膜性腎病的診斷與治療

1、中華腎病研究電子雜志2013年2月第2卷第1期ChinJKidneyDisInvest(ElectronicEdition)February2013Vol.2No.15專家論壇膜性腎病的診斷與治療章友康李英【摘要】膜性腎?。∕N）占原發(fā)性腎病綜合征（NS）的20%~35%，是國內外常見引起腎病綜合癥的病理類型之一。MN是一種病理學診斷，腎小球基底膜（GBM）上皮細胞側常有多數(shù)、規(guī)則的免疫復合物為其病理學特征。依據(jù)病因可將其分為特發(fā)性膜性

2、腎?。↖MN）和繼發(fā)性膜性腎?。⊿MN）。IMN免疫熒光常以IgG4為主，伴C3呈顆粒樣沿GBM分布。若免疫熒光以IgG1和（或）IgG2為主，并出現(xiàn)C1q和（或）C4沉積等其他情況，要認真排除SMN。目前的治療方案主要分為保守治療（非免疫抑制治療），如血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI或ARBs）控制血壓、降低尿蛋白，糾正脂代謝紊亂，控制血糖，利尿消腫及中藥等；免疫抑制治療，如糖皮質激素、烷化劑（包括環(huán)磷酰胺、苯

3、丁酸氮芥）、鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑（包括環(huán)孢素A、他克莫司）等。2012年改善全球腎臟病預后（KDIGO）指南建議免疫抑制治療首選糖皮質激素加烷化劑推薦意大利方案對此方案不適宜者建議選用鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司）。此外，嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗、促腎上腺皮質激素等也用于膜性腎病的治療，但僅有一些小樣本的研究證明其有效性及安全性，缺乏大規(guī)模隨機對照試驗（RCT）支持?！娟P鍵詞】膜性腎病；診斷；治療膜性腎?。╩embranou

4、snephropathyMN）占原發(fā)性腎病綜合征（nephroticsyndromeNS）的20%~35%，是國內外常見引起NS的病理類型之一。筆者僅就MN的臨床病理特點、發(fā)病機制、診斷及治療予以論述。一、MN的臨床病理特點MN特征性的病理學特征是腎小球基底膜（glomerularbasementmembraneGBM）上皮細胞側可見較多的免疫復合物沉積。膜性腎病依據(jù)病因可分為特發(fā)性MN（idiopaphicMNIMN）和繼發(fā)性MN（s

5、econdaryMNSMN)，IMN約占MN的23，SMN約占13。絕大部分MN患者為成年人，隨著年齡增長SMN的患病比例增加[12]。兒童患者占MN的3%~5%，多數(shù)為SMN，在中國SMN發(fā)病多與感染（如乙型肝炎病毒）相關。約80%IMN成年患者表現(xiàn)為NS，其余的20%患者則表現(xiàn)為非腎病范圍的蛋白尿[3]。約30%患者可伴有鏡下血尿，一般無肉眼血尿。約20%患者的腎病綜合征自發(fā)完全緩解，15%~20%可部分緩解，15%~30%的患者會

6、經(jīng)歷一次或多次反復，剩留的50%患者表現(xiàn)為持續(xù)的NS[45]。表現(xiàn)為持續(xù)性NS的30%~40%患者一般約10年后進展為終未期腎臟病。本病易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥，如不予治療腎靜脈血栓發(fā)生率可高達40%[6]。二、MN發(fā)病機制IMN是原位免疫復合物所致的腎小球疾病。從Heymann腎炎（1959年）的大鼠足細胞的megalin自身抗原[78]，人類自身免疫性MN（2002年）的足細胞中性內肽酶自身抗原[9]和人類IMN（2009年）的足細胞

7、磷脂酶A2受體（PLA2R）自身的發(fā)現(xiàn)和鑒定[1011]，對于IMN發(fā)病機理闡明、鑒別診斷和治療策略均具有重要意義。為此，不少作者認為IMN應屬一種自身免疫性疾病。值得重視的是，IMN是Th2介導的體液免疫所致，導致以IgG4為主的原位免疫復合物在GBM中華腎病研究電子雜志2013年2月第2卷第1期ChinJKidneyDisInvest(ElectronicEdition)February2013Vol.2No.17歸納和總結了近20

8、余年循證醫(yī)學的證據(jù)和不少有價值的隨機對照研究（romizedcontrolledtrialRCT）得到許多的共識和較為一致的看法，可歸納如下[3]。（一）非免疫抑制治療目前認為年齡較輕、腎功能正常、尿蛋白定量3.5g24h，血漿白蛋白水平正?；蜉p度下降的患者，臨床上一般不主張使用免疫抑制治療，以減少免疫抑制劑不良反應對患者的影響。非免疫治療主要是指控制血壓，糾正脂代謝紊亂，預防靜脈血栓形成，利尿消腫等。藥物首選血管緊張素轉換酶抑制劑或血

