多臟器功能衰竭與全身炎癥反應(yīng)綜合征2講訴

1、嚴(yán)重中毒、多臟器功能衰竭與全身性炎癥反應(yīng)綜合征,,,危重病搶救中，經(jīng)常面臨這樣的挑戰(zhàn)，如嚴(yán)重感染的患者經(jīng)過大劑量有效抗生素治療，病菌被殺滅，培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性，然而不能阻止病情的繼續(xù)惡化，最終出現(xiàn)多臟器功能衰竭，乃至死亡。各種原因所致休克，其中有部分患者雖然經(jīng)過補(bǔ)充血容量，應(yīng)用大量血管活性藥物，以及支持療法，血壓不能恢復(fù)正常或雖能使血壓回升，但不能使休克逆轉(zhuǎn)，病情繼續(xù)惡化，乃至死亡。心性猝死或嚴(yán)重中毒、創(chuàng)傷所致心搏呼吸驟停，經(jīng)過各種急救，心臟復(fù)

2、蘇，甚至自主呼吸也暫時(shí)恢復(fù)，但在復(fù)蘇的過程中常并發(fā)局部器官或組織的損傷、缺血、感染，導(dǎo)致多器官功能衰竭（MODS）。,一、“兩次打擊”學(xué)說,Deith 等在研究多器官功能衰竭的發(fā)病機(jī)制中，提出了“兩次打擊”學(xué)說，認(rèn)為早期的嚴(yán)重中毒、創(chuàng)傷、休克等致病因素為第一次打擊，此時(shí)機(jī)體的炎性細(xì)胞被激化而處于一種“激發(fā)狀態(tài)”，如存在感染等第二次打擊，不管其強(qiáng)度如何，亦可使處于“激發(fā)狀態(tài)”的炎性細(xì)胞大量釋放炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，形成“瀑布樣”反應(yīng)，出現(xiàn)組

3、織細(xì)胞損傷和器官功能衰竭。,,機(jī)體在遭受各種感染性或非感染性刺激或損傷后，通過各種炎性介質(zhì)表達(dá)可以造成瀑布樣炎癥反應(yīng)，從而引起機(jī)體組織器官繼發(fā)損傷及多器官功能衰竭?！皟纱未驌簟睂W(xué)說的提出，加深了我們對危重病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，開拓了思路，激起了研究認(rèn)識(shí)危重病，改進(jìn)治療，改善預(yù)后的新希望。,二、全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）,（一）SIRS的提出與診斷1991年美國胸科師學(xué)院與危重病學(xué)會(huì)聯(lián)席會(huì)議推薦了“全身性炎癥反應(yīng)綜合征(systemi

4、c inflamnatory response syndrome，SIRS)”一詞，用以說明這是一個(gè)不依賴于病因的炎癥過程。SIRS可由多種刺激因素引起，除感染因素外，尚可由許多非感染性病理因素引起， 如胰腺炎，缺血，多發(fā)傷及組織損傷，出血性休克，免疫調(diào)節(jié)性器官損傷，嚴(yán)重中毒以及外源性各種炎性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子或其他細(xì)胞因子等引起。,,SIRS的臨床表現(xiàn)。(1) 體溫 : >38℃或 90/min； (3) 呼吸增快 : &

5、gt;20/min或過度換氣PaC0212×109/L或0.10。,,（二）全身性感染與SIRS全身性感染(sepsis)是指機(jī)體由于感染引起的臨床反應(yīng)，而這種臨床反應(yīng)也可出現(xiàn)于感染不存在的情況下。感染是引起全身性炎癥反應(yīng)綜合征的常見原因，為避免SIRS與全身性感染及感染性休克等在概念上的混淆，ACCP/SC-CM 聯(lián)席會(huì)對此作如下說明:,,1.全身性感染(sepsis): 指全身性炎癥反應(yīng)是由感染引起。其診斷條件與診斷SI

