腦卒中急性期血糖管理

1、腦卒中急性期血糖管理,朱正禹山東大學(xué)第二醫(yī)院,糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),,糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,自發(fā)性腦出血的血糖管理,重癥腦卒中患者的血糖管理,,糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),,糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,自發(fā)性腦出血的血糖管理,重癥腦卒中患者的血糖管理,,糖尿病增加腦卒中的發(fā)病率 CCHS、GCNKSS表明糖尿病患者卒中風(fēng)險(xiǎn)約為非糖

2、尿病人群的1.5~3.7倍；(Stroke.2014;45:2160-2236) 美國一項(xiàng)包括3442例連續(xù)隨訪17年的觀察老年人卒中發(fā)生的隊(duì)列研究表明：早期胰島素抵抗和糖耐量異常的老年人，卒中發(fā)生率是正常對照者的1.64 ~ 1.84倍； (Stroke. 2011;42:3347-3351),糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),糖尿病增加腦卒中的發(fā)病率 英國一項(xiàng)包括4I 799例2型糖尿病患者及202 733名非糖尿病為對照的大型隊(duì)列

3、研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者卒中的發(fā)生率為11.9/千人年，非糖尿病組的卒中發(fā)生率則為5.5/千人年；（Diabetologia,2006. 49:2859-2865）英國另一項(xiàng)包含1626例初發(fā)腦卒中患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)9.1%的卒中再發(fā)可歸因于糖尿?。?(Stroke. 2003; 34:1457 - 1463)中國的資料—2.94%vs0.19%。,糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),,糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增

4、高的機(jī)制,,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,自發(fā)性腦出血的血糖管理,重癥腦卒中患者的血糖管理,,糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,糖尿病是多種導(dǎo)致動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的聚集體,高血糖高血壓脂代謝異常 胰島素抵抗氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài),糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,長期高血糖影響血管壁的彈性和硬度影響血管內(nèi)皮功能與微循環(huán)的功能，影響梗死區(qū)側(cè)支循環(huán)，使腦梗死面積擴(kuò)大腦梗死時糖的無氧酵解增加，在高血糖狀態(tài)下其乳酸的產(chǎn)生

5、增多，造成局部腦組織酸中毒，破壞血腦屏障，加重腦水腫，加速腦細(xì)胞死亡,高血糖高血壓脂代謝異常 胰島素抵抗氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài),糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,高血壓是卒中最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 糖尿病患者高血壓病的高發(fā)已被眾多研究所證實(shí)合并高血壓的糖尿病患者卒中發(fā)病率更高 在2型糖尿病患者中降壓治療可顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，無論是初發(fā)性還是復(fù)發(fā)性卒中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及鈣拮抗劑的效果較顯著,高血糖高血壓脂代謝異常

6、胰島素抵抗氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài),糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,大約50%的糖尿病患者合并血脂異常典型的脂譜表現(xiàn)為高甘油三酯血癥、低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇( LDL-c) 水平升高，構(gòu)成導(dǎo)致動脈粥樣硬化的病理改變，對糖尿病患者合并大血管病變貢獻(xiàn)巨大一項(xiàng)納入14項(xiàng)他汀類藥物試驗(yàn)的Meta分析顯示，在糖尿病患者中，LDL-c每降低1mmol/L，卒中的相對危險(xiǎn)顯著下降21%,高血糖高血壓脂代謝異

7、常 胰島素抵抗氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài),糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,Bravata等的研究顯示，胰島素抵抗是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 ( OR=1.06) PROactive研究顯示吡格列酮可使糖尿病患者卒中風(fēng)險(xiǎn)降低19%，使卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低41%提示吡格列酮有可能通過改善胰島素抵抗降低卒中發(fā)生及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),高血糖高血壓脂代謝異常 胰島素抵抗氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài),糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,糖尿病患者存在明顯的氧

