肺癌的抗血管生成的應(yīng)用2016

1、工作、教育背景,個(gè)人簡(jiǎn)歷: 方勇 博士，主任醫(yī)師,2000年2月－2003年6月 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)專(zhuān)業(yè) 獲博士學(xué)位2001年1月－2003年1月 美國(guó)南卡醫(yī)科大學(xué)病理系專(zhuān)業(yè)聯(lián)合培養(yǎng)2009年10月－2014年10月 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 副主任醫(yī)師2011年3月－2012年3月 美國(guó)紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院2014年11月起 浙

2、江大學(xué)醫(yī)學(xué)院邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 主任醫(yī)師2013年1月-至今 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 科室副主任,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)靶向治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員；浙江省數(shù)理醫(yī)學(xué)會(huì)理事；浙江省腫瘤化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委兼秘書(shū)，青年委員會(huì)副主任委員;中國(guó)生命關(guān)懷協(xié)會(huì)疼痛診療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員；國(guó)家留學(xué)基金委課題評(píng)選、浙江省自然科學(xué)基金、浙江省衛(wèi)計(jì)委課題評(píng)選專(zhuān)家。,學(xué)術(shù)兼職：,抗血管生成在晚期肺癌治療中的臨床應(yīng)用,方勇

3、微信號(hào)：fangyzju浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,肺癌,江毅,午馬,鳳飛飛,杭州空氣質(zhì)量，PM2.5經(jīng)常爆表,,中國(guó)腫瘤發(fā)病率和死亡率（按年齡）,腫瘤發(fā)病率隨人群年齡逐漸上升，特別是50歲以上隨年齡增加而大幅上升 50歲以上占全部發(fā)病的80%以上；80-85歲最高。,中國(guó)腫瘤發(fā)病率和死亡率（按年齡）,腫瘤死亡率隨人群年齡逐漸上升，特別是60歲以上隨年齡增加而大幅上升 60歲以上約占全部死亡的63%以上

4、；85歲以上達(dá)到最高。,中國(guó)排名前十腫瘤病種的發(fā)病率和死亡率（總體情況）,發(fā)病率與死亡率最高的均是肺癌，排名前十病種的發(fā)病率占比76.39%。排名前十病種的死亡率占比84.27%.,重要因素,中國(guó)癌癥高峰尚未到來(lái)！,,遺傳易感性？？？——內(nèi)在因素吸煙工業(yè)職業(yè)暴露4%飲酒4%放射線1%環(huán)境污染2%其它未知因素5%,高危因素,,腫瘤抗血管生成治療晚期NSCLC研究進(jìn)展泛靶點(diǎn)抗血管生成藥物恩度臨床策略?xún)?yōu)化探索抗血管生成藥物的未

5、來(lái)研究發(fā)展,主要內(nèi)容,以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的三代化療藥是晚期NSCLC一線治療基石療效進(jìn)入瓶頸，PFS 3-4個(gè)月，OS不超過(guò)1年,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,ECOG 1594顯示三代化療藥療效不受組織學(xué)類(lèi)型影響,化療療效進(jìn)入瓶頸，OS難突破1年！,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lan

6、cet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,對(duì)于EGFR基因突變陽(yáng)性患者,對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療,八項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突變陽(yáng)性患者中的一線治療地

7、位,EGFR突變陽(yáng)性的患者取得了突破，而野生型的患者仍存在更多需求！,晚期NSCLC的抗血管生成治療：有望突破化療瓶頸,單靶點(diǎn)： 靶向VEGF信號(hào)通路的單克隆抗體Bevacizumab（安維?。篤EGF-ARamucirumab (Cyramza)：VEGFR-2多靶點(diǎn)： 靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶點(diǎn)小分子TKINintedanib 泛靶點(diǎn)內(nèi)皮抑素（恩度）[更安全不易耐藥,適合長(zhǎng)期維持治

8、療],Cancer Treat Rev, 2014,40(4):548-57.,Mechanisms of angiogenesis inhibition,Cancer Treat Rev. 2014 May;40(4):548-57.,,內(nèi)皮抑素：泛靶點(diǎn)的抗血管生成作用,VEGF/VFGFRMMPIntegrin:αvβ3FGF/FGFRPDGF/ PDGFRNucleolinPhenotype……,,1.Sa

9、ndler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crinò,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol 2014;7. KATO T, et al