6、RS 相同。換句話說，感染引起的SIRS與sepsis同義。2.嚴(yán)重全身感染 (severe sepsis)：指全身感染伴有器官功能不全，低灌注或低血壓，低灌注或灌注異?？砂橛腥樗嶂卸?，少尿或急性意識(shí)障礙。3.感染性休克(septic shock): 全身感染伴低血壓，補(bǔ)充血容量后低血壓依然 存在，伴有灌注異常，應(yīng)用正性肌力藥物或/和升壓藥后可無低血壓。4.全身性炎癥反應(yīng)綜合征機(jī)體組織及細(xì)胞可釋放大量炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子，這是構(gòu)成多

7、器官功能損害及衰竭的基本因素。,,（三）非感染性病因與SIRS 非感染性病因中以缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，I/R)為例。I/R 對機(jī)體的刺激，首先導(dǎo)致組織與細(xì)胞的炎性介質(zhì)表達(dá)，激活多形核白細(xì)胞(PMN)及血管內(nèi)皮細(xì)胞，被激活的PMN通過L-selectin與內(nèi)皮細(xì)胞的P-selectin產(chǎn)生間歇黏附及滾動(dòng)，PMN 的CD11/CD18與內(nèi)皮細(xì)胞的ICAM-1發(fā)生反應(yīng)，促使PMN與

8、內(nèi)皮細(xì)胞牢固粘連，在血管外趨化因子影響下，PMN向血管外游走，PMN 在游走過程中釋放蛋白酶、毒性氧反應(yīng)產(chǎn)物等，導(dǎo)致組織損傷。,,感染引起的全身性炎癥反應(yīng)與I/R也有許多類同之處。通過對白細(xì)胞系統(tǒng)PMN、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的激活，細(xì)菌毒素的直接作用，以及花生四烯酸的代謝等可釋放許多炎性介質(zhì)與細(xì)胞毒素，從而導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，血小板黏附，纖維蛋白沉著，PNM外逸及脫顆粒，毒性氧反應(yīng)產(chǎn)物增多，最后導(dǎo)致組織損傷。,,通過激起機(jī)體的炎癥反應(yīng)

9、，或稱為炎性介質(zhì)表達(dá)，進(jìn)而激活白細(xì)胞與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞以及其他細(xì)胞，產(chǎn)生許多炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子，引起瀑布樣炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，血小板黏附，纖維蛋白沉著，白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘連，中性白細(xì)胞外逸及脫顆粒，釋放蛋自酶及毒性氧反應(yīng)產(chǎn)物(氧自由基等)等一系列變化，引起局部組織或遠(yuǎn)隔器官的損傷。上述病理過程發(fā)生在肺可引起急性肺損傷及ARDS，發(fā)生在多個(gè)器官即發(fā)生多器官功能不全或衰竭。換言之，各神感染與非感染性剌激對機(jī)體組織可造成直接

10、損傷或急性損傷，也可稱之為原發(fā)性損傷。而由多種炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子釋放引起的瀑布樣炎癥反應(yīng)，可造成機(jī)體組織間接損傷或慢性損傷，也可稱之為繼發(fā)性損傷，正是這些繼發(fā)性損傷往往能左右危重病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。,,（四）SIRS病理過程全身性炎癥反應(yīng)綜合征可分3個(gè)階段。最初階段：機(jī)體對創(chuàng)傷或感染的反應(yīng)是局部炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放，這有助于創(chuàng)傷修復(fù)及增加對抗病原體的細(xì)胞，然而細(xì)胞因子在微環(huán)境中的作用尚缺乏深入認(rèn)識(shí)。,,第二階段: 此時(shí)僅有少量炎性介

11、質(zhì)及細(xì)胞因子釋放到血循環(huán)中去。局部細(xì)胞因子釋放是機(jī)體防衛(wèi)功能的體現(xiàn)，表現(xiàn)在巨噬細(xì)胞及血小板數(shù)量增多，生長因子也受到刺激，這些都是急性反應(yīng)期機(jī)體防衛(wèi)功能的體現(xiàn)，不應(yīng)視為異常。機(jī)體通過炎性介質(zhì)的下調(diào)以及細(xì)胞因子的拮抗等復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)制達(dá)到對最初炎癥反應(yīng)的監(jiān)控，實(shí)現(xiàn)傷口愈合， 感染清除，內(nèi)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)。如果機(jī)體不能恢復(fù)內(nèi)穩(wěn)態(tài)，則將進(jìn)入第三階段。,,第三階段，嚴(yán)重全身反應(yīng)開始，此時(shí)炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子的有害作用超過保護(hù)作用，當(dāng)循環(huán)中充滿炎性介質(zhì)及細(xì)

