)均需持續(xù)12h以上。,,,,[治療]一、祛除病因 是治療的關(guān)鍵，凡原發(fā)病末能去除或有效控制者，預(yù)后均極差，尤以嚴(yán)重感染及大塊組織壞死者更為明顯。,二、清除或拮抗內(nèi)毒素①中藥：多

41、種清熱解毒和活血化瘀中藥具有此 作用。如金銀花、蒲公英、大青葉、魚腥草、 穿心蓮、元參等。②內(nèi)毒素單克隆抗體：目前已獲得兩種極有前 景的制劑--E5和HA－IA。E５是從用J５突變 型大腸桿菌致敏的鼠脾細(xì)胞中獲得的。它是 一種對脂質(zhì)Ａ起反應(yīng)的IgM。HA-IA是人IgM 抗體。這種抗體特異地與脂質(zhì)A相結(jié)合。大 量研究已證實E5和HA-IA可與多種革蘭氏陰 性桿菌的P1毒素相結(jié)合。,三、清除及拮抗有關(guān)炎

42、癥介質(zhì) 目前認(rèn)為“細(xì)菌—內(nèi)毒素—炎性介質(zhì)并治”將是MODS或MOF治療的新對策。包括： ①單克隆抗體：內(nèi)毒素，外毒素，TNFα，IL-1，磷脂酶A2，C5a，粘附分子，接觸因子。 ②受體拮抗劑：TNFα，IL-1，PAF，TXA2，緩激肽。 ③前列腺素：PGE2，PGI2。,④其它炎癥反應(yīng)抑制劑：C1抑制劑，MX-1（C5阻斷劑），花生四烯酸抑制劑，血栓素合成酶抑制劑如咪唑，脂氧合酶抑制劑即白三烯抑制劑），

43、中性粒細(xì)胞抑制劑如已酮可可堿等，抗氧化劑，重金屬螯合劑，氧自由基清除劑及蛋白酶抑制劑。 ⑤凝血調(diào)節(jié)劑：抗凝血酶Ⅲ，蛋白C，血栓調(diào)節(jié)素，水蛭素，α1-抗胰蛋白酶，抑肽酶，大豆胰蛋白酶抑制劑，纖維蛋白溶酶原激活物。,現(xiàn)就其中若干作用明確、效果肯定的方法做一簡單介紹。 1、TNFα單克隆抗體：已完成動物實驗及一期臨床研究。該制劑可改進(jìn)革蘭氏陰性及陽性菌敗血癥的轉(zhuǎn)歸。目前國內(nèi)已研制成功既有拮抗內(nèi)毒素的作用, 又有拮抗TNFα失控

44、性的釋放作用的中藥注射液“血必凈”,抗生素與之合用可起到“細(xì)菌-內(nèi)毒素-炎性介質(zhì)并治的作用”。,2、IL-1受體拮抗劑：IL-1是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞毒物質(zhì)，并可提高組織對TNFα作用的敏感度，可使T細(xì)胞活化，并可造成腎上腺，腸道及關(guān)節(jié)多處嚴(yán)重?fù)p害。 在動物及志愿者等的研究中證實輸入低劑量的IL-1，可造成敗血癥。 目前已生產(chǎn)重組IL-lra來拮抗IL-1，已進(jìn)入臨床驗證階段。,3、PAF受體拮抗劑：目前已獲得天然及人工合成

45、的制劑。動物實驗已證明這兩類制劑均可防止內(nèi)毒素性肺動脈高壓，少尿型腎衰，胃腸道損害及腦血流減少。WEB2086已完成志愿者第二期測試，正進(jìn)行臨床試驗中。,4、抑制20烷酸鹽即花生四烯酸產(chǎn)物：在動物實驗中證實該類藥可提高內(nèi)毒素模型的成活率。在健康志愿者中，它可防止內(nèi)毒素導(dǎo)致的體溫及心率增加。 在敗血癥綜合征病人中，它可改善血壓、心率、體溫、每分鐘通氣量及氣道峰壓，并可提高休克可逆性的機(jī)率。 使用最多的是布洛芬。目前正進(jìn)行大

46、規(guī)模的觀察，以評價它的療效及安全性。,近來常用的有FDA批準(zhǔn)的 1)安可來(Acccolate) 是強(qiáng)有力的白三烯的受體拮抗劑，屬競爭性抑制，可減輕由白三烯引起的血管通透性增加、減輕氣道水腫及嗜酸性細(xì)胞的浸潤而平喘。 2)普威(Nimesulide,尼美舒利)為高度選擇性抑制與炎癥性前列腺素合成有關(guān)的環(huán)氧化酶II(Cox-2)的活性，而不影響與胃、腎等器官的生理性前列腺素合成有關(guān)的環(huán)氧化酶I(Cox-1)，這樣

47、抗炎作用大大增加而無胃的副作用。,5．抑制或?qū)怪行粤＜?xì)胞釋放毒性介質(zhì)： 目前應(yīng)用最多的是已酮可可堿和中性粒細(xì)胞--內(nèi)皮細(xì)胞粘附抑制劑。 可抑制應(yīng)激反應(yīng)(包括內(nèi)毒素)引發(fā)的單核—巨噬細(xì)胞活化、抑制TNFα及IL-1的分泌、抑制PMN的活化而間接地抑制PMN與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附反應(yīng)、減少氧自由基的產(chǎn)生、抑制血小板聚集等作用，來保持生命器官的血流灌注，維持生命器官的功能良好，提高生存率。,6．抗凝血酶Ⅲ：可使凝血酶失活，抑制纖維