10、. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 1104–1109；12.中華腫瘤雜志, 2013,35(8):618-622.,2010,2009,AVAi

11、Lbevacizumab + CG vs CG2,,,,2014,LUME-Lung 1nintedanib+doc vs doc6,2013,,SAiLbevacizumab + chemo vs chemo3,AVAPERLbevacizumab + pem/cis→pem+bev4 vs bev 4,,BEYONDbevacizumab + CP vs CP5,JO25567bevacizumab+erlotinib

12、vs erlotinib7,一線研究,二線研究,,REVELramucirumab+doc vs doc8,抗血管生成治療在晚期NSCLC的關(guān)鍵研究,2005,ENDO IIIendostar+ NP vs NP9,,ENDO IVendostar+ chemo vs chemo10,ENDO TCendostar+ TC vs TC11,,2011,ENDO 2ndendostar+ doc vs doc12,一線/二線

13、 研究,,,AVAPERL6,Median OS (months),151050,Consistent OS > 12 MONTHS in bevacizumab patients,SAiL5,AVAiL3(7.5mg/kg),E45992,AVAiL3(15mg/kg),JMDB1,,“貝伐單抗+化療”治療非鱗NSCLCOS均大于1年，超越傳統(tǒng)化療的8-10個(gè)月,,1. Scagliotti, et al. Onco

14、logist 2009 2 Sandler, et al. NEJM 2006 3. Reck et al Ann Oncol 2010 4. Wozniak, et al. ASCO 2010 5. Crinò, et al. Lancet Oncol 2010 6. Barlesi et al ESMO 2011,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

15、,12.3,13.4,13.6,14.6,11.0,HR=0.84,HR=0.79,HR=1.03,HR=0.93,15.7 +,HR=`0.75`,,ARIES4,“13.3”,,由于安全性問(wèn)題，貝伐單抗（抗VEGF-A單抗）只限于晚期非鱗NSCLC,抗VEGFR2單抗+化療在二線NSCLC：REVEL－研究設(shè)計(jì)及結(jié)果,Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006;,HR=0.

16、857 (95%CI:0.751-0.979)P=0.0235,R,1:1,安慰劑+多西他賽 75mg/m2, q3wN=625,主要終點(diǎn)：OS；次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性、患者報(bào)告結(jié)局,雷莫蘆單抗（抗VEGFR2單抗）聯(lián)合多西他賽二線治療NSCLC可以延長(zhǎng)1.4個(gè)月的總生存期,主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立中心評(píng)估)；次要終點(diǎn)：OS(預(yù)設(shè)全組和腺癌亞組),Mellemgaars A, et al. 2013 ESMO Abstr

17、act 3409,抗血管生成TKI+化療在二線NSCLC：LUME-Lung 1：研究設(shè)計(jì)與結(jié)果,Nintedanib達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但療效獲益甚微（中位PFS較對(duì)照組延長(zhǎng)0.7個(gè)月）,2006年，改構(gòu)后的更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素（恩度、Endostar）成功上市,,恩度：更高活性的內(nèi)皮抑素(Endostar),Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,,,Endostar更高活性,

18、Unraveling the mysteries of endostatin. IUBMB Life, 2009,61(6):613-26.,,AVAPERL6,Median OS (months),151050,Consistent OS > 12 M in bev patients,SAiL5,AVAiL3(7.5mg/kg),E45992,AVAiL3(15mg/kg),JMDB1,,“恩度+化療”治療所有類(lèi)型N

19、SCLC同樣突破化療瓶頸，OS遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越12個(gè)月,,1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009 2 Sandler, et al. NEJM 2006 3. Reck et al Ann Oncol 2010 4. Wozniak, et al. ASCO 2010 5. Crinò, et al. Lancet Oncol 2010

20、6. Barlesi et al ESMO 2011 7. JCO (June 1 S), 2005: 7138 7598 8.J Thorac Oncol. 2011;6: 1104–1109 9. JCO, 2010 ,28(15):,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,12.3,13.4,13.6,14.6,11.0,HR=0.84,HR=0.79,HR=1.03,HR=0.93,15.7 +,HR=`0.75

