降低ldlc是降低心血管事件的基石

1、降低LDL-C是降低事件的基石,,內(nèi) 容,2,冠心病與ASCVD的關系ASCVD與LDL-C的關系,ASCVD 作為與死亡密切相關的疾病逐漸被患者認識,…我姐姐的死亡證明…,…我丈夫的死亡證明…,…我父親的死亡證明…,http://www.merriam-webster.com/medical/ascvd,韋氏醫(yī)學網(wǎng)絡辭典網(wǎng)站上患者對ASCVD的提問,,動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)：新熱點1,2,“2013年IAS建議”和

2、”2014美國國家脂質(zhì)協(xié)會血脂異常管理建議”均緊緊圍繞 “動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）”這一主題,http://www.athero.org/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf Jacobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014;8(5):473–488.,,2014美國國家脂質(zhì)協(xié)會血脂

3、異常管理建議2,,2013年IAS建議：冠心病患者是ASCVD的二級預防人群1,ASCVD二級預防包含：CHD卒中外周動脈疾病、頸動脈疾病和其他動脈粥樣硬化血管疾病,http://www.athero.org/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf,ASCVD為全身性疾病，雖然不同部位動脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)不同，但其病因、危險因素、發(fā)病機制相同，上游預防措施相同。,201

4、3 國際動脈粥樣硬化學會（IAS ）立場報告：全球血脂異常診治建議,體內(nèi)LDL水平增加是導致動脈粥樣硬化形成以及ASCVD發(fā)生的必要條件1,http://www.athero.org/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf,,2013 國際動脈粥樣硬化學會（IAS ）立場報告：全球血脂異常診治建議,他汀類藥物的問世，為ASCVD的防治提供了解決之道,Libby P. Circ

5、ulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,,他汀,內(nèi) 容,8,*：心血管極高?；颊週DL-C目標<1.8mmol/L和/或降幅≥50%,ASCVD（包含CHD）二級預防策略：降低LDL-C目前指南推薦的L

6、DL-C降低目標,“2013 IAS 全球血脂異常診治建議”指出：預防ASCVD的根本在于降低LDL1,http://www.athero.org/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf,,2013 國際動脈粥樣硬化學會（IAS ）立場報告：全球血脂異常診治建議,ASCVD的預防重心應該為降低體內(nèi)LDL水平并終身維持,,O’Keefe JH et al. J Am Coll C

7、ardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.,,0,LDL-C (mg/dL),冠心病事件 (%),y=.0599x ? 3.3952R2=.9305P=.0019,2,4,6,8,10,,,,,,,ASCOT-AT,ASCOT-P,AFCAPS-P,AFCAPS-LO,WOSCOPS-PR,WOSCOPS-P,CARDS-AT,,,55

8、,75,95,115,135,155,175,195,,,,,,,,,CARDS-P,,,,,,,,AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰劑; PR=普伐他汀,,LDL-C (mg/dL),50,70,90,110,130,150,170,190,210,冠心病事件 (%),y=0.1629x ? 4.6776R2=0.9029P<.0001,30,4S-P,,,,,,,,,LIPID-P,HPS-P,CARE-P,

9、LIPID-PR,4S-S,HPS-S,CARE-PR,,,PROVE IT-PR,PROVE IT-AT,,,ALLIANCE-AT,ALLIANCE-UC,,TNT 80mg,AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰劑; PR=普伐他汀,,,,,,,,,5,10,15,20,25,30,0,,,,,,,,,,,,一級預防,二級預防,他汀循證探索：LDL-C：lower is better！,LDL-C水平和CHD事件密切相

10、關：LDL-C每降低1 mmol/L，缺血性心臟病事件風險降低11-36%1,M R Law, N J Wald, A R Rudnicka.BMJ. 2003;326:1423,對一項涉及58項隨機臨床研究，148,321例患者的薈萃分析顯示：LDL-C水平每下降1 mmol/L，缺血性心臟病事件風險第1年下降11%，第3~5年可下降達33%。,2014 Lancet：他汀降低ASCVD風險與基線LDL-C

11、水平無關,與對照組相比，他汀每降低1mmol/L的LDL-C，事件風險降低22%,Lancet2014; 384: 607–17,Peter Libby et al. Am J Cardiol.2006;98[suppl]:26P-33P,Indeed, a growing number of studies suggest that the clinical benefits of statins may exceed their

12、effects on circulating lipid levels and may extend to direct alterations of the composition and biology of the plaque… 大量研究證實，他汀的臨床獲益已超越了單純降脂本身，它還能直接作用于斑塊，改變其成分和生物學特性…… －－Peter Libby,LDL-C水平降至<