48、蛋白溶酶、抑制因子Ⅸa、 Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa及血管舒緩素的作用，抑制PAF、EDRF、PGI2及內(nèi)皮素-1釋放，抑制中性粒細(xì)胞的趨化。 在動物及敗血癥休克患者中，抗凝血酶Ⅲ可使肺、代謝及血液系統(tǒng)等障礙減輕，并提高存活率，多中心研究提示可改善生存率。,7．纖維酶原激活劑：曾有人用鏈激酶治療30例伴嚴(yán)重創(chuàng)傷或敗血癥休克及ARDS的患者(這組患者對供氧及機(jī)械通氣均有反應(yīng))，結(jié)果平均動脈氧分壓增加，且其中14例存活。其副作用有出血及造成凝

49、血酶生成的反跳。,四、Ca2+拮抗劑常用的有 異搏定 尼莫地平 中藥丹參、葛根素 654-2,五、清除活性氧 1、別嘌呤醇、維生素E和C： 2、清除氧自由基的酶類：包括SOD、CAT和 GSH-PX。 3、其他清除自由基或減少自由基產(chǎn)生的藥 物：包括甘露醇，含硫氨基酸，不飽和 脂肪酸，輔酶Q10，去鐵胺等。 4、中藥中的丹參、

50、黃精、當(dāng)歸、酸棗仁、 枸杞子、菟絲子、補(bǔ)骨脂、女貞子、白 術(shù)、靈芝和茜草等，均有清除O2。-和OH- 的作用。山楂、茜草等可以提高組織SOD 的活性。葛根可以降低實驗動物大腦細(xì) 胞中的脂褐素含量。,六、防治DIC 肝素或低分子肝素抗凝及溶栓治療已成為MOF的重要措施，宜早開始，溶栓可選用： 1)尿激酶：首劑4400U/Kg，緩緩靜脈推注(10分鐘)，其后以440

51、0U/Kg/h，靜脈滴注(1小時)。 2)鏈激酶：1～1.5萬U溶于生理鹽水100ml中，靜脈滴注(1小時)。 3)組織纖溶酶原激活物(tPA)：其方法：①0.5-0.75mg/Kg/mim，靜脈滴注(30～120分鐘)；②先靜脈滴注10mg，其后第1小時靜脈滴注50mg，第2、3小時各40mg。,早期血漿或血液置換，適用于重癥患者，不僅可清除促凝物質(zhì)，還可清除大量的炎性介質(zhì)。一次血漿置換量可達(dá)3000ml，需應(yīng)用新鮮血漿。

52、 中藥：大黃通腑，可起到降溫、瀉熱及恢復(fù)腸道運(yùn)動、防止細(xì)菌移位和菌群失調(diào)等作用；活血化瘀類中藥對防治DIC有效。,七、支持及對癥治療 ①加強(qiáng)監(jiān)測，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。 ②維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及營養(yǎng)、代謝支持。 ③器官功能支持。 ④血漿置換：既可清除內(nèi)毒素也可清除細(xì)胞因子，有條件的醫(yī)院可以用于治療重癥膿毒癥。連續(xù)性血液透析可使TNFα水平下降13%，但連續(xù)性血液濾過透析不能清除TNFα，因它在水溶液

53、中可轉(zhuǎn)變成為三聚體，相對分子量為45000—55000，因而不能被超濾。近年已用聚丙烯腈濾器有吸附TNFα的作用。,八、免疫治療 MODS的救治原則防重于治，加強(qiáng)對病因如創(chuàng)傷、休克、感染的早期處理，消除或減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生與發(fā)展。 除控制感染、妥善供氧、代謝支持及器官支持等綜合措施外，免疫治療設(shè)法阻斷或抑制炎性介質(zhì)的瀑布效應(yīng)，積極幫助機(jī)體恢復(fù)自身免疫調(diào)控力，及時通過對炎癥、免疫細(xì)胞的直接干預(yù)，糾正內(nèi)環(huán)

54、境紊亂，有效預(yù)防膿毒癥和MODS的進(jìn)一步發(fā)生與發(fā)展。,Faist等提出一種聯(lián)合的免疫凋理方案為： (1)急性損傷早期（?72小時）下調(diào)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的活性，上調(diào)淋巴細(xì)胞應(yīng)答能力； (2)大劑量免疫球蛋白和可溶性補(bǔ)體、受體，中和循環(huán)內(nèi)、外毒素防止巨噬細(xì)胞過度活化； (3)重建細(xì)胞免疫功能，注射胸腺類激素、?干擾素、粒細(xì)胞集落刺激因子增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)，克服損傷后的免疫功能障礙

55、。 免疫治療方案的本質(zhì)不是被動、簡單地“祛邪”，而是主動調(diào)節(jié)和恢復(fù)宿主防御反應(yīng)，維持內(nèi)環(huán)境平穩(wěn), 真正發(fā)揮機(jī)體全面的調(diào)理作用。,九、基因治療 因SIRS、Sepsis和MODS時存在組織及免疫炎性細(xì)胞的凋亡現(xiàn)象，致機(jī)體組織細(xì)胞數(shù)量減少，器官功能受損乃至衰竭，雖然免疫炎性細(xì)胞凋亡可減少炎性介質(zhì)的釋放，但導(dǎo)致免疫功能紊亂，使機(jī)體易感細(xì)菌、病毒、真菌等微生物的感染而加重病情。 故有作者用抑制細(xì)胞