21、`,,ARIES4,“13.3”,,貝伐單抗治療非鱗NSCLC,,,,EN- IV9,EN-TC8,,,EN-III7,,15.16,17.6,18.78,,恩度治療所有類(lèi)型NSCLC,恩度聯(lián)合化療同樣突破瓶頸OS遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越12個(gè)月且不限于非鱗癌，鱗癌患者同等獲益,恩度III期臨床試驗(yàn):恩度+NP方案顯著提高鱗癌患者的ORR和TTP,P=0.0086,（%）,王金萬(wàn)，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志 2005；8:283-290Thorac

22、ic Cancer, 2013，4(4): 440–448.,III期臨床研究中，試驗(yàn)組鱗癌患者129例 (40.1%),恩度IV期試驗(yàn)：肺鱗癌一線客觀療效和遠(yuǎn)期生存期均提高,恩度聯(lián)合化療在肺鱗癌一線近期療效和遠(yuǎn)期生存期均有提高,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(

23、15): 7598,IV共入組2725例病理類(lèi)型鱗癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%),Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,（%）,841例肺鱗癌患者保持一致的安全性，未發(fā)生重度

24、咯血，Ⅰ～Ⅱ度的咯血僅為2.73%,恩度IV期試驗(yàn):未增加鱗癌患者咯血發(fā)生率,《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》晚期NSCLC患者的藥物治療,一線藥物治療含鉑兩藥方案是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案，在化療基礎(chǔ)上可聯(lián)合血管內(nèi)皮抑素；EGFR基因敏感突變或ALK融合基因陽(yáng)性患者，可以有針對(duì)性地選擇靶向藥物治療。目前可選用的抗血管生成藥物和靶向治療藥物藥物：,支修益,石遠(yuǎn)凱,于金明等.中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版).中華腫瘤雜志,

25、2015,37(1):67-78.,,抗腫瘤血管生成治療晚期NSCLC進(jìn)展-小結(jié),化療對(duì)NSCLC患者治療達(dá)到瓶頸，抗血管生成治療的聯(lián)合用藥成為NSCLC治療的新希望，尤其對(duì)于EGFR野生型的患者。貝伐單抗：對(duì)于晚期非鱗NSCLC患者，聯(lián)合化療療效突破瓶頸?？寡苌蒚KI：二線Nintedanib的研究達(dá)到預(yù)設(shè)主要研究終點(diǎn)，但療效獲益甚微（中位PFS較對(duì)照組延長(zhǎng)0.7個(gè)月），OS只在肺腺癌取得意義。REVEL：對(duì)于初始化療后癌癥

26、進(jìn)展的患者，Ramucirumab聯(lián)合多西他賽較多西他賽單藥相比延長(zhǎng)1.4個(gè)月的總生存期（PFS 1.5個(gè)月）泛靶點(diǎn)血管靶向藥物恩度：抗血管生成治療的典范，安全性高同樣適合于鱗癌患者，聯(lián)合化療治療NSCLC明顯延長(zhǎng)PFS和OS。,27,,腫瘤抗血管生成治療晚期NSCLC研究進(jìn)展泛靶點(diǎn)抗血管生成藥物恩度臨床策略?xún)?yōu)化探索抗血管生成藥物的未來(lái)研究發(fā)展,主要內(nèi)容,泛靶點(diǎn)藥物恩度治療晚期NSCLC的策略?xún)?yōu)化,進(jìn)一步滿(mǎn)足臨床需求,恩度臨床用法

27、用量策略?xún)?yōu)化的探索給藥時(shí)間（血管正常化理論的轉(zhuǎn)化應(yīng)用）給藥方式（持續(xù) VS 滴注）給藥劑量與周期（更佳的治療劑量）,30,泛靶點(diǎn)抗血管生成藥物恩度作用機(jī)制,抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥,腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，乏氧，藥物遞送↓,殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長(zhǎng),腫瘤血管的退化切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給,泛靶點(diǎn)血管靶向藥物恩度全面作用于腫瘤微環(huán)境,存活血管的正常化血漿滲漏↓組織間壓↓乏氧改善、藥物遞

28、送↑,抑制新生和再生血管的生長(zhǎng)持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞,恩度促使腫瘤血管正?；饔玫淖C據(jù)支持,,,,選擇10例肺癌患者,5例為對(duì)照,Clin Transl Oncol 2012 Jun;14 (6): 437-43.,恩度的血管正常化作用-肺癌患者時(shí)間探索,恩度15mg/d, d1-10,,,,1d,5d,10d,乏氧顯像CT灌注成像,乏氧顯像CT灌注成像,乏氧顯像CT灌注成像,,Clin Transl Oncol 2012