13、70mg/dL可減小斑塊體積1,對4項在美國、北美、歐洲、澳大利亞進行的隨機試驗數(shù)據(jù)合并進行事后分析，共納入1455例冠狀動脈造影疾病，并接受他汀類藥物治療18個月或24個月的患者，采用血管內(nèi)超聲檢查評估LDL-C與斑塊負荷之間的相關性。,Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-508,LDL-C降幅 ≥ 50%可逆轉(zhuǎn)斑塊1,REVERSAL研究納入502例患者隨機接受中度降脂治療（普伐他汀

14、40mg）和強效降脂治療（阿托伐他汀80mg），并在基線和治療18個月后的血管內(nèi)超聲檢查，旨在比較強效降脂與中度降脂對于冠狀動脈粥樣硬化的影響。,Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.,逆轉(zhuǎn)斑塊，可降低CAD患者的心梗和再次血管重建風險1,Zoccai GB, et al. European Heart Journal ( 2012 ) 33 ( Abstract Supplement

15、), 1002,該薈萃分析共納入11項隨機臨床CAD研究，其中9項研究納入的患者為穩(wěn)定性心絞痛患者，共納入7564例穩(wěn)定性心絞痛患者,ACS患者,線性（ACS患者）,穩(wěn)定性心絞痛患者,線性（穩(wěn)定性心絞痛患者）,橫坐標：斑塊體積的平均逆轉(zhuǎn),縱坐標：MI或再次血運重建風險,,他汀穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊研究眾多,大型他汀研究的延長期研究顯示：長期他汀治療顯著降低遠期死亡風險,,1 European Heart Journal (2011) 32,

16、 25252 Strandberg TE, et al. Lancet 2004;364:771–7773 Ian Ford, et al. N Engl J Med 2007;357:1477-864 The LIPID Study Group. Lancet 2002; 359: 1379–87,,,,,缺血性心臟病事件*降低（%）,*缺血性心臟病死亡和非致死性心肌梗死,11%,24%,33%,36%,,,,,,,0,-10,

17、-20,-30,-40,第1年 第2年 第3-5年 第6年及以后,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,薈萃研究：他汀治療時間越長，發(fā)生心梗和猝死的風險越低,納入58項他汀隨機對照研究的薈萃分析，評估LDL-C下降1mmol/L時，不同研究的隨訪年缺血性心臟病事件發(fā)生風險的降低,臨床實踐中：他汀治療時間越長，主要終點事件發(fā)生風險越小,一級預防（N＝46,332）,Europ

18、ean Heart Journal (2007) 28, 154–159,二級預防（N＝12,762）,旨在調(diào)查真實世界他汀治療的療效，數(shù)據(jù)來源于PHARMO數(shù)據(jù)庫，共納入59,094例于1991年1月至2004年12月期間開始使用他汀治療的患者，研究主要終點：因AMI住院、死亡或終止研究,0.72,0.70,1.00,0.77,0.70,1.00,2014 Lancet：他汀被證實能夠顯著降低ASCVD風險,一項納入27項隨機研究

19、的Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration meta分析結果顯示，他汀能夠顯著降低ASCVD風險,Lancet2014; 384: 607–17,2014 Lancet：不同ASCVD風險人群均能從他汀治療獲益,與對照組相比，他汀每降低1mmol/L的LDL-C，事件風險降低21%,Lancet2014; 384: 607–17,對于不同類型的ASCVD患者或高危人群，應選擇被證

20、實廣泛獲益的他汀,*“+”表示研究結果為陽性;“-”表示研究結果為陰性*瑞舒伐他汀對與脂質(zhì)異常有關的并發(fā)癥（如冠心?。┑念A防作用尚未被證實19*瑞舒伐他汀目前尚無被指南引用的ASCVD人群二級預防研究,確診的ASCVD,糖尿病,ASCVD高風險,MIRACL: Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-8 PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 20

21、04;350(15):1495-504GREACE: Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-8ALLIANCE: Koren MJ, et al. JACC. 2004;44:1772-9TNT: LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005;352(14):1425-35IDEAL: Pedersen TR, et al. JAMA. 20

22、05;294:2437-45SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-59CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-96ASCOT-LLA: Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58A TO Z: de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292(11

23、):1307-16,4S: Lancet. 1994;344(8934):1383-9HPS: Lancet. 2002;360:7-22PACT: Thompson PL, et al. Am Heart J. 2004;148(1):e2LIPID: N Engl J Med. 1998;339(19):1349-57CARE: Sacks FM, et al. N Engl Med. 1996;335(14):1001-9

