血栓性疾病系列講座之臨床常見的抗凝問題

1、臨床常見的抗凝問題,杜于茜2008.5,血栓性疾病的流行病學(xué)特點,廣泛存在，涉及臨床所有科室病情進展快，危險性大，不及時處理致死、致殘率高早期識別和干預(yù)治療效果好,臨床常見的血栓高危病人,冠心病、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、高齡長期臥床、制動大手術(shù)后、骨折、創(chuàng)傷惡性腫瘤產(chǎn)婦、口服避孕藥腎病綜合征,冠心病抗凝,,,抗血小板貫穿冠心病治療的始終急性冠脈綜合征需要抗凝治療藥物支架植入后阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板，后者

2、至少應(yīng)用1年急性ST段抬高性心梗目前主張發(fā)病3小時溶栓，視病情進展可延致6－12小時。主張有PCI能力的醫(yī)院首選PCI,PCI術(shù)后氯吡格雷抗血小板的重要性,支架內(nèi)血栓的形成,缺血性卒中的抗凝,,,出現(xiàn)癥狀3小時內(nèi)溶栓病變范圍廣泛和ＣＴ明顯可見低密度影的病人，建議不進行溶栓治療 對于急性缺血性卒中，提議不要使用全劑量抗凝治療 對于不能接受溶栓治療的缺血性卒中病人，建議早期進行阿司匹林治療，劑量為１６０～３２５ ｍｇ／ｄ 在卒中

3、發(fā)作后４８小時內(nèi)就要開始阿司匹林治療，可以安全地聯(lián)用小劑量皮下注射肝素來預(yù)防ＤＶＴ。 對于對阿司匹林過敏的病人，建議使用氯吡格雷,心源性栓子所致腦缺血事件的預(yù)防,房顫是心源性栓塞的最常見原因，在所有心源性栓塞中占５０％。 有房顫基礎(chǔ)病的卒中病人：抗凝對于最近有過一次卒中或ＴＩＡ的房顫病人，建議長期口服抗凝治療（目標ＩＮＲ為 ２．５；范圍２．０～３．０）（建議級別：１Ａ）。,,心房顫動的抗凝,房顫致栓的危險分層 2006,高危因素

4、: 缺血性腦卒中; TIA; 或體循環(huán)血栓栓塞史; 二尖瓣狹窄; 人工瓣膜中危因素: 年齡≥75歲; 高血壓; 心力衰竭，EF ≤35% ; 糖尿病 低危因素: 女性 ; 65≤年齡< 74歲; 冠心病; 甲狀腺功能亢進,危險因素指導(dǎo)的抗凝藥物選擇,高?；颊撸壕鶓?yīng)首選華法令，保持 INR 值 2～3，有藥物

5、禁忌或為病人拒絕應(yīng)用可改為阿斯匹林。曾有試驗將華法令劑量減少到 INR 值 1. 5 ，同時合用阿斯匹林，結(jié)果與安慰劑比較無統(tǒng)計學(xué)益處。,危險因素指導(dǎo)的抗凝藥物選擇,中?；颊撸簯?yīng)接受華法令治療。若不能接受華法令可考慮阿斯匹林，但需嚴密隨診是否出現(xiàn)新的危險因素。低?；颊撸悍款澔颊?lt; 65 歲，無危險因素應(yīng)該使用阿斯匹林。,危險因素指導(dǎo)的抗凝藥物選擇,長期口服華法令是防治 NVAF 血栓栓塞的主要藥物，阿斯匹林有中度預(yù)防作用。

6、 華法令降低卒中率相對危險 68 % 阿斯匹林降低卒中率相對危險21 % 相差 40 % ～ 50 %阿斯匹林的劑量國外推薦每天75（81）-- 325 mg，國內(nèi)尚無公認的最佳劑量。其他抗凝藥物 (如氯吡格雷) 可行性尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)資料。,靜脈血栓栓塞的抗凝,,VTE的干預(yù)策略,識別高?；颊?預(yù)防性抗凝 靜脈血栓栓塞的治療,機械性預(yù)防主要用于 高出血