29、Jun;14 (6): 437-43.,恩度血管正?；饔么嬖跁r(shí)間窗在第5天左右效應(yīng)最大化,恩度的治療時(shí)間優(yōu)化恩度提前放化療使用（5天左右）可以使血管正?；?，可能提高聯(lián)合治療的療效,Endostatin泵持續(xù)給藥與注射給藥的抗腫瘤效果比較,,Kisker O, et al. Cancer Res,2001,61(20): 7669-7674.,恩度靜脈泵臨床療效探索,（ p= 0.048）,p<0.05,p<0.05,恩

30、度泵給藥安全性觀察1: 陳建華研究,陳建華研究：安全性：兩組血液毒性相似，高血壓和心動(dòng)過(guò)速均少見(jiàn)；靜脈泵組心血管毒性更低，無(wú)出血發(fā)生。,恩度的給藥方式優(yōu)化恩度靜脈泵使用可以進(jìn)一步提高療效，同時(shí)降低副作用。,黃建瑾研究：靜脈泵注恩度不增加化療不良反應(yīng),無(wú)咯血病例,恩度主要不良反應(yīng)心臟毒副作用，發(fā)生率較低（只有1例發(fā)生），安全性好，未增加化療的毒副反應(yīng)，且一定程度上降低化療毒副反應(yīng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05),浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬

31、第二醫(yī)院 黃建瑾,恩度泵給藥安全性觀察2: 黃建瑾研究,,Phase I Clinical Study of Continuous Intravenous Infusion of Endostar with Pemetrexed and Carboplatin for Advanced NSCLC（NCT01531790）li ZHANGSun Yat-Sen University Cancer Center, Guangz

32、hou,Guangdong, 510060, China,38,Wclc2015 Abstract：2056,持續(xù)靜脈滴注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLC Ⅰ期臨床研究（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01531790）,39,廣州中山腫瘤防治中心 張力,恩度不同劑量聯(lián)合化療療效對(duì)比,試驗(yàn)設(shè)計(jì)摘要：恩度聯(lián)合培美卡鉑治療肺腺癌患者連續(xù)21天不停靜脈泵給藥7.5、15、30mg/m

33、2恩度聯(lián)合化療劑量爬坡2、4、6周期分別評(píng)價(jià)一次療效，并采用了獨(dú)立療效評(píng)價(jià),研究目的,如何提高患者依從性，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期用藥,長(zhǎng)效制劑靜脈泵給藥--需要解決問(wèn)題體外穩(wěn)定性 泵與藥品相容性藥代動(dòng)力學(xué)橋接安全性、有效性,研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：觀察患者的耐受性次要終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）安全性指標(biāo)：接受過(guò)至少一次研究藥物治療的患者都將進(jìn)行安全性分析,,,AC +恩度：卡鉑AUC5，培美曲塞500mg/m

34、2 d1恩度 d2-21×6,,恩度持續(xù)靜脈泵與靜脈滴注模擬藥代曲線比較,# 持續(xù)靜脈泵注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLCⅠ期臨床研究（NCT01531790）* 楊林, 王金萬(wàn), 湯仲明. 重組人血管內(nèi)皮抑素I期臨床研究. [J].中國(guó)新藥雜志, 2004,13(6): 548-553,,恩度持續(xù)靜脈泵#恩度靜脈滴注*,,,Mean (ng/ml),Time (hr),,5天靜滴AUC/(第7天靜滴AU

35、C*5)=95%,達(dá)到靜脈滴注的橋接標(biāo)準(zhǔn),,,,,三個(gè)劑量組的療效對(duì)比,15mg/m2恩度組獨(dú)立療效評(píng)價(jià)時(shí)在三組中療效最佳 15mg/m2恩度組4周期后評(píng)價(jià),腫瘤緩解率進(jìn)一步提升,恩度15mg/m2（2支）每天持續(xù)24h靜脈泵入，連續(xù)7d；在第4天窗口期接受含鉑兩藥方案化療；21天為1周期。所有患者接受2-6周期治療，每2周期評(píng)價(jià)療效。初步觀察本治療方法安全性及近期療效。,恩度優(yōu)化策略治療晚期NSCLC的探索,重組人血管內(nèi)皮抑素靜脈