8、化應(yīng)激異常，高血糖狀態(tài)下產(chǎn)生大量活性氧簇，活性氧簇促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，激活蛋白激酶C、核因子Kβ、多元醇途徑、氨基己糖途徑及糖基化終末產(chǎn)物及其受體，引起糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥但是目前抗氧化劑在大規(guī)模的臨床研究中并未顯示出心腦血管保護(hù)性作用,高血糖高血壓脂代謝異常 胰島素抵抗氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài),糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,糖尿病時具有抑制血小板聚集活性的前列環(huán)素(PGl 2)合成減少。血小板源性致聚集物質(zhì)如二磷

9、酸腺苷（ADP）、血栓素A2（TXA2）等上調(diào)，導(dǎo)致血小板的粘附性和聚集性增強(qiáng)。高胰島素血癥及血脂代謝異常導(dǎo)致纖溶酶原激活物抑制物-1( PAI -1) 活性增高，機(jī)體纖溶系統(tǒng)被抑制血黏度增加，出現(xiàn)高凝、高脂和高黏狀態(tài)，造成血流相對減慢，血液淤滯、組織缺氧，有助于血栓的形成,對于無糖代謝異常病史的缺血性卒中/TIA 患者，應(yīng)該做到盡早篩査血糖應(yīng)盡早査空腹血糖和糖化血紅蛋白對空腹血糖小于 7mmol/L 的患者急性期后應(yīng)做OGTT

10、 試驗(yàn)保證對糖尿病或糖尿病前期的盡早發(fā)現(xiàn),Furie K L, Kasner S E, Adams R J, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack a guideline for healthcare professionals from the American Heart

11、 Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2011, 42(1): 227-276.2015 中國腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范,糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),,糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,自發(fā)性腦出血的血糖管理,重癥腦卒中患者的血糖管理,,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,何時啟動降糖,目標(biāo)血糖濃度,降糖藥物選擇,注意預(yù)防低血糖,溶

12、栓時的血糖管理,Capes S E, Hunt D, Malmberg K, et al. Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients a systematic overview[J]. Stroke, 2001, 32(10): 2426-2432.,二者在卒中急性期難以區(qū)分，然而無論何種形式的高血糖均對卒中患者不利

13、2001年發(fā)表的一項(xiàng)納入32項(xiàng)隨機(jī)對照研究的meta分析表明存在應(yīng)激性高血糖的非糖尿病卒中患者的死亡率明顯增加（RR=3.28），其卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)也更加緩慢（RR=1.41）,2015年5月8日，由國家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治工程委員會編訂的《中國腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范》建議：,對于急性缺血性卒中/TIA患者，應(yīng)盡快測量并監(jiān)測血糖，當(dāng)血糖高于10.0mmol/L時應(yīng)該給予降糖治療。,何時啟動降糖,目標(biāo)血糖濃度,降糖藥物選擇,注意預(yù)防低

14、血糖,溶栓時的血糖管理,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,GIST-UK研究：旨在探明在缺血性卒中發(fā)病24h內(nèi)應(yīng)用胰島素治療能否降低患者3個月死亡率；933名發(fā)病24h內(nèi)的急性缺血性卒中患者（血漿葡萄糖水平為6~17mmol/L）被隨機(jī)分為葡萄糖-鉀-胰島素治療組和生理鹽水對照組；治療組目標(biāo)指尖血糖濃度為4~7mmol/L，治療持續(xù)時間為24h；結(jié)果表明，兩組間3個月死亡率和不良預(yù)后無顯著差別。,Gray C S, Hildr

15、eth A J, Sandercock P A, et al. Glucose-potassium-insulin infusions in the management of post-stroke hyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK)[J]. The Lancet Neurology, 2007, 6(5): 397-406.,盡管未得出陽性

16、結(jié)論，但是該研究有幾點(diǎn)設(shè)計(jì)缺陷需要注意：該研究未達(dá)到預(yù)先設(shè)計(jì)的2355例的樣本量，可能由于樣本量少而未顯示出兩組的顯著性差異；該研究兩組患者治療期間血糖差異較小，且對照組在治療后6~24h的平均血糖也顯示為低于7.0mmol/L；該研究平均接受治療的時間為發(fā)病后13小時（可能越早治療效果越好），因此，部分病例可能錯過了最佳治療時機(jī)。,INSULINFARCT研究：旨在研究缺血性卒中發(fā)病6小時內(nèi)應(yīng)用胰島素靜脈持續(xù)泵入強(qiáng)化降糖能否更