7、危險的患者（證據(jù)級別：1C＋） 抗凝為基礎(chǔ)的預(yù)防治療的輔助（證據(jù)級別：2A）,,靜脈血栓栓塞的預(yù)防,一般建議,不建議單獨使用阿司匹林用于任何患 者群體VTE的預(yù)防（證據(jù)級別：1A）,,靜脈血栓栓塞的預(yù)防,一般建議,患者群： 內(nèi)科：無活動障礙, 住院時間短 外科：手術(shù)時間< 30 min, 可以活動, 無其他危險因素 推薦的預(yù)防措施： 無特殊預(yù)防治療 活動,,低?；颊?患者群：

8、內(nèi)科：臥床/病重 外科： 大型普外手術(shù)、 泌尿及婦科手術(shù) 證據(jù)證明: LDH ~ LMWH 可供選擇的抗凝方法: LDH LMWH 治療開始：越快越好 治療時間：出院 (而不是“可以活動”),,中?；颊?患者群：接受大型骨科手術(shù)的患者 (THR, TKA, HFS) 證據(jù)證明： 靜脈造影：戊糖戊聚糖鈉 （fondaparinux） > LM

9、WH > OVKA 臨床： LMWH ~ OVKA 可供選擇的抗凝藥物：LMWH fondaparinux OVKA (INR 2-3) 治療開始：術(shù)后 (若HFS延遲進行，術(shù)前即開始預(yù)防) 抗凝時間： > 10 天 (2-4 周),,高?；颊?建議接受外科手術(shù)的癌癥患者，采取與其當前危險狀態(tài)相匹配的預(yù)防性抗栓治療（1A,)由

10、于急性疾病而臥床的癌癥住院患者，建議采取與其當前的危險狀態(tài)相適宜的預(yù)防性抗栓治療（1A,參照相關(guān)內(nèi)科患者處理的相關(guān)建議)對于長期置入中心靜脈導(dǎo)管（CVCs）的癌癥患者，建議無需常規(guī)預(yù)防血栓形成（2B ）.特別建議不使用LMWH(2B),并反對使用固定計量的華發(fā)林（1B),,癌癥患者的VTE預(yù)防,下列患者建議采取預(yù)防措施：住院的急性重癥患者有充血性心力衰竭或嚴重呼吸道疾病臥床＋一種或多種危險因素（癌癥、既往VTE病史、膿毒病、急性

11、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或炎癥性腸?。?建議預(yù)防性應(yīng)用：低劑量UHF（證據(jù)級別：1A）LMWH（證據(jù)級別：1A）,,內(nèi)科患者的VTE預(yù)防,飛行超過時間6小時，無論有無VTE危險，應(yīng)該注意避免下肢和腰部的緊身衣物，避免脫水，并且經(jīng)常進行腓腸肌伸縮有VTE危險者應(yīng)該考慮分級加壓襪或行程前應(yīng)用一劑LMWH 或 fondaparinux 不建議應(yīng)用阿司匹林作為旅行相關(guān)VTE的預(yù)防,長途旅行血栓栓塞預(yù)防,高度懷疑DVT患者，等

12、待診斷性試驗結(jié)果同時開始抗凝治療（證據(jù)級別：1C＋） 急性DVT患者，門診患者如果可能，皮下注射LMWH每日1次或2次優(yōu)于UFH；住院患者如需要也可采取相同措施 治療首日采用華法林聯(lián)合LMWH或UFH，當INR穩(wěn)定并且>2.0時，停止肝素（證據(jù)級別：1A）,靜脈血栓栓塞治療,應(yīng)用LMWH治療的急性DVT患者，不推薦常規(guī)監(jiān)測抗Xa因子水平（證據(jù)級別：1A）嚴重腎功能衰竭患者，靜脈UFH優(yōu)于LMWH（證據(jù)級別：2C）DV

