急性期治療和早期二級預(yù)防韓翔

1、急性期腦卒中規(guī)范化治療方案---急性期治療和早期二級預(yù)防,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院韓翔,急性期腦卒中的規(guī)范化治療技術(shù)方案,腦卒中院前急救的評估與處理急診評估與診斷腦卒中早期診斷技術(shù)的應(yīng)用腦卒中單元或中心的建立急性期的特殊治療急性期并發(fā)癥的處理與支持腦卒中的一般治療措施腦卒中早期二級預(yù)防的啟動早期神經(jīng)康復(fù)措施建議,,急性卒中的評估與一般處理原則探討國內(nèi)較高級別的臨床研究的規(guī)范激肽原酶在缺血性卒中治療中的應(yīng)用丁苯酞治療

2、急性卒中隨機對照試驗的系統(tǒng)評估神經(jīng)保護治療的進展與必存的臨床應(yīng)用急性卒中的特殊治療與國內(nèi)新技術(shù)急性卒中的并發(fā)癥治療與預(yù)后,急性期的特殊治療,急性腦梗死是主要的卒中類型，占所有卒中的近80%，腦組織的缺血性損害也是各種腦損傷后主要的病理生理機制針對缺血性損傷的不同環(huán)節(jié)進行特異或非特異的干預(yù)包括血管再通、重建循環(huán)神經(jīng)保護性干預(yù)各種傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的治療方法（包含中醫(yī)藥的治療）,血管再通重建循環(huán)、改善腦組織灌流的治療,溶栓治療抗血小板

3、治療抗凝治療降纖治療擴容和擴張血管治療外科和血管內(nèi)介入治療,rtPA溶栓治療卒中的有效臨床證據(jù),1995年，RCT-NINDS試驗結(jié)果，獲得FDA批準，得到國際指南推薦！發(fā)病3小時內(nèi)，rtPA 0.9mg/kg，靜脈注射10%+滴注90%，60mins,rtPA溶栓治療卒中的延長治療時間的證據(jù),STROKE 2009;40,2009年rt-PA的AHA指南,延長靜脈溶栓的時間窗rt-PA 可用于卒中后3-4.5小時符合適應(yīng)癥

4、的患者（I類建議 B級）治療適應(yīng)癥與2007年指南類似，但需排除年齡>80歲口服抗凝藥，INR>或＝1.7基線NIHSS評分>25分或同時具有糖尿病及既往卒中 rt-PA時間窗延長后的療效尚未與取栓治療等相比較，且3-4.5h靜脈rtPA的確切除外標準尚未建立。 （IIb 類建議 C級）,中國2010年新指南,動脈溶栓的推薦建議,血管內(nèi)治療的臨床指南,Circulation. 2009;119:2235

5、-2249,各種干預(yù)方案時機的循證依據(jù),,急性期缺血性腦血管病血管內(nèi)治療臨床途徑（推薦）,摘自 UCSF 的臨床路徑,溶栓治療的臨床證據(jù) - 缺血半影區(qū)：PWI/DWI,血管再通與良好臨床預(yù)后：Meta-Analysis,不同干預(yù)方式的再通率自發(fā)再通24.1%靜脈溶栓再通46.2%動脈溶栓再通63.2%動靜脈聯(lián)合溶栓67.5%機械取栓再通83.6%3 m良好預(yù)后，OR 4.43（95%CI，3.32 -

6、 5.91） 3 m 病死率 ，OR 0.24（95% CI，0.16 - 0.35）癥 狀 性出血，OR 1.11（95% CI，0.71 - 1.74）,急性缺血性腦卒中的抗血小板治療,減少死亡和依賴（NNT 70）減少卒中的復(fù)發(fā)（NNT 140）,抗血小板治療對血管終點事件減少,5 個試驗觀察指標，X2=21.4，P＝0.0003急性卒中/其它， X2=18.0，P＝0.00002,Antithrombotic Tri