17、好的控制卒中后高血糖、減少腦梗死新發(fā)面積以及改善卒中后3個月死亡率和不良預(yù)后；180名發(fā)病6小時以內(nèi)、NIHSS評分5~25分、經(jīng)MRI證實(shí)的缺血性腦卒中患者，被隨機(jī)分為胰島素靜脈持續(xù)泵入強(qiáng)化降糖組（IIT組）和胰島素間斷皮下注射標(biāo)準(zhǔn)降糖組（SIT組）；IIT組目標(biāo)指尖血糖濃度為5.5~7mmol/L，治療持續(xù)時間為24h；,結(jié)果表明：盡管IIT組可以更有效的控制卒中后高血糖（ 95.4% versus 67.4%；P＜0.000

18、1 ）但與SIT組相比，IIT組的腦梗死新發(fā)面積反而增加（60% of increase；P＜0.04）兩組間3個月死亡率和不良預(yù)后無顯著差別,缺血性卒中/TIA急性期血糖控制的目標(biāo)濃度尚缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是高質(zhì)量的大樣本RCT研究，目前尚不確切?！吨袊毙云谌毖阅X卒中診治指南2014》建議血糖超過10mmol/L時可給予胰島素治療，血糖值可控制在7.7~10mmol/L。,結(jié)論：,何時啟動降糖,目標(biāo)血糖濃度,降糖藥物

19、選擇,注意預(yù)防低血糖,溶栓時的血糖管理,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,急性期降糖藥物首選胰島素,多次皮下注射胰島素：基礎(chǔ)+餐時胰島素每日1~3次注射預(yù)混胰島素每日2次，預(yù)混胰島素類似物每日2~3次血糖監(jiān)測方案需每周至少3天，每天3~4點(diǎn)血糖監(jiān)測根據(jù)睡前和餐前血糖水平進(jìn)行胰島素劑量調(diào)整，每3~5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1~4 U，直到血糖達(dá)標(biāo),中國2型糖尿病防治指南(2013年版) 中華內(nèi)分泌代謝雜志 201

20、4-10,何時啟動降糖,目標(biāo)血糖濃度,降糖藥物選擇,注意預(yù)防低血糖,溶栓時的血糖管理,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,低血糖對腦的主要影響,血糖、酮體。腦沒有糖原儲備，不能利用游離脂肪酸，且酮體生成需要一定時間，因此依賴于血糖。即使是低血糖時，中樞神經(jīng)每小時仍需要葡萄糖6g。,低血糖引起的神經(jīng)損害取決于：低血糖的程度、持續(xù)的時間和機(jī)體的反應(yīng)性。,腦組織對糖的敏感性：大腦皮層、海馬、小腦、尾狀核和蒼白球最敏感，其次是顱神經(jīng)核、丘腦、下

21、丘腦和腦干，最后為脊髓。,腦的供能：,神經(jīng)損害,敏感性,低血糖的病理和臨床表現(xiàn)（1）,表現(xiàn)為：β腎上腺能受體興奮癥狀：心動過速、煩躁不安、面色蒼白、大汗淋漓、血壓增高等激素釋放的血糖閾值： 70~65mg/dl: 腎上腺素、胰升糖素、GH 55~60mg/dl：皮質(zhì)醇 50mg/dl：去甲腎上腺素,低血糖,交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺升高，刺激胰高糖素分泌和血糖增高,,低血糖的病理和臨