13、T患者，不推薦常規(guī)應(yīng)用靜脈溶栓（證據(jù)級別：1A）對于大多數(shù)DVT患者，不推薦在抗凝基礎(chǔ)上常規(guī)使用腔靜脈濾器（證據(jù)級別：1A）,靜脈血栓栓塞治療,存在暫時可逆危險因素的首發(fā)DVT，推薦長期華法林（3月），優(yōu)于短期治療（證據(jù)級別：1A）首次發(fā)生的特發(fā)DVT，推薦使用華法林至少6-12個月（證據(jù)級別：1A）首次發(fā)生特發(fā)性DVT，可考慮無限期抗凝（證據(jù)級別：2A）,靜脈血栓栓塞治療,調(diào)整華法林劑量使INR維持于2.5(范圍，2.0~3

14、.0)（證據(jù)級別：1A）不推薦高強度華法林抗凝（INR,3.1~4.0）不推薦INR低于2.0~3.0的低強度華法林治療(INR，1.5~1.9)（證據(jù)級別：1C）接受無限期抗凝患者，應(yīng)定期評價繼續(xù)治療帶來的風(fēng)險/獲益（證據(jù)級別：1C）,靜脈血栓栓塞治療,DVT患者能耐受的情況下盡早離床活動（證據(jù)級別：1B） DVT發(fā)作后2年內(nèi)，建議使用彈力加壓襪，踝部壓力達到30~40mmHg （證據(jù)級別：1A）,靜脈血栓栓塞治療,對于

15、大多數(shù)DVT合并癌癥的患者，建議使用LMWH治療至少3－6個月（1A)在隨機臨床試驗中確切證實長期治療有效的LMWH是達肝素，先以200IU/kg體重，每天一次，治療一個月，隨后減至150IU/kg或Tinzaparin 175IU/kg,皮下注射，每天一次。,癌癥患者血栓栓塞的治療,肺栓塞,,臨床征象與診斷,癥狀：表現(xiàn)多樣(癥狀、輕重不一)，缺乏特異性呼吸困難及氣促（80%－90%）胸痛：胸膜炎性胸痛（40%－70%）

16、 心絞痛樣疼痛（4%－12%）暈厥（11%－20%）煩躁不安、驚恐、瀕死感（55％）咯血（11%－30％）咳嗽（20%－37％）心悸（10%—18％） -“肺梗死三聯(lián)征”（呼吸困難、胸痛及咯血）不足30％,,臨床征象與診斷,體征呼吸急促（70％）心動過速（30%－40％）血壓變化，重者可出現(xiàn)血壓下降、休克發(fā)熱（43％）頸靜脈充盈或異常搏動（12%）哮鳴音（5%），細濕羅音（18%—51%）

17、呼吸音減低胸腔積液的相應(yīng)體征（24%—30%）P2亢進，三尖瓣區(qū)收縮期雜音,PTE的臨床表現(xiàn)分型,“不能解釋”的呼吸困難型急性肺原性心臟病型猝死型肺梗死型慢性栓塞性肺動脈高壓型,臨床征象與診斷,臨床征象與診斷,疑診PTE者，注意其DVT的癥狀、體征患肢腫脹、周徑增粗、疼痛或壓痛 ——注意測量雙側(cè)大小腿周徑淺靜脈擴張皮膚色素沉著行走后患肢易疲勞或腫脹加重,臨床征象與診斷,動脈血氣分析

18、心電圖胸部X線平片超聲心動圖血漿D - 二聚體（D-dimer）：排除價值核素肺通氣/灌注掃描螺旋/電子束CTPA磁共振成像（MRPA）肺動脈造影（PAA）,確診方法,,,,,,,,ECG 示SIQIIITIII RBBB,,I導(dǎo),II導(dǎo),III導(dǎo),ECG 示V1－V4導(dǎo)T波倒置,V1,V3,V2,V4,心超,直接征象右心房室血栓、肺動脈主干及其左右分支栓塞間接征象右心室擴大，右心室運動減弱，心室間隔左移，