12、胞因子時(shí)，微血管壁完整性遭破壞，從而進(jìn)入終末器官造成新的損傷，如果這些炎癥不能被逆轉(zhuǎn)，終將導(dǎo)MODS及至死亡。,,（五）各種炎性介質(zhì)與SIRS很多學(xué)者提出中性白細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中起著重要作用，因此，對多種炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子、白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的深入研究具有重要意義。SIRS或全身性感染(sepsis)患者的血循環(huán)中可發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)存在。最早發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性介質(zhì)是TNF及IL-1，以后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多細(xì)胞因子

13、，中性白細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)物，血小板及其表面形成的凝血因子，補(bǔ)體片段，血小板激活因子及花生四烯酸衍生物，還有許多新的趨化因子(Chemokines)及細(xì)胞因子正在被發(fā)現(xiàn)或等待發(fā)現(xiàn)。,,細(xì)胞因子是一組具有激素樣功能的低分子量的肽類或糖蛋白，能傳遞免疫信息，激活、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化和增殖，參與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，由多種免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞產(chǎn)生，單核吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子稱為單核因子，如IL-1(白細(xì)胞介素-1)、TNF-α(腫瘤壞死因子-α)等

14、。另外有剌激未成熟血細(xì)胞使之分化增殖的稱集落剌激因子(colony-stimulating factor，CSF)，如巨噬細(xì)胞- CSF、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞-CSF等。,,細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)：①高效性，即10-12～10-10mol就可發(fā)揮作用；②多效性，即一種因子可有多種效能；③網(wǎng)絡(luò)性，即一種免疫細(xì)胞能受多種因子調(diào)節(jié)，不同因子間具有協(xié)同或制約作用，構(gòu)成復(fù)雜的因子免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)；④一過性，即產(chǎn)生短暫，具有自分泌和旁分泌特性；⑤上調(diào)作用，即細(xì)

15、胞因子多數(shù)表現(xiàn)上調(diào)作用，可促進(jìn)細(xì)胞生長和活性增強(qiáng)，結(jié)果導(dǎo)致加強(qiáng)免疫功能和炎癥反應(yīng)。,三、代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征,盡管對細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)在SIRS中的作用機(jī)制還不十分清楚，但有一點(diǎn)是明確的，即持續(xù)性高濃度的細(xì)胞因子或其他炎性介質(zhì)在循環(huán)中出現(xiàn)將是一個(gè)不良的預(yù)兆，意味著過度的炎癥反應(yīng)將給機(jī)體組織器官造成嚴(yán)重?fù)p害，有可能導(dǎo)致MODS甚至死亡。為此人們進(jìn)行了大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究，企圖尋找各種炎性介質(zhì)拮抗劑，抗內(nèi)毒素抗體，抗TNF抗體，IL-1

16、受體拮抗劑，希望通過使炎性介質(zhì)下調(diào)，控制炎癥反應(yīng)。但結(jié)果不甚令人滿意，原因是多方面的，可能由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ团c臨床情況存在諸多差異所致,,隨著機(jī)體炎癥反應(yīng)的存在，同時(shí)也孕育著代償性抗炎癥反應(yīng)機(jī)制。針對抗炎癥反應(yīng)，Bone提出了與SIRS相對應(yīng)的代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，他的論點(diǎn)不僅符合邏輯推理，而且實(shí)際上目前已發(fā)現(xiàn)許多參與抗炎反應(yīng)的

