抗血管生成藥物在惡性腫瘤中的治療現(xiàn)狀

1、抗血管生成藥物在惡性腫瘤的治療現(xiàn)狀,Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186,血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用,抗血管生成藥物在惡性腫瘤中發(fā)揮良好療效,大分子抗體貝伐珠單抗（VEGF）阿柏西普（VEGFR）雷莫蘆單抗（VEGFR）小分子TKI索拉非尼舒尼替尼阿西替尼布立尼布帕唑帕尼阿帕替尼,Ferrara N, et al. Nature. 2005;438:967-

2、974.,1,胃癌篇,2,結(jié)直腸篇,3,乳腺癌篇,4,總結(jié),目錄 CONTENTS,晚期胃癌一線抗血管靶向藥物研究匯總,在開展的隨機對照臨床試驗中，一線治療抗血管藥物目前未能有所突破,2016年ASCO-GI最新報道阿柏西普一線治療胃癌治療的隨機對照研究設(shè)計,主要研究終點：6個月無進展生存分層因素：PS 0-1 vs. 2; 食管/食管胃結(jié)合部癌 vs. 胃癌,Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO

3、GI, Oral, abs 4,研究結(jié)果：PFS、OS未觀察到獲益,Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4,PFS,OS,不良事件中高血壓發(fā)生率明顯升高,Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4,阿柏西普治療后發(fā)生高血壓的緩解率明顯提高,*根據(jù)RECIST 1.1, 由Dana-Farber/Harvard腫瘤中

4、心的腫瘤影像評估系統(tǒng)進行評估,Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4,阿柏西普治療后發(fā)生3級高血壓的PFS明顯提高OS有提高趨勢,Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4,研究結(jié)論,阿柏西普未能在FOLFOX基礎(chǔ)上進一步提高療效兩組患者耐受均較好，除了阿柏西普組患者高血壓發(fā)生率升高 阿柏西普組接近半

5、數(shù)的患者出現(xiàn)了3級高血壓使用阿柏西普治療后發(fā)生3級高血壓的患者對比0-2級高血壓患者是否有獲益，需要更多抗VEGF治療的研究來進一步證實。,Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4,RAINFALL研究設(shè)計,分層因素： ECOG PS(0 vs. 1), 原發(fā)腫瘤部位(胃 vs. 胃食管結(jié)合部)，疾病可測量性 (可測量 vs. 不可測量)，地理位置主要終點：PFS次

6、要終點：OS, PFS2, ORR, DCR, TTP, DOR, QOL, PK, 安全性，免疫原性探索性終點：生物標(biāo)志物,入組標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性胃癌或者胃食管結(jié)合部腺癌既往未接受系統(tǒng)化療，輔助/新輔助化療除外ECOG PS 0-1根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)病灶可測量或不可測量但可評估排除標(biāo)準(zhǔn)：HER2陽性腫瘤食管腫瘤或者鱗癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,Fuchs C, et al. 2016 ASCO GI,Poster, abs

7、 TPS178.,一線治療小結(jié),在先前進行的一線抗血管治療中，所有的試驗結(jié)果均不甚滿意，包括貝伐珠單抗、索拉非尼、帕唑帕尼，甚至在二線中取得成功的雷莫蘆單抗一線仍未突破2016年ASCO-GI最新報道的阿柏西普依然是陰性結(jié)果，可見抗血管藥物在晚期胃癌的一線治療仍需進行更多的探索,晚期胃癌二線抗血管靶向研究匯總,二線治療方面，舒尼替尼未取得成功而雷莫蘆單抗的兩個二線研究均獲得成功，因而得到FDA批準(zhǔn)上市,REGARD/RAINBOW

8、研究設(shè)計：,REGARD研究1：多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究,主要終點：OS次要終點：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,RAINBOW研究2：全球、隨機、雙盲、III期研究,主要終點：OS,1. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. 2. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,REGARD：延長主要研究終點OS

9、,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,RAINBOW ：延長主要研究終點OS,Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,晚期胃癌二線治療，OS延長近2個月，達到主要研究終點RAM聯(lián)合PTX組可以看到持續(xù)的生存獲益Ramucirumab是一種對胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥,REGARD：腫瘤緩解患者Swimmer Plo

10、ts,53/92(58%)RAM+PAC，33/54(61%)PBO+PAC的患者在6周內(nèi)達到緩解19/53(36%)RAM+PAC,6/33(18%)PBO+PAC的患者緩解持續(xù)時間≥6個月6/53(11%)RAM+PAC,2/33(6%)PBO+PAC的患者緩解持續(xù)時間≥ 1年79/92(86%)RAM+PAC，47/54(87%)PBO+PAC的患者在12周內(nèi)達到緩解38/79(48%)RAM+PAC,11/47(23%)