19、左心室腔徑變小，呈Ｄ形；肺動脈增寬，肺動脈高壓；三尖瓣反流在提示診斷或除外其他心血管疾病方面有重要價值,D－二聚體,是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下產(chǎn)生的可溶性降減產(chǎn)物，為一特異性的纖溶過程標記物．敏感性：９２～１００％特異性：４０～４３％ELISA法是較可靠的檢測方法含量＜５００ug/L，可基本排除急性PTE,核素肺通氣／灌注掃描,安全、無創(chuàng)及有價值的PTE診斷方法.肺灌注顯像的典型所見是呈肺段分布的灌注缺損,不呈肺段性分布

20、者診斷價值受限.肺灌注掃描異常,肺通氣掃描正常,即灌注/通氣掃描不匹配是診斷PTE的有力證據(jù),可靠性在90%左右.對中央型PTE診斷價值不如螺旋CT,對周圍型PTE(段以下PTE)有一定優(yōu)勢.,核素肺通氣／灌注掃描,典型征象是呈肺段分布的肺灌注缺損，并與通氣顯像不匹配。一般可將掃描結(jié)果分為三類：(1)高度可能：其征象為至少一個或更多葉段的局部灌注缺損而該部位通氣良好或X線胸片無異常；(2)正?；蚪咏?；(3)非診斷性異常：其征象

21、介于高度可能與正常之間。,螺旋CT或電子束CT造影,其最大優(yōu)點是無創(chuàng),診斷率高,對急診PTE尤為有價值,CT可以很好地鑒別出胸肺疾病對PTE診斷帶來的影響.對指導(dǎo)治療(急性PTE溶栓治療,慢性中央型PTE手術(shù)治療)及評價治療效果是可靠的診斷方法,目前已取代肺動脈造影,可作為一線檢查方法.),CTA：,左肺動脈干內(nèi)的血栓向舌葉延伸,,螺旋CT或電子束CT造影,能發(fā)現(xiàn)段以上肺血管內(nèi)栓子．是肺栓塞確診手段之一．直接征象：肺動脈的低密度充盈

22、缺損（敏感性５３～８９％，特異性７８～１００％）間接征象：肺野碶形密度最高影，條帶狀高密度區(qū)或盤狀肺不張等,MRI,對段以上肺動脈栓子診斷的敏感性和特異性均高避免注射碘造影劑潛在識別新舊血栓的能力,肺動脈造影,敏感性：９８％特異性：９５～９８％發(fā)生致命并發(fā)癥：０．１％發(fā)送嚴重并發(fā)癥：１．５％目前確診手段血管內(nèi)充盈缺損血管截斷征節(jié)段性血流減少或血管缺乏肺灌注減少動脈充盈時間延長，靜脈排空延遲,臨床征象與診斷,DVT

23、的輔助檢查——與PTE檢查同時進行靜脈超聲檢查CTVMRV肢體阻抗容積圖（IPG）放射性核素靜脈造影X-線靜脈造影,診斷方案,根據(jù)臨床情況疑診PTE危險因素、臨床；ECG、X線胸片、ABGD-Dimer檢測超聲檢查：心臟，下肢靜脈對疑診病例合理安排進行確診檢查核素V/Q；SCTPA/EBCTPA；MRPA；PAA尋找PTE-DVT的成因和危險因素（求因）,,急性PTE的臨床診斷分型,大面積PTE（massive

24、PTE）病理生理標準：SBP＜90mmHg 或 較平時下降≥40mmHg， 持續(xù)時間＞15min。 排除其它致血壓下降原因。解剖學(xué)標準： 血栓阻塞≥2個肺葉 或 ≥7個肺段非大面積PTE（non-massive PTE）次大面積PTE（submassive PTE）超聲心動圖標準：右室壁運動幅度＜5mm，RV徑/LV徑＞0.6出現(xiàn)右心衰竭