9、管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinconvertingenzymeinhibitsangiotensinreceptblockersACEIARBs），患者的血壓應控制在12575mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下，必要時可聯(lián)用其他降壓藥。調脂治療可選用他汀類藥物，血脂控制在膽固醇2.6mmolL（100mgdl），三酰甘油2.3mmolL（200mgdl）。此外，MN患者血栓的發(fā)病率較高，其中尤以腎靜脈最常見，約為

10、40%，故治療時可使用肝素、尿激酶等藥物預防。KDIGO指南建議血清白蛋白降低顯著（25gL），和存在額外血栓的危險，應考慮預防性抗凝（口服華法林）（2C）。在使用華法林抗凝之前可先使用足夠劑量的肝素（普通肝素，低分子肝素）做短暫治療以達到更好的抗凝效果。（二）免疫抑制治療KDIGO指南建議表現(xiàn)為NS的MN患者經(jīng)過6個月降尿蛋白治療，但尿蛋白仍持續(xù)大于4gd或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢；或存在腎病綜合征相關的嚴重并發(fā)癥；

11、或6~12個月內血清肌酐升高≥30%者應啟動免疫抑制治療（1C）[3]。1.糖皮質激素聯(lián)合烷化劑：大量循證醫(yī)學結果顯示，單獨應用糖皮質激素（以下簡稱激素）無論是短期還是長期在誘導MN緩解及腎功能保護方面均無明顯益處，故不主張單獨應用（1B）[1415]。指南推薦首選激素聯(lián)合烷化劑（意大利方案），初始方案：第1、3、5個月初給予甲潑尼龍1.0gd靜滴3d，之后改為0.5mg（kgd）口服27d；第2、4、6個月停用激素，給予苯丁酸氮芥0.

12、15~0.20mg(kgd）或環(huán)磷酰胺2.0~2.5mg（kgd）口服30d（1B）。該方案源于意大利Ponticelli的一項開放性RCT研究，試驗應用苯丁酸氮芥及激素按月輪流交替治療。隨訪10年后，試驗組及對照組分別有92%、60%的患者存活且腎功能正常，兩組緩解率分別為61%（40%完全緩解）、33%（5%完全緩解），無論在降低尿蛋白還是腎功能保護方面差異均有統(tǒng)計學意義[16]。而在甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺與甲潑尼龍加苯丁酸氮芥方案比

13、較試驗中，3年內兩組的完全或部分緩解率分別為93%及82%，腎功能對比無差異。但與環(huán)磷酰胺組相比，苯丁酸氮芥組發(fā)生嚴重不良事件中斷治療的患者較多（4%，12%）。因此認為環(huán)磷酰胺與苯丁酸氮芥相比安全性更好，但沒有證據(jù)表明環(huán)磷酰胺在疾病緩解方面優(yōu)于苯丁酸氮芥[17]。2.鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑：病人符合激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療指征，但拒絕選擇意大利方案或有該治療方案的禁忌證，可選擇6個月的鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurininhi

14、bitsCNI）為初次治療方案（1C）[318]，此類藥物主要包括環(huán)孢素A和他克莫司。CNI能抑制調節(jié)T淋巴細胞增殖、活化、分化過程中的相關細胞因子的產(chǎn)生，從而抑制免疫。加拿大的Cattran等[19]對51例患者進行了多中心前瞻性對照研究，所有患者口服潑尼松0.15mg（kgd），試驗組加用環(huán)孢素A（3.72.0）mg（kgd），半年以后試驗組與單用小劑量激素組比較緩解率為75%比22%，1年以上者緩解率為48%比13%，兩組腎功能情

15、況一致，未見環(huán)孢素A嚴重不良反應。另有研究者發(fā)現(xiàn)與烷化劑加甲潑尼龍比較，環(huán)孢素A加甲潑尼龍早期有助于提高患者的總體緩解率（85%與55%），但復發(fā)率較高（37.5%），而兩組在腎功能保護方面作用相當[20]。由于環(huán)孢素A本身可引起腎小管及腎血管結構功能改變，故應對治療患者環(huán)孢素A的血藥濃度及腎功能定期進行檢測，且不推薦有小管萎縮及腎間質纖維化的患者使用[21]。在一項RCT[22]，試驗組使用他克莫司單藥治療IMN患者。這些患者（n=2