22、床表現(xiàn)（2）,表現(xiàn)為：大腦皮質(zhì)受抑制：意識朦朧、定向力與識別力障礙、嗜睡、多汗、肌張力下降、震顫、精神失常等皮質(zhì)下中樞受累（基底節(jié)、下丘腦、自主神經(jīng)）：騷動不安、痛覺過敏、陣攣性或舞蹈樣動作或幼稚動作(鬼臉)、瞳孔散大、強(qiáng)直性驚厥、錐體束陽性中腦受累：痙攣、驚厥、眼軸歪斜、病理征等延髓受累：昏迷、去大腦強(qiáng)直、反射消失、瞳孔縮小等,低血糖,,腦組織缺糖：充血、多發(fā)出血性瘀斑；腦水腫、點(diǎn)狀壞死；神經(jīng)細(xì)胞壞死、腦軟化,2015年5月8

23、日，由國家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治工程委員會編訂的《中國腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范》建議：,對于急性缺血性卒中/TIA患者，應(yīng)盡快測量血糖，當(dāng)血糖低于3.3mmol/L時應(yīng)該給予補(bǔ)糖治療，糾正血糖的目標(biāo)為正常血糖即可，避免血糖過高?？赏ㄟ^緩慢靜脈注射20~40ml 50%的葡萄糖糾正低血糖。,何時啟動降糖,目標(biāo)血糖濃度,降糖藥物選擇,注意預(yù)防低血糖,溶栓時的血糖管理,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,該研究是一項(xiàng)患者注冊及系統(tǒng)回歸分析(n

24、=704),主要研究結(jié)局為獲得良好轉(zhuǎn)歸（發(fā)病3個月時的改良Rankin評分≤2）患者的比例；結(jié)果顯示糖尿病史與較差的轉(zhuǎn)歸 (OR,0.76；95%CI,0.73~0.79)及更多的癥狀性腦出血 (OR,1.38；95%CI, 1.21~1.56)相關(guān)；入院血糖較高與較差的轉(zhuǎn)歸及更多的癥狀性腦出血相關(guān)，入院血糖每增加1mmol/l，不良轉(zhuǎn)歸的校正 OR(95% CI) 增加 0.92 (0.90~0.94)，而癥狀性腦出血增加 1.0

25、9 (1.04~1.14),入院血糖及糖尿病史與溶栓后臨床轉(zhuǎn)歸差相關(guān),Diabetes mellitus, admission glucose, and outcomes after stroke thrombolysis: a registry and systematic review. Desilles JP, Meseguer E, Labreuche J, Lapergue B, Sirimarco G Stroke.

26、2013 Jul;44(7):1915-23.,在一項(xiàng)回顧性單中心研究中，共納入1112 例連續(xù)登記的rt-PA靜脈溶栓患者，在入院時均有血糖的檢測，并在住院期間進(jìn)行了HbA1c 的檢查；共有222 例 (19.9%) 患者出現(xiàn)任何形式的出血癥狀，在單因素分析中，入院時糖尿病病史、HbA1c、血糖及 NIHSS 評分與以“神經(jīng)疾病及卒中委員會定義”任何形式的出血及癥狀性顱內(nèi)出血相關(guān)，而以接受“卒中安全實(shí)施治療組定義”評價時只有 HbA

27、1c 具有相關(guān)性；,糖化血紅蛋白 A1(HbA1c)可有效預(yù)測卒中溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn),溶栓后出血或許是因?yàn)殚L期的血管損傷而不是急性期高血糖所致，因此HbA1c相比血糖濃度來說，更能有效預(yù)測卒中溶栓治療后顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。,胰島素控制血糖+rt-PA溶栓顯著減少腦梗死及腦水腫,美國哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總院神經(jīng)與影像學(xué)科神經(jīng)保護(hù)研究所通過糖尿病鼠模型研究發(fā)現(xiàn)；試驗(yàn)組局部栓塞1小時后rt-PA溶栓+胰島素治療，對照組在卒中發(fā)生后1.5小時輸入鹽水。在

