抗血管生成治療在預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效

1、抗血管生成治療在預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效,目,錄,抗血管生成治療在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)方面的研究,02,阿帕替尼在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的探索,03,中國肝癌的發(fā)病率&死亡率,肝癌發(fā)病率、死亡率分列所有惡性腫瘤第5位和第2位,中國惡性腫瘤發(fā)病率 TOP 10單位： 每100,000肝癌：213.5萬,中國惡性腫瘤死亡率 TOP 10單位： 每100,000肝癌：184.3萬,2015 CSCO 數(shù)據(jù),肝癌：手術(shù)切除率低 20%，術(shù)后復(fù)發(fā)率高

2、60－80%,肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素,腫瘤相關(guān)因素：腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、腫瘤病理分級、門靜脈分支受侵、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、術(shù)前AFP ≥ 100ng/ml、肝硬化、腫瘤包膜缺失外科手術(shù)相關(guān)因素：術(shù)中出血、直接接觸和按壓瘤體、并發(fā)癥,中國腫瘤, 2004, 13(8): 520-522實用肝臟病雜志, 2014, 17(2): 194-195中國實用外科雜志, 2012, 32(10): 793-795..,目,錄,抗血管生成治療在肝癌術(shù)后復(fù)

3、發(fā)方面的研究,02,阿帕替尼在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中的探索,03,VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控VEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。,Nat Rev Mol Cell

4、 Biol. 2006; 7(5): 359-71.,,VEGF/VEGFR：腫瘤血管生成重要通路,,VEGFR-TKI exposure,A.血管新生提供腫瘤生長必需的養(yǎng)分,B. VEGFR-TKI導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)改變，與底層血管壁分離,C.血管內(nèi)皮細(xì)胞功能喪失導(dǎo)致血管阻塞，血流減少,D.腫瘤細(xì)胞缺乏養(yǎng)分，導(dǎo)致腫瘤中央發(fā)生壞死,,,,Sandrine F, et al. Nature, 2007.,VEGFR-targe

5、ted endothelial cells,VEGFR-TKI導(dǎo)致腫瘤壞死的作用機(jī)制,作用于VEGF/VEGFR的藥物,Ellis, Hicklin. Nat Rev 2008.,抗血管生成藥物在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)方向的探索,索拉菲尼,Brivanib,索拉非尼治療早期肝癌 小鼠模型,Hepatology 2011 Feb;53(2):483-92.,索拉非尼能強(qiáng)力抑制小鼠肝癌切除術(shù)后腫瘤的原位復(fù)發(fā)和腹腔轉(zhuǎn)移，并顯著地延長小鼠的生存

6、時間。,索拉非尼聯(lián)合DEB-TACE在治療中期結(jié)節(jié)性肝癌II期研究-SPACE研究,Jpn J Clin Oncol 2010, 40(8):768-773.,,,,隨機(jī)化,,,索拉非尼組，400mg Bid+ DEB-TACE（n=154）,安慰劑組, 400mg Bid+ DEB-TACE（n=153）,≥18歲確診肝細(xì)胞癌，不可切除，多結(jié)節(jié)，BCLC B期可通過影像學(xué)檢查確定靶病灶無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移Child P

7、ugh A 級，沒有腹水預(yù)計生存期≥12周ECOG PS評分0分AFP＜400 ng/mL骨髓、肝、腎功能良好ANC> 1,500/mm3 血小板≥ 60 x 109 /L 膽紅素< 3 mg/dL ALT/AST < 5ULN,研究類型：雙盲、隨機(jī)、對照、國際多中心II期研究主要研究終點(diǎn)：TTP次要研究終點(diǎn)：血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移的時間、OS、ORR、DCR、TTUP和安全性,N=30

8、7,索拉非尼聯(lián)合DEB-TACE 治療中期結(jié)節(jié)性肝癌II期研究未達(dá)到TTP主要終點(diǎn),TTP,Journal of hepatology, 2016, 64(5): 1090-1098.,TTUP,SPACE研究結(jié)果分析,Journal of hepatology, 2016, 64(5): 1090-1098.,主要研究終點(diǎn)TPP未達(dá)到 索拉非尼聯(lián)合DEB-TACE VS 安慰劑聯(lián)合DEB-TACE ORR 55.9% vs 41.