7、alists' Collaboration: BMJ (2002) 324:71-86,抗血小板治療的基石：阿司匹林,減少卒中RRR 13%有效劑量范圍：50 – 150mg阿司匹林的胃腸道副作用呈劑量依賴低劑量：< 160mg中劑量：160 - 325mg高劑量：500 - 1500mg,急性卒中抗血小板治療,二級預(yù)防-抗血小板治療,,急性腦卒中 ?,ABCD2+MRI 預(yù)測TIA后卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險,Coutts

8、SB et al. Int J Stroke 2008,DWI & 血管病變與卒中的風(fēng)險,Coutts SB et al.Stroke 2008;39:2461-2466.,大腦中動脈狹窄患者的急性腦梗死機制- DWI和微栓子監(jiān)測研究,MES預(yù)測MCA狹窄患者的卒中風(fēng)險,MCA狹窄，DWI病變，MES信號，卒中的預(yù)后（卒中風(fēng)險）存在相關(guān)聯(lián)系,MES預(yù)測ICA狹窄患者的卒中風(fēng)險,Markus, H.S. et al, Strok

9、e 2005; 36:971-975,雙聯(lián)抗血小板治療減少ICA狹窄的MES,MES可以用于評價顱外動脈粥樣硬化性疾病中抗血栓治療的有效性雙聯(lián)抗血小板治療對減少卒中急性期的MES較單用阿司匹林更好,氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林對于有大動脈狹窄和微栓子信號的急性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者減少梗死的療效比較,,急性卒中早期雙聯(lián)抗血小板治療的啟示－CARESS & CLAIR,在顱內(nèi)動脈粥樣硬化為主的亞洲患者中，氯吡格雷聯(lián)

10、合阿司匹林較單用阿司匹林可以有效減少微栓子信號聯(lián)合治療較單藥治療有減少卒中再發(fā)的趨勢，結(jié)合CARESS研究結(jié)果，聯(lián)合治療顯著減少治療7天內(nèi)的卒中再發(fā)風(fēng)險,,急性缺血性腦卒中的抗凝治療,迄今為止，急性期抗凝治療已應(yīng)用近50余年，針對普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑等制劑進行了廣泛臨床研究，尚無肯定的臨床證據(jù)。 臨床試驗的薈萃分析顯示抗凝藥治療不能降低隨訪期末的病死率或殘疾率。,急性缺血性腦卒

11、中的降纖酶治療,大量數(shù)據(jù)提示急性腦梗死患者血漿纖維蛋白原和血液粘滯會增高，干預(yù)血漿纖維蛋白原的臨床措施可能有助于腦梗死患者的預(yù)后。諸多蛇毒制劑能顯著降低血漿纖維蛋白原水平，尤其在合并高纖維蛋白原血癥的患者可能更有益。但是尚缺乏肯定有效的臨床證據(jù)。治療藥物包括安克洛酶（Ancrod） 巴曲酶、以及降纖酶,急性缺血性腦卒中的擴容和擴張血管治療,中國2010指南：神經(jīng)保護劑的治療,針對急性缺血或再灌注過程中半暗帶組織的藥物可減輕缺血性

12、腦損害的級聯(lián)反應(yīng)，已有大量基礎(chǔ)實驗研究顯示有效減輕缺血性損傷，但是多數(shù)臨床試驗卻得出令人失望的結(jié)果。國際神經(jīng)保護藥物治療國內(nèi)神經(jīng)保護新藥臨床試驗,臨床實際現(xiàn)狀與臨床指南推薦的差距如何理解？實踐？,急性卒中治療的有效臨床證據(jù),指南依據(jù)：卒中組織化管理（整體有效管理）4.5小時治療窗內(nèi)，血栓溶解與血管再通（有效藥物治療）48小時內(nèi)，口服阿司匹林治療（有限療效）臨床現(xiàn)狀：缺乏真正的卒中組織化管理溶栓比例極低阿司匹林規(guī)范使用低