36、泵入聯(lián)合窗口期化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察.臨床腫瘤學(xué)雜志,2014,(12):1113-1117.,療效分析,化療為標(biāo)準(zhǔn)的含鉑兩藥方案：非鱗癌:培美曲塞500mg/m2 d4 +順鉑25mg/m2 d4 ~d6;鱗 癌:多西他賽60mg/m2 d4 +順鉑25mg/m2 d4 ~d6,一線患者療效更加顯著,重組人血管內(nèi)皮抑素靜脈泵入聯(lián)合窗口期化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察.臨床腫瘤學(xué)雜志,2014,(12):1113

37、-1117.,安全性分析,治療過(guò)程中與恩度相關(guān)的主要毒副反應(yīng)為：2級(jí)竇性心動(dòng)過(guò)速1例，2級(jí)高血壓1例（原有高血壓病未遵醫(yī)囑服藥）；無(wú)1例出現(xiàn)出血等嚴(yán)重毒副反應(yīng)。,重組人血管內(nèi)皮抑素靜脈泵入聯(lián)合窗口期化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察.臨床腫瘤學(xué)雜志,2014,(12):1113-1117.,恩度®持續(xù)靜脈泵注聯(lián)合DP方案一線治療晚期肺鱗癌的隨機(jī)、開(kāi)放、多中心臨床研究（JSLCG-001）,分層因素包括：腫瘤分期（ⅢB vs Ⅳ

38、），ECOG評(píng)分（0 vs 1），性別（男 vs 女)主要目標(biāo)：PFS次要目標(biāo)：比較兩組ORR、DCR 、 OS、安全性和生活質(zhì)量,（ClinicalTrials.gov ID:NCT********）,治療時(shí)間：血管正?；饔门R床轉(zhuǎn)化，提前5天左右使用，有望提高與放化療協(xié)同增效作用給藥方式：使用靜脈泵持續(xù)滴注，提高近期療效和患者耐受性給藥劑量：劑量加倍，提高短期緩解率，保持藥物總暴露量相同，可以縮短住院時(shí)間，提高患者依從性

39、用藥周期：至少持續(xù)用藥4周期以上，進(jìn)一步提高腫瘤緩解率期待更多的研究來(lái)全面評(píng)價(jià)這一優(yōu)化策略的療效及安全性,恩度治療晚期NSCLC的策略?xún)?yōu)化-小結(jié),中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專(zhuān)家共識(shí)?（2016年版）恩度： III期/IV期NSCLC患者，不限組織類(lèi)型,3、抗血管生成藥物治療(1)、重組人血管內(nèi)皮抑制素（rh-endostatin，恩度）：I I I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案一線化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合恩度，能顯著延長(zhǎng)晚期NS

40、CLC患者的有效率和中位至疾病進(jìn)展時(shí)間，兩組之間毒副反應(yīng)無(wú)顯著差異。2006年7月24日CFDA批準(zhǔn)恩度與化療聯(lián)合用于治療III期/IV期NSCLC患者。(2)、貝伐珠單抗（Bevacizumab）：ECOG 4599研究和BEYOND研究的結(jié)果均顯示，在紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐珠單抗化療之后再用貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療，能顯著延長(zhǎng)晚期非鱗癌NSCLC的OS和PFS。AVAPERL研究結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑和貝伐

41、珠單抗化療4個(gè)周期后用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持更能明顯延長(zhǎng)PFS。2015年7月9日CFDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗癌NSCLC患者的一線治療。,石遠(yuǎn)凱, 孫燕, 于金明, 等. 中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專(zhuān)家共識(shí)(2016年版). 中國(guó)肺癌雜志, 2016,(01):1-15. 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì),恩度治療周期數(shù)對(duì)TTP和OS

42、的影響(天津腫瘤醫(yī)院),中華腫瘤雜志,2011,33(12):917-42,短周期治療（周期＜4）14例，其中2周期9例、3周期5例，平均2.4個(gè)周期/例；PR2例、SD6例、PD6例，RR為14.3%。8例治療有效者因各種原因停止原方案治療。長(zhǎng)周期治療（周期≥4）13例，其中4周期9例、5周期2例、6周期及8周期各1例，平均4.6個(gè)周期/例；其中PR4例、SD9例，RR為30.8%。,,Efficacy and Safety of