24、ALLHAT-LLT: ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2998-3007FLORIDA: Liem AH, et al. Eur Heart J. 2002;23(24):1931-7LIPS: Serruys PW, et al. JAMA. 2002;287(24):3215-22可定®產(chǎn)品說明書. 2014年1月2日版,,,,阿托伐他汀鈣循

25、證證據(jù)貫穿“LDL-C→斑塊→事件”鏈全程,CURVESNASDACPediatrics Study,降脂療效,臨床終點,替代終點,非心血管,亞組分析,ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE*PROVE IT*,ASAPBELLSREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*,

26、ADCLTBONESLEADe,糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVE IT*代謝綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVE IT*,,*ARBITER、GREACE和PROVE IT為非輝瑞贊助研究,LDL-C 斑塊 事件,,,內(nèi) 容,25,*：心血管極高危患者LDL-C目標<1.8mmol/L和/或降幅≥50%,在我國，ASCVD帶來的

27、疾病負擔占全國慢病負擔的50%以上1,卒中/TIA,700萬2,心肌梗死,冠心?。ㄈ毖孕呐K?。?＞1000萬2,5,250萬2,糖尿病,1.14億3,血脂異常,2億4,高血壓,2.7億2,2011 World Bank Report: Towards a healthy and harmonious life in China中國心血管報告2013Xu Y, et al. JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-

28、59中國心血管報告2011http://data.stats.gov.cn/workspace/index?a=q&type=global&dbcode=hgnd&m=hgnd&dimension=zb&code=A030101&region=000000&time=2008,2008,ASCVD,ASCVD風險人群,現(xiàn)實與理想的差距DYSIS-China：接近40%的

29、中國患者血脂不達標,Atherosclerosis. 2014 Aug;235(2):463-9.,多中心、橫斷面、非干預性研究，在全國22個省市122家醫(yī)院多個科室入選25,697例接受降脂治療的患者，依據(jù)中國成人血脂異常防治指南2007版界定是否達標,接近40%的患者血脂不達標；危險程度越高，達標率越低,DYSIS-China調(diào)查研究調(diào)脂藥的使用情況（劑量）1,F. Wang et al. Atherosclerosis

30、 237 (2014) 99-105,,,高危、極高危患者以阿托伐他?。?0、20mg）和辛伐他?。?0、40mg）治療為主,他汀效價,患者比例（%）,納入研究的所有患者，98%的患者采用他汀單藥治療，以阿托伐他汀和辛伐他汀治療為主納入研究的所有患者，94%的患者屬于高危和極高?；颊?，以阿托伐他汀（10、20mg）和辛伐他汀（20、40mg）治療為主。,美國回顧性隊列研究：阿托伐他汀治療依從性高的患者CV事件風險較低,Am J T

31、her. 2012 Jan;19(1):24-32,一級預防,二級預防,HR 95%CI,HR 95%CI,依從（vs. 未依從） 0.82 0.74-0.91 0.74 0.66-0.82,,上述研究提示：患者干預治療的質(zhì)量應著重在治療依從性的不斷改善,入選2003-2004年初始處方阿托伐他汀的94287例患者，其中79010例為一級預防，15277例為二級預防。

32、應用COX回歸模型分析用藥依從性和CV事件風險之間的關系。,依從的定義為初始處方阿托伐他汀后一年中有60%或以上的服藥天數(shù)且在第 10-12個月期間完全服藥。心血管事件：入院診斷為心臟病發(fā)作、心絞痛、卒中、黑朦、短暫性腦缺血發(fā)作、外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管疾病、主動脈瘤、充血性心力衰竭、心臟血運重建、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療,用藥依從性與CV事件風險間相關性,Poster presented at the European Society o

33、f Cardiology Congress, September 1–5, 2007,*重大心血管事件包括心梗、卒中或冠脈重建,英國THIN換藥研究：從阿托伐他汀換為辛伐他汀，死亡和主要CV事件增加30%,數(shù)據(jù)源于英國健康促進網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫(The Health Improvement Network, THIN)，共納入11520例服用阿托伐他汀治療≥6個月的患者，定義繼續(xù)阿托伐他汀治療的患者為“對照組”（n=9009），換為辛伐他汀治

34、療的患者為“換藥組”（n=2511）數(shù)據(jù)同時校正了年齡、基線總膽固醇濃度和既往累積他汀治療量，以及匹配的協(xié)變量（性別、心肌梗死史、糖尿病、以及至末次他汀使用的時間）,2014最新NICE指南：阿托伐他汀取代辛伐他汀，被推薦作為心血管疾病預防的一線降脂治療,,辛伐他汀40mg/d,阿托伐他汀20mg/d,Lipid modification: Full Guideline May 2008 (revised March 2010)