9、3% DCR 89.2% vs 76.1%雖然未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，索拉非尼聯(lián)合DEB-TACE顯示出更好的次要研究終點(diǎn)，包括到血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移的時間和總生存期，即使索拉非尼聯(lián)合DEB-TACE TTUP結(jié)果更差安慰劑聯(lián)合DEB-TACE 的TTUP結(jié)果更好有可能是因為這組患者還接受了后續(xù)的TACE治療。,索拉非尼在肝癌輔助治療的III期研究-STORM研究,Lancet Oncol 2015; 16: 1344–54,,,

10、,隨機(jī)化,,,索拉非尼組，400mg Bid（n=556）,安慰劑組（n=558）,≥18歲確診肝細(xì)胞癌，并適合進(jìn)行治愈性治療（切除或局部消融）術(shù)后3-7周后進(jìn)行影像學(xué)檢查確定已無靶病灶手術(shù)前至少有一處大于5cm的病灶或2-3處3cm以下病灶Child Pugh評分5-7分（7分僅限無腹水狀態(tài)下）ECOG PS評分0分AFP＜400 ng/mL骨髓、肝、腎功能良好,研究類型：雙盲、隨機(jī)、對照、國際多中心研究主要研究終

11、點(diǎn)：RFS（隨機(jī)至影像學(xué)報告復(fù)發(fā)時間或任何原因的死亡）次要研究終點(diǎn)：TTR （隨機(jī)至影像學(xué)報告復(fù)發(fā)時間或）OS（任何原因的死亡）,N=1114,RFS,TTR,OS,Lancet Oncol 2015; 16: 1344–54,mRFS 35.9 VS 33.7,mTTR 38.5 VS 35.8,索拉非尼在肝癌輔助治療的III期研究未達(dá)到延緩復(fù)發(fā)的主要終點(diǎn),索拉非尼在肝癌輔助治療的III期研究未達(dá)到延緩復(fù)發(fā)主要終點(diǎn)分析,Lanc

12、et Oncol 2015; 16: 1344–54,未達(dá)到延緩復(fù)發(fā)主要終點(diǎn)分析：治療中斷率比預(yù)計的高（高達(dá)85%），而復(fù)發(fā)事件比預(yù)計的少（早期肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率本身比較低）嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)將部分復(fù)發(fā)高風(fēng)險患者排除（AFP值限定＜400 ng/mL 排除了一部分影像學(xué)未檢出復(fù)發(fā)高風(fēng)險患者）,Brivanib聯(lián)合TACE 在肝癌輔助治療的III期研究- BRISK TA 研究,Hepatology, 201

13、4, 60(5): 1697-1707.,,,,隨機(jī)化,,,brivanib ，800mg qd+TACE（n=249）,安慰劑，800mg qd+TACE（n=253）,≥18歲確診肝細(xì)胞癌，并適合進(jìn)行TACE少于4個病灶，至少有一處大于5cm的病灶或大于4個病灶，至少一處大于2cm的病灶Child Pugh A或B，評分7分ECOG PS評分0或1分骨髓、肝、腎功能良好,研究類型：雙盲、隨機(jī)、對照、國際多中心研究

14、主要研究終點(diǎn)：OS 次要研究終點(diǎn)：TTDP、TTES/VI、TACE率和安全性，TTP,N=502,OS,mOS 26.4 VS 26.1P = 0.5280,Hepatology, 2014, 60(5): 1697-1707.,Brivanib聯(lián)合TACE 在肝癌輔助治療研究OS未到達(dá)主要研究終點(diǎn),Brivanib聯(lián)合TACE延緩腫瘤復(fù)發(fā)時間,Hepatology, 2014, 60(5): 1697-1707.,

15、TTES/IV,TTP,HR 0.64 P = 0.0096,mTTP 8.4 VS 6.9P < 0.0001,TTES/IV: 肝外轉(zhuǎn)移或血管侵犯的時間TTP: 影像學(xué)疾病進(jìn)展時間,Brivanib聯(lián)合TACE 在肝癌輔助治療研究延緩復(fù)發(fā)原因分析,為什么在Brivanib聯(lián)合TACE輔助治療中， Brivanib聯(lián)合TACE TTP更長，mTTP 8.4 VS 6.9 P < 0.0001,Brivan

16、ib聯(lián)合TACE延緩復(fù)發(fā)原因分析Brivanib聯(lián)合TACE會減慢腫瘤生長和轉(zhuǎn)移Brivanib聯(lián)合TACE 組 與安慰劑組相比TTDP延長的比例不高，12.0 vs 10.9個月，并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡可能會引起一部分TTDP的發(fā)生。,Lancet Oncol 2015; 16: 1344–54,brivanib 聯(lián)合TACE可顯著延緩肝癌復(fù)發(fā)時間,目,錄,抗血管生成治療肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)方面的研究,02,阿帕替尼在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中的探索,03

17、,阿帕替尼簡介,通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱：艾坦®分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用機(jī)制：高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成,甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,阿帕替尼對VEGFR2的活性較VEGFR1強(qiáng)35倍,阿帕替尼對受體酪氨酸激酶活性的影響,與同類小分子酪氨酸激酶抑制劑相比，阿帕替尼對VEGFR-2具有

18、更高的選擇性,,非頭對頭較：Apatinib一線 vs. 索拉非尼一線,SHARP study 100% Western PopulationORIENTAL study 100% Eastern PopulationApatinib study 100% Chinese Population,,和索拉非尼療效比較,月,N Engl J Med 2008, 359(4):378-390,Lancet Oncol 2009, 10(