17、細(xì)胞因子， 如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13，轉(zhuǎn)化生長因子β，克隆刺激因子，TNF可溶性受體，及IL-1受體拮抗劑等，對這些細(xì)胞因子的作用目前還知之甚少。已知它們對T及B淋巴細(xì)胞活性，包括對抗原特異性T淋巴細(xì)胞的增生均有抑制作用，過度的抗炎癥反應(yīng)，將導(dǎo)致患者的無反應(yīng)性以及對感染的易感性，而且持續(xù)性抗炎性介質(zhì)血濃度升高與促炎性介質(zhì)濃度升高一樣有害，預(yù)示著MODS及死亡的危險(xiǎn)。,四、SIRS、CARS與MODS,雖然不是所有S

18、IRS都引起MODS，但SIRS的確是MODS的危險(xiǎn)因素，其中一部分SIRS可能會(huì)發(fā)展為MODS，這取決于多方面因素，如原發(fā)性損傷的性質(zhì)、剌激強(qiáng)度、機(jī)體狀態(tài)，SIRS與CARS之間的相互作用與平衡，以及治療的干預(yù)等，機(jī)體對刺激與損傷所作出的免疫應(yīng)答反應(yīng)(SIRS)不外乎三種類型，其一是均衡反應(yīng)，雖SIRS與CARS反應(yīng)，兩者相互作用是均衡的，能保持機(jī)體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，不至于釀成嚴(yán)重后果；,,其二是過度反應(yīng)，表現(xiàn)為嚴(yán)重的SIRS，循環(huán)血流中出現(xiàn)

19、大量促炎性介質(zhì)并持續(xù)保持高濃度狀態(tài)，可以認(rèn)為這是引起MODS 的信號(hào)；其三是反應(yīng)低下或無反應(yīng)性，循環(huán)血流中出現(xiàn)大量抗炎性介質(zhì)提示存在過度的CARS，同樣會(huì)造成組織與器官的損害。,五、混合性拮抗反應(yīng)綜合征,Bone認(rèn)為循環(huán)障礙休克，單個(gè)器官或多器官功能不全、或細(xì)胞凋亡都是由于過度SIRS所致；而免疫系統(tǒng)功能的抑制，如無反應(yīng)性及對感染的易感性則是由于過度的CARS所致；少數(shù)患者可具有雙重表現(xiàn)，既有SIRS表現(xiàn)，也有CARS特點(diǎn)，則稱之為混合

20、性拮抗反應(yīng)綜合征(mixed antagonistic response syndrome，MARS)。,,MODS可分為原發(fā)及繼發(fā)兩類，原發(fā)性MODS是各種損傷直接作用的結(jié)果，器官功能不全出現(xiàn)較早。臨床較常見如創(chuàng)傷性肺挫傷、橫紋肌溶解引起急性腎功能衰竭，多次輸血引起凝血功能障礙等。繼發(fā)性MODS多由于機(jī)體對各種損傷刺激出現(xiàn)異常而失控的全身性炎癥反應(yīng)或抗炎癥反應(yīng)所致。,六、治療與展望,對SIRS、CARS、MARS等的發(fā)病機(jī)制以及它們與

21、MODS的內(nèi)在聯(lián)系迄今了解甚少，對各種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)機(jī)制更少了解，為今后研究的方向。依據(jù)現(xiàn)有的臨床及實(shí)驗(yàn)研究資料還不足以提出針對如此復(fù)雜病理現(xiàn)象的全面治療策略。因此，治療重點(diǎn)是原發(fā)病，降低第一次打擊，在此基礎(chǔ)上，減輕SIRS，平衡炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)，達(dá)到保護(hù)組織器官功能，降低MODS的發(fā)生。,,（一）基礎(chǔ)與臨床研究 全身性炎癥反應(yīng)綜合征，單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子，尤其是TNF-α、I

22、L-1、IL-6及IFN-γ。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，IFN-γ與TNF-α在休克產(chǎn)生過程中具有協(xié)同作用。目前臨床及實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)用抗內(nèi)毒素抗體、抗TNF-α抗體、IL-1受體拮抗劑、血小板激活因子(PAF)拮抗劑等治療，效果并不滿意，,,很多學(xué)者認(rèn)為其主要原因是由于繼發(fā)性抗炎反應(yīng)(即CARS)可導(dǎo)致單核細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合物(major histo- compatibility complex)class Ⅱ HLA-DR表達(dá)降低， 同時(shí)伴有單核