13、非循證依據(jù)的臨床治療應(yīng)用廣泛,臨床指南與現(xiàn)實的差距,臨床指南的依據(jù),現(xiàn)實卒中醫(yī)療質(zhì)量指標,非循證依據(jù)的臨床治療應(yīng)用,神經(jīng)保護劑的應(yīng)用長期以來，針對腦缺血性損害的病理生理機制一直是發(fā)展治療制劑的目標國內(nèi)外新藥的開發(fā)與臨床試驗的焦點中醫(yī)中藥的治療國家的保護政策（祖國的國粹之一）獨立的評價體系與指標（中醫(yī)藥管理局）民眾的需求與意愿確實值得深入開發(fā)研究的領(lǐng)域,國際指南 - 神經(jīng)保護治療,III 類推薦目前尚沒有針對改善卒中預(yù)后

14、有效的神經(jīng)保護劑，所以沒有相關(guān)推薦（III 類 A級）關(guān)于聯(lián)合溶栓與神經(jīng)保護治療,Stroke. 2007;38:1655-1711,國內(nèi)神經(jīng)保護新藥臨床試驗,,首仿藥物，1st RCT,源自植物，化學(xué)合成,自身蛋白，生化制劑,國內(nèi)急性腦梗死的新藥RCT試驗研究,獲得國家SFDA批準適應(yīng)癥，化學(xué)或生化制劑國家二類新藥自由基清除劑：依達拉奉直接凝血酶抑制劑：阿加曲班獲得國家SFDA批準適應(yīng)癥，物理治療（器械）血漿脂類過濾器：J

15、X-DLEP國家一類新藥線粒體保護劑：丁苯酞緩激肽受體激動劑：激肽釋放酶其它……,rtPA溶栓臨床試驗的評價證據(jù),1995年，RCT-NINDS試驗結(jié)果，獲得FDA批準，得到國際指南推薦！發(fā)病3小時內(nèi)，rtPA 0.9mg/kg，靜脈注射10%+滴注90%，60mins,靜脈溶栓療效的時間窗延長4.5小時 ECASS-III,STROKE 2009;40,,ECASS-III,ECASS III：RCT，1:1隨機對照tPA

16、 0.9mg/kg : 安慰劑主要終點：mRS 0-1（良好預(yù)后）次要終點：整體預(yù)后評價安全性評價：死亡sICH其它不良事件,821 符合標準的患者418患者 tPA : 403患者 Placebo,ECASS-III,OR 1.34，95%CI 1.02-1.76，p=0.04,中國依達拉奉的注冊臨床研究,首個國人卒中領(lǐng)域的RCT研究,中國依達拉奉的注冊臨床研究,首個國人卒中領(lǐng)域的RCT研究,90天預(yù)后評價,,中國丁苯酞

17、的注冊臨床研究,dl-3-正丁基苯酞（Butylphthalide）多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲試驗（II）多中心、隨機、開放試驗（III）72小時治療窗，評價21天的神經(jīng)功能缺損評分,,,,中國激肽釋放酶的臨床研究,人尿激肽原酶（kallikrein）多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲試驗48小時治療窗，463例治療、183例對照（646例）,ADL>75的比例,P=0.1197,P<0.0001,P=0.0095

18、,,,中國激肽釋放酶的實驗研究,組織型激肽釋放酶的神經(jīng)保護機制,外源性TK 能減輕缺血性腦損傷通過B2R途徑介導(dǎo)神經(jīng)保護治療TK作用機制的探索谷氨酸依賴的Ca2＋毒性損傷機制谷氨酸非依賴的Ca2＋毒性損傷機制 – ASICs 新靶點,董強 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 2009,D.E.L.P治療早期腦梗死的探索,D.E.L.P（體外血漿脂類過濾器）多中心、隨機對照、基礎(chǔ)治療臨床試驗，90天預(yù)后評價48小時治療窗，55例治療

19、、35例對照（90例）ITT、PP、SS數(shù)據(jù)集的分析,,,,,董強 2008.4. 全國CVD會議,科學(xué)看待 - 國內(nèi)神經(jīng)保護新藥,個人意見：國際神經(jīng)保護劑的療效與安全性尚需開展更多高質(zhì)量臨床試驗進一步證實（I級推薦，D級證據(jù)）國內(nèi)具有一定循證依據(jù)的臨床試驗 應(yīng)該科學(xué)對待、客觀評價國內(nèi)一類（丁苯酞、人尿激肽酶原）、二類新藥（依達拉奉）經(jīng)過多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗的驗證，可以用于急性腦梗死的治療，需關(guān)注可能的不良事件（