35、Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356,REALITY-Asia調(diào)查研究顯示：起始他汀效力和LDL-C達標顯著相關1,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION. 2008;24(7): 1951–1963,,他汀類別,起始他汀效力決定患者后期的LDL-C達標,起始選擇強效他汀給ASCVD患者帶來的獲益,33,內(nèi) 容,34,*：心血管極高?；颊週DL-C目標

36、<1.8mmol/L和/或降幅≥50%,FDA安全通告他汀的代謝；肝臟、肌肉、腎臟安全性,自1987年首個他汀問世以來，他汀降LDL-C效力不斷增加1,2,Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26.Riella LV, et al. Am J Transplant. 2012 Aug;12(8):1975-82.,,,他汀相關肝臟損傷發(fā)生率低,J Hepatol. 201

37、2 ;56(2):374-80,ULN: upper limit of normal（正常值上限）,根據(jù)1988-2010年期間，瑞典藥物不良反應咨詢委員會接收的他汀相關不良反應報告（只有轉(zhuǎn)氨酶>5×ULN和/或堿性磷酸酶>2×ULN的報告才被納入）,他汀相關肝損傷的發(fā)生率 1.2/10萬,結論：考慮到他汀在全球范圍內(nèi)的廣泛使用，臨床重要的肝臟損傷非常罕見,2012年2月，F(xiàn)DA公告最新修改調(diào)

38、脂藥說明書：他汀的肝臟安全性臨床無需過多顧慮,Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before

39、 starting statin therapy and as clinically indicated thereafter2012年FDA建議修改他汀說明書：取消對服用他汀患者定期監(jiān)測肝酶的規(guī)定，推薦在起始使用他汀前和出現(xiàn)臨床指征時才進行肝酶檢測,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,他汀類藥物安全性評價專家共識2014有關肝功能檢測的推薦,他汀類藥物安全性評價專家

40、共識2014有關肝酶檢測的推薦：他汀治療開始后4~8周復查肝功能，如無異常，則逐步調(diào)整為6~12個月復查一次1如AST或ALT超過3倍正常上限（ULN）,應暫停給藥，且仍需每周復查肝功能，直至恢復正常1輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高小于正常值上限3倍并不看作是治療的禁忌癥2,1.中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會 等 《心血管疾病防治指南和共識2014》 人民衛(wèi)生出版社 2014；279-2932. 中國成人血脂異常防治指南 中華心血管病雜

41、志. 2007;35(5):390-409,,,他汀導致肝酶升高的機制探討1,2,Jacobson TA. J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-4.他汀類藥物安全性評價工作組. 中華心血管病雜志. 2014;42(11):890-4.,美國脂質(zhì)協(xié)會（NLA）他汀肝臟安全性評估共識1,血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高和HMG-CoA還原酶抑制劑他汀治療有關,2014他汀類藥物安全性評價專家共識2,20

42、11 FDA不良事件報告數(shù)據(jù)分析：不同他汀的腎臟安全性,四類他汀都檢測到急性腎衰的信號，但阿托伐他汀與急性腎衰的相關性處于臨界值未檢測到阿托伐他汀的非急性腎衰和血肌酐水平升高信號,Proportional reporting ratio (PRR),未檢測到,未檢測到,PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,信號：藥物相關的不良反應事件,腎功能不全患者劑量調(diào)整,立普妥®產(chǎn)品說明書. 2014年12月29

43、日版.舒降之®產(chǎn)品說明書. 2010年7月5日版.可定®產(chǎn)品說明書. 2014年1月2日版.,2011 FDA不良事件報告數(shù)據(jù)分析：不同他汀的肌肉安全性,PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,雖然所有他汀均探測到肌痛信號，但瑞舒伐他汀與肌痛的相關性值得關注統(tǒng)計指數(shù)表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解及CPK升高強相關,Proportional reporting ratio (PRR)

44、,注：Proportional reporting ratio (PRR) ：比例報告比，一種廣泛應用的算法提取規(guī)則信號：藥物相關的不良反應事件,2010FDA安全公告：高劑量辛伐他汀增加肌肉損傷風險,,FDA2010年3月19日公告：基于既往大型臨床研究數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)來源，F(xiàn)DA警告公眾：服用大劑量辛伐他?。?0mg）顯著增加肌肉損傷風險,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket

45、DrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm,,,,綜觀指南的ASCVD管理：具體推薦不同，但核心理念一致,,共同理念,針對高危ASCVD患者，必要時需強化,降低ASCVD事件，他汀是首選,核心目標：降低ASCVD事件,,,,我國ASCVD管理策略，有待進一步本土化,新指南強調(diào)以患者為中心，整體評估風險，將減少ASCVD事件為目的提高到前所未有的高度。變革治療