23、細(xì)胞抗原表達(dá)功能低下；TNF-α、IL-1 、IL-6生成減少；無反應(yīng)性以及淋巴細(xì)胞活性改變等。因此，一旦全身性感染患者表現(xiàn)單核細(xì)胞活性喪失，此時(shí)應(yīng)用抗炎癥反應(yīng)措施下不僅無效，還可能有害。,,IL-10 、轉(zhuǎn)化生長因子β在繼發(fā)性抗炎反應(yīng)綜合征發(fā)生中起重要作用。過多的TNF-α及前列腺素可使IL-10的RNA信使及蛋白水平的表達(dá)上調(diào)，IL-10增多，促使單核細(xì)胞喪失活性。CARS 的進(jìn)一步發(fā)展將導(dǎo)致臨床無反應(yīng)性及對感染的易感性。,,Bon

24、e等報(bào)道應(yīng)用IFN-γ-1b治療代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征， 研究表明許多全身性感染患者表現(xiàn)HLA-DR表達(dá)缺陷，提示有繼發(fā)性抗炎癥反應(yīng)存在，給予促炎性介質(zhì) IFN-γ-1b 治療后，90%患者恢復(fù)了HLA-DR表達(dá)，表明宿主對感染的防衛(wèi)功能的恢復(fù)，IFN -γ-1b可抑制單核細(xì)胞的IL-10的生成，抑制前列腺E2(免疫抑制介質(zhì))的釋放，并能誘導(dǎo)單核細(xì)胞生成TNF-α及IL-1。,,此外，通過抑制T12 細(xì)胞活性，能重組受抑制的細(xì)胞免疫，還

25、能使淋巴細(xì)胞自身基因表達(dá)上調(diào)，通過上述機(jī)制，能調(diào)整全身性感染患者的免疫刺激與免疫抑制介質(zhì)間平衡的正常化。低劑量IFN-γ-1b安全有效，但應(yīng)注意對促炎反應(yīng)為主(SIRS)患者可能有害，有促發(fā)感染性休克的危險(xiǎn)。,,全身性感染的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用β2擬腎上腺能制劑具有抗炎作用，能減輕內(nèi)皮細(xì)胞通透性，減少炎性介質(zhì)生成、β2擬腎上腺能制劑可激活它們與三聚體G蛋白相連的受體， 受到剌激后可產(chǎn)生剌激G蛋白(GS)，GS可刺激腺苷酸環(huán)化酶，形成cAM

26、P，并激活蛋白激酶A(PKA)，PKA與激活基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)，可生成抗炎蛋白，如IL-10等?？傊?，β2腎上腺能制劑的增加細(xì)胞cAMP，激活細(xì)胞內(nèi)源性抗炎作用值得進(jìn)一步研究。,,IL-1的許多生物學(xué)作用對處于應(yīng)激狀態(tài)的機(jī)體是有益， 但如長期大量存在，直接關(guān)系到低血壓、休克、MODS及死亡，因此抑制IL-1以改善全身性感染及休克的預(yù)后頗受到重視。內(nèi)皮素是SIRS伴有血管損傷的有用指標(biāo)，對早期SIRS已有低灌注存在，內(nèi)皮素使血管床損傷加重，低

27、灌注也隨之加重，也是治療中應(yīng)當(dāng)注意的。TCV-309是血小板激活因子的拮抗劑，用于治療SIRS能改善器官功能不全，可以安全應(yīng)用。,,（二） 血液超濾 新型的血液過濾、凈化設(shè)備問世，通過濾過和/或吸附血液中各種有毒物質(zhì)和過量的炎性介質(zhì)，降低SIRS反應(yīng)，進(jìn)而減少M(fèi)ODS。,人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋。”通過閱讀科技書籍，我們能豐富知識(shí)，培養(yǎng)邏輯思維能