20、II級推薦，B級證據(jù)）經(jīng)隨機對照臨床試驗D.E.L.P治療早期腦梗死（III級推薦，B級證據(jù)）,急性缺血性腦卒中的中醫(yī)藥治療手段,針灸及推拿治療中藥制劑的應(yīng)用,NeuroAIDTM（Danqi偏癱膠囊）,傳統(tǒng)的中藥Radix Astragali（黃芪）Radix Salviae Miltiorrhizae（丹參）新加坡研究，6個中心，2個RCT臨床試驗,ESC2008,國際中藥臨床試驗的提示,多中心-3個國家、8個臨床中心,個

21、人意見：急性缺血性腦卒中的中醫(yī)藥治療,1、建議根據(jù)患者具體情況結(jié)合考慮 患者意愿 后選用針刺治療（II級推薦，B級證據(jù)）。2、中藥制劑治療急性缺血性腦卒中的療效尚需高質(zhì)量的隨機對照試驗進一步證實，應(yīng)選擇科學(xué)設(shè)計并實施臨床試驗的中藥制劑，尤其是國家保護類中藥如華佗再造丸等（II級推薦，C級證據(jù)）,急性缺血性腦卒中的中醫(yī)藥治療手段,針灸及推拿治療中藥制劑的應(yīng)用,腦卒中早期二級預(yù)防的啟動,早期抗血小板雙聯(lián)處理的可能益處√早期他汀的治療作

22、用？,他汀對卒中復(fù)發(fā)的價值,降脂藥物臨床試驗的提示-他汀減低缺血性卒中事件,,他汀對卒中復(fù)發(fā)的價值,中國二級預(yù)防指南2010何種患者選擇他汀?目標LDL?盡早啟動?,,急性卒中的他汀應(yīng)用,既往非RCT臨床試驗的提示卒中急性期給予他汀治療：顯著降低住院期間病情惡化的發(fā)生并顯著降低90天死亡率卒中急性期中斷他汀治療：早期神經(jīng)功能減退（END）的發(fā)生率升高，3個月時mRS>2的患者比例升高急性卒中應(yīng)用他汀的可能機制?我們研

23、究的設(shè)想：他汀的多效作用-血管內(nèi)皮功能？,Mitchell S.V.,et al. Neurology, 2005;65:253–258Blanco M., et al. Neurology, 2007;69:904–910,臨床研究的對象與方法,76 pts,,在急性卒中，應(yīng)用他汀改善卒中的預(yù)后,既往非RCT臨床試驗的提示卒中急性期給予他汀治療：顯著降低住院期間病情惡化的發(fā)生并顯著降低90天死亡率卒中急性期中斷他汀治療：早期神經(jīng)

24、功能減退（END）的發(fā)生率升高，3個月時mRS>2的患者比例升高我們的研究提示：他汀對血管內(nèi)皮-EPCs的作用急性缺血性卒中發(fā)生后增加循環(huán)EPC的數(shù)量與良好的臨床結(jié)局（mRS ≤ 2）顯著相關(guān)他汀可能促進EPC自骨髓遷移至缺血部位，可能參與修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮以及新生血管的形成,Sobrino T. Stroke, 2007, 38:2759-2764,我們研究的結(jié)論,急性缺血性卒中，應(yīng)用他汀治療,改善血管內(nèi)皮功能,↓vWF

25、& TM levels↑FMD↑Number & migration of EPSc,增加卒中患者的良好預(yù)后,,,,急性期腦卒中的規(guī)范化治療技術(shù)方案2009,腦卒中院前急救的評估與處理急診評估與診斷腦卒中早期診斷技術(shù)的應(yīng)用腦卒中單元或中心的建立急性期的特殊治療急性期并發(fā)癥的處理與支持腦卒中的一般治療措施腦卒中早期二級預(yù)防的啟動早期神經(jīng)康復(fù)措施建議,,急性卒中的評估與一般處理原則探討國內(nèi)較高級別的臨床