25、表現(xiàn)：頸V充盈，肝大，外周與中心靜脈壓↑,,關(guān)于PTE診斷的“灰區(qū)”,— 何為PTE診斷的“灰區(qū)”(gray zone) - 臨床高度懷疑 - 缺乏確診依據(jù)— 處理原則 - “寧信其有，勿信其無” - 沒有禁忌證，就是抗凝的適應(yīng)證,,高危因素,癥狀,體征,增 強 CT/MRI,肺 動 脈 造 影,超聲心動圖,肺灌注/通氣顯像,低,中度可能PTE,,動脈血氣分

26、析,心電圖/X線胸片,下 肢 DVT檢 查,診 斷 性 結(jié) 論,高度可能PTE,PTE 治 療,診 斷 性 結(jié) 論,D-二聚體測定,<500µg／Ｌ排除急性ＰＴＥ,正　常,排除ＰＴＥ,正　常,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,全身和局部溶栓 大多數(shù)PE患者，不要使用全身溶栓治療 （證據(jù)級別：1A） 對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定者，建議使用溶栓治療 (證據(jù)級別：2B)建議不要使用經(jīng)導(dǎo)

27、管局部溶栓治療 （證據(jù)級別：1C）接受溶栓藥物的PE患者，短期使用靜滴溶栓優(yōu)于長時間靜滴（證據(jù)級別：2C）,急性肺栓塞治療,急性PTE的治療——溶栓,溶栓治療適應(yīng)證：大面積PTE; 次大面積PTE±循環(huán)衰竭溶栓時間窗：14天，30天并發(fā)癥的預(yù)防和處理：出血，過敏，復(fù)栓禁忌證： 絕對禁忌證：活動性內(nèi)出血，2月內(nèi)自發(fā)顱內(nèi)出血 相對禁忌證：2周內(nèi)大手術(shù)，15天內(nèi)嚴重創(chuàng)傷，…,導(dǎo)管抽吸或粉碎

28、術(shù)大多數(shù)PE患者，不推薦（證據(jù)級別：1C）。適用：某些不能接受溶栓治療病情嚴重的患者，或病情嚴重沒有充分時間進行靜脈溶栓治療的患者（證據(jù)級別：2C）。肺動脈血栓切除術(shù)大多數(shù)PE患者，不推薦(證據(jù)級別：1C)。適用：某些不能接受溶栓治療病情嚴重的患者，或病情嚴重沒有充分時間進行靜脈溶栓治療的患者（證據(jù)級別：2C）。腔靜脈阻斷-腔靜脈濾器適用：存在抗凝治療禁忌證或并發(fā)癥的患者，以及充分抗凝治療血栓再發(fā)者（證據(jù)級別：2C）。,急

29、性肺栓塞治療,圍手術(shù)期的抗凝處理,,,術(shù)前停止抗凝治療，若INR<2.5可作手術(shù)若有出血的風(fēng)險，術(shù)前停用抗凝劑3 天或用維生素K逆轉(zhuǎn)抗凝作用用止血環(huán)酸漱口而不必改變抗凝劑的用量，即可預(yù)防拔牙時的出血大手術(shù)，術(shù)前停用口服抗凝劑至少3天，在INR<2.0,可使用肝素，若為低危險性，術(shù)前低分子肝素皮下注射；心臟金屬瓣等高危險，術(shù)前一旦INR<3.0,應(yīng)以肝素連續(xù)應(yīng)用術(shù)后一般開始進食即口服抗凝藥特定類型的手術(shù)，如神經(jīng)

30、外科手術(shù)，一定階段可停用抗凝藥物,妊娠,,,妊娠前3個月和分娩前2~3周肝素替代華法令心臟機械瓣修復(fù)術(shù)的患者，肝素不能預(yù)防其妊娠期 的血栓栓塞,抗凝藥的應(yīng)用,,,FIRST STEP肝素與安慰劑對照的比較SECOND STEPLMWH 預(yù)防血栓栓塞性疾病LMWH 治療血栓栓塞性疾病THIRD STEP新型抗栓制劑 - 口服/皮下給藥 - 無需監(jiān)測 - 療效/安全性更加優(yōu)化