28、卒中后24小時檢測死亡率、梗死面積、半球水腫、出血性轉(zhuǎn)化和灌注缺陷等指標(biāo)；通過 ELISA 法檢測卒中發(fā)生前、卒中發(fā)生后 1.5 小時、3 小時和 6 小時后總血漿纖溶酶原激活物抑制劑1抗原和激活水平；,結(jié)果表明：早期胰島素血糖控制聯(lián)合rt-PA溶栓可顯著減少腦梗死和腦水腫面積；減輕rt-PA 相關(guān)出血性轉(zhuǎn)化；改善卒中后 24 小時腦灌注；顯著降低卒中發(fā)生后 6 小時血漿纖溶酶原激活劑 1 抗原水平以及卒中發(fā)生后 1.5 小時

29、和 6 小時纖溶酶原激活物抑制劑 1 活性。,Early insulin glycemic control combined with tPA thrombolysis reduces acute brain tissue damages in a focal embolic stroke model of diabetic rats.Fan X, Ning M, Lo EH, Wang X.Stroke. 2013 Jan;44(1)

30、:255-9.,2013 AHA/ASA缺血性卒中的早期診療指南：3小時內(nèi)不是禁忌在發(fā)病后4.5小時內(nèi)可以用rt-PA治療的缺血性卒中患者的相對禁忌癥：年齡>80歲 嚴(yán)重卒中(NIHSS評分>25分) 口服抗凝劑（不考慮INR水平） 同時有糖尿病和缺血性卒中病史,糖尿病與溶栓,糖尿病與溶栓,中國急性缺血性腦卒中診治指南：2010版溶栓禁忌癥：C.嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者；F血糖<2.7mmo

31、l/L2014版3小時溶栓沒有再列出，3~4.5小時列為相對禁忌癥（同2013AHA/ASA指南）,糖尿病與溶栓,2015年5月8日，由國家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治工程委員會編訂的《中國缺血性腦卒中血管內(nèi)治療指導(dǎo)規(guī)范》建議： 溶栓禁忌癥：血糖 22.0mmmol/L,糖尿病與溶栓,總之，對于急性缺血性卒中患者來說，最佳的降糖治療時機(jī)、目標(biāo)血糖濃度及降糖治療方法等仍不確切對接受溶栓的患者是否需要特殊的目標(biāo)血糖也不得而知但是需注意的

32、是，過于激進(jìn)的降糖治療可能導(dǎo)致低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加,正在進(jìn)行的SHINE研究計(jì)劃納入1400例發(fā)病12h以內(nèi)的急性腦梗死合并高血糖的患者：入組患者將被隨機(jī)分為強(qiáng)化降糖組（4.4 ~ 7.2 mmol/L ）或標(biāo)準(zhǔn)血糖管理組（<10.0mmol/L）主要結(jié)局指標(biāo)為三個月時預(yù)后同時該研究也計(jì)劃進(jìn)行阿替普酶溶栓組的亞組分析期待該研究帶來更多的證據(jù),糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),,糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,,缺血性卒中/T

33、IA急性期的血糖管理,自發(fā)性腦出血的血糖管理,重癥腦卒中患者的血糖管理,,對于腦出血患者，應(yīng)盡快測量并監(jiān)測血糖，對于血糖低于3.3mmol/L的患者應(yīng)該盡快給予補(bǔ)糖治療，糾正血糖的目標(biāo)為正常血糖即可，避免血糖過高，當(dāng)血糖大于10.0mmol/L時應(yīng)選擇降糖治療，并注意避免低血糖發(fā)生 對于腦出血急性期過后的患者，可參考缺血性卒中/TIA二級預(yù)防中的血糖管理部分,自發(fā)性腦出血的血糖管理,2015年5月8日，由國家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中

34、防治工程委員會編訂的《中國腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范》,糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),,糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,自發(fā)性腦出血的血糖管理,重癥腦卒中患者的血糖管理,,對于任何類型的重癥腦卒中患者，推薦當(dāng)血糖持續(xù)大于10.0mmol/L時應(yīng)該給予持續(xù)靜脈泵入胰島素治療，推薦目標(biāo)血糖濃度為7.8~10.0mmol/L目標(biāo)血糖越接近以上范圍低值可能獲益越大對于部分患者，只要不發(fā)生嚴(yán)重低血糖，6.1