43、 Extended Chemotherapy Therapy Combined with Endostar in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer : A Retrospective StudyJian FANGDepartment of Thoracic Oncology II，Peking University School of Oncology，Beijin

44、g Cancer Hospital ＆ Institute，Beijing 100142，China,Wclc2015 Abstract：6042,272例晚期NSCLC一線化療聯(lián)合恩度的療效分析北京腫瘤醫(yī)院 方健教授,剔除4周期前因進(jìn)展而未繼續(xù)使用恩度聯(lián)合化療的病例﹤4周期 vs ≥4周期 OS比較 （ n=200）,恩度足周期數(shù)據(jù)分析-OS,方健，2015BOA,恩度的足周期應(yīng)用表現(xiàn)出顯著的生存增益，尤其在鱗癌（27.

45、2個(gè)月） 、EGFR野生型（31.7m）或不清（19.5個(gè)月）的患者更推薦長(zhǎng)療程應(yīng)用，非鱗癌（22.5m）足周期用藥優(yōu)勢(shì)同樣顯著。足周期應(yīng)用，不會(huì)增加治療相關(guān)嚴(yán)重副反應(yīng),恩度抗血管生成治療長(zhǎng)療程治療可能最大獲益,血管生成貫穿于腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程，腫瘤微環(huán)境中促血管生長(zhǎng)因子（TAF）種類(lèi)及數(shù)量均隨腫瘤生長(zhǎng)而不斷增加。泛靶點(diǎn)長(zhǎng)療程持續(xù)抗血管生成治療將最大化患者獲益。內(nèi)皮抑素(恩度)是泛靶點(diǎn)的安全抗血管生成藥物，長(zhǎng)療程治療能導(dǎo)致腫瘤

46、休眠，延長(zhǎng)生存！恩度足周期持續(xù)使用，相比短周期治療給NSCLC患者帶來(lái)超過(guò)20個(gè)月的生存期，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越單純化療的8-10個(gè)月；尤其在晚期肺鱗癌（27.2個(gè)月）、EGFR野生型（ 31.7個(gè)月）或EGFR基因狀況不明（19.5個(gè)月）的患者更推薦足周期應(yīng)用,,腫瘤抗血管生成治療晚期NSCLC研究進(jìn)展泛靶點(diǎn)抗血管生成藥物恩度臨床策略?xún)?yōu)化探索抗血管生成藥物的未來(lái)研究發(fā)展,主要內(nèi)容,主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審核基于RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn))次

47、要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解，QoL、安全性探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物評(píng)估,1:1,PD,PD,分層因素：性別，吸煙狀態(tài)臨床分期EGFR突變類(lèi)型,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,抗血管生成治療+TKI ：JO25567研究,JO25567主要終點(diǎn)PFS：獨(dú)立評(píng)估,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,治療暴露情況,KATO T, et al. 201

48、4 ASCO Abstract 8005.,*≥3級(jí)Aes較高主要源于高血壓事件,JO25567證實(shí)抗血管生成+TKI療效肯定，但貝伐的安全性仍值得關(guān)注，“經(jīng)濟(jì)學(xué)毒性”也需慎重考慮，期待更安全的“抗血管生成+TKI”組合,除了聯(lián)合化療/TKI抗血管生成是否還能聯(lián)合其他藥物？,直接作用于腫瘤細(xì)胞,NSCLC,抗血管生成治療+ 化療/TKI,更徹底地抑制腫瘤細(xì)胞，提高化療/TKI的療效,退化/抑制腫瘤血管+改善腫瘤微環(huán)境,傳統(tǒng)化療

49、/TKI,+,抗血管生成治療,是否可以聯(lián)合免疫等進(jìn)一步提高基礎(chǔ)治療的療效？,抗血管生成聯(lián)合免疫治療,Huang Y, et al. Cancer Res 2013; 73(10):2943-2948.,,,,,,,,總 結(jié),抗腫瘤血管靶向治療關(guān)鍵針對(duì)腫瘤微環(huán)境中的新生血管生成，已經(jīng)成為抗腫瘤治療不可或缺的部分。臨床研究證實(shí)抗血管生成治療（恩度等）聯(lián)合化療突破含鉑一線化療瓶頸，改寫(xiě)了晚期NSCLC治療圖景！尤其聯(lián)合一線化療治療晚期肺鱗癌