31、 - 非動物源性 - 無實驗室檢測誤差,PAST,PRESENT,FUTURE?,抗凝治療的發(fā)展,臨床應(yīng)用的抗凝藥,肝素：逐漸被LMWH替代；但在腎功能不全、需要快速起效等特殊情況下優(yōu)于LMWH；可用APTT監(jiān)測；出現(xiàn)出血并發(fā)癥，可用魚精蛋白對抗LMWH：具有抗凝療效確切；出血風(fēng)險小；不需監(jiān)測華發(fā)林：口服抗凝藥；需監(jiān)測PT，INR,口服抗凝劑應(yīng)用指南－英國血液學(xué)標準委員會血栓與止血分會2004年第三版,

32、口服抗凝劑適應(yīng)癥首次肺栓塞或近端靜脈血栓形成；INR2.5,6個月沒有持續(xù)危險因素存在的非外科患者小腿靜脈血栓形成； INR2.5,3個月沒有持續(xù)危險因素存在的外科患者小腿靜脈血栓形成； INR2.5,6周華法令停用后復(fù)發(fā)，繼續(xù)應(yīng)用，INR2.5華法令治療中復(fù)發(fā)，強化用藥，INR3.5，或更換抗凝劑癌癥，易栓癥等易導(dǎo)致復(fù)發(fā)的危險因子存在，持續(xù)性抗凝,抗凝藥物靶劑量,凝血酶原國際標準化比值 ( INR) 調(diào)整華法令劑量國外大

33、量資料認為 INR 值在 2～3 可獲得最佳抗凝效果，而顱內(nèi)出血率減少到最低有建議我國病人 INR 值以1.8～2.2為好,抗凝藥物的出血并發(fā)癥,重要出血：顱內(nèi)出血、內(nèi)臟大出血或需要輸血處理者影響出血主要兩個因素： 華法令強度 INR 患者年齡 ≥75 歲； 65～75 歲； < 65 歲影響出血其它因素： 抗凝藥物與抗血小板藥物或非甾體類抗炎藥合用

34、 嚴重的腎臟或肝臟疾病、胃腸道出血史 腦血管或周圍血管疾病、飲酒及外傷和貧血,抗凝治療--缺血卒中及顱內(nèi)出血,缺血卒中,顱內(nèi)出血,國際標準化比值,,,,,,,,,,,,,,,,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,20,15,10,5,1,,,Odds ratio,,International Normalized Ratio,,,,,,,,INR 過高的措施,華法林減量或停藥 攝入維生素 K（口服

35、 或 靜脈） 輸入凝血酶原復(fù)合物 或 新鮮血漿,出血和過量抗凝的處理,,,INR ＞5.0 治療方案取決于INR值及出血是否嚴重INR ＞8.0 而沒有出血或出血不嚴重，停服抗凝藥至INR70歲；既往有出血并發(fā)癥；鼻出血等）VitK。嚴重出血：靜注Vitk1（5-10mg )甚至 20mg,可重復(fù)應(yīng)用和新鮮血漿或凝血酶原復(fù)合物。Vitk1使用后6~8小時INR明顯下降，24小時回到原來水平,非甾體類抗炎藥物的應(yīng)用,抑制環(huán)氧化

36、酶（COX）的活性COX有兩類： COX1， COX2阿司匹林非選擇性抑制COX，減少COX1依賴的TXA2生成，有效治療動脈血栓。NSAIDS，尤其選擇性COX2抑制劑，致栓、加重心衰、高血壓、影響腎臟和喪失心肌保護作用等。FDA建議，服用低劑量阿司匹林和吲哚布芬400mg的患者，應(yīng)在阿司匹林后至少30分鐘后服用吲哚布芬，或阿司匹林服用前3小時以避免可能的相互作用。NSAIDS：塞來昔布（西樂葆）、吲哚布芬（消炎痛、芬必得、