11、PBO+PAC的患者緩解持續(xù)時間≥ 6個月10/79(13%)RAM+PAC,3/47(6%)PBO+PAC的患者緩解持續(xù)時間≥ 1年,Gyorgy Bodoky, et al. 2016 ASCO GI, Poster, Abs 45,REGARD：特殊不良反應(yīng),Hansjochen Wilke,, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 1224–35,REGARD/RAINBOW研究結(jié)論,REGARD研究對于

12、轉(zhuǎn)移性胃或GEJ腺癌患者，一線鉑類和/或FU治療進展后Ramucirumab較安慰劑統(tǒng)計學(xué)顯著性改善OS與PFSRAINBOW研究達到主要研究終點 - RAM+PTX獲得了有統(tǒng)計學(xué)意義的OS提高>2個月，死亡風(fēng)險下降19% - PFS和ORR也有統(tǒng)計學(xué)意義獲益 RAINBOW研究和最近發(fā)表的REGARD研究提示了Ramucirumab是一種對胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥該研究作為最大

13、的二線治療研究，證實了胃癌和胃食管結(jié)合部癌二線抗血管治療的有效性,Hansjochen Wilke,, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 1224–35,二線治療小結(jié),在二線隨機對照臨床試驗中，舒尼替尼研究未能提高患者總生存雷莫蘆單抗的REGARD研究跟安慰劑對照獲得陽性結(jié)果另一個二線研究跟紫杉醇單藥對比依然取得陽性結(jié)果因此雷莫蘆單抗得到FDA批準(zhǔn)上市并獲得NCCN指南推薦，但在中國仍未上市,晚期胃

14、癌三線抗血管靶向研究,胃癌三線治療方面，瑞格菲尼和阿帕替尼均獲得成功，但經(jīng)過中國CFDA批準(zhǔn)上市的只有阿帕替尼,全球、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究1,1 包括澳大利亞、新西蘭、加拿大及韓國中心入組時間2012.11-2014.022015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,INTEGRATE研究：一項隨機對照的瑞格菲尼治療經(jīng)治的晚期胃癌患者的Ⅱ期研究研究設(shè)計,分層因素一線

15、VS 二線地理區(qū)域,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,主要終點：PFS,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,PFS亞組分析,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,次要終點：OS,研究結(jié)論,相對安慰劑，瑞戈菲尼在多數(shù)病人中可以顯著延長PFS，但是對于OS并沒有觀察到延長的趨勢不同的地區(qū)

16、患者在PFS上的獲益是有差別的，但是在所有的區(qū)域以及其他亞組都是獲益的瑞戈菲尼在該研究的復(fù)發(fā)性胃食管癌患者中安全性和耐受性良好， 同前期報道結(jié)果一致瑞戈菲尼在晚期胃食管癌III期臨床研究已經(jīng)獲批開展,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,阿帕替尼在轉(zhuǎn)移性胃癌中的一項隨機、雙盲、與安慰劑對照的III期研究研究設(shè)計,多中心、隨機、雙盲、設(shè)安慰劑對照的臨床研究。,Jin Li et al

17、, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .,28天為一個治療周期分層因素：轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量（≤2對比＞2）,主要研究終點—OS（FAS和PPS人群）,OS（FAS）,Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .,OS（PPS）,次要研究終點—PFS（FAS和PPS人群）,PFS(FAS),PFS(PPS),Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16

18、.,次要研究終點—腫瘤緩解率,ORR=Objective Response Rate;DCR=Disease Control Rate.,Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .,Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .,安全性：3/4級不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%）,研究結(jié)論,阿帕替尼是第一個被證實能改善晚期胃癌生存獲益的小分子靶向VEGFR阿帕替

19、尼單藥是晚期胃癌患者二線治療失敗后的新選擇,Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .,三線治療小結(jié),三線治療方面，瑞格菲尼研究達到主要終點PFS有獲益，但是OS并未顯著延長。在國內(nèi)也未上市。阿帕替尼的OS和PFS均有顯著延長，被CFDA批準(zhǔn)上市，是目前國內(nèi)唯一可用于胃癌的抗血管生成靶向藥物,1,胃癌篇,2,結(jié)直腸篇,3,乳腺癌癌,4,總結(jié),目錄 CONTENTS,隨著治療選擇的發(fā)展,改善了

20、mCRC預(yù)后,BSC, best supportive care.Cunningham D, et al. Lancet 1998;352(9138):1413-1418. Van Cutsem E, et al. Br J Cancer. 2004;90(6) Rothenberg M, et al. J Clin Oncol.2003;21(11):2059-2069. Hurwitz H, et al. N Engl J

21、Med. 2004;350(23):2335-2342. Cunningham D, et al,N Engl J Med.2004;351(4):337-345. Van Cutsem E, et al. N Engl J Med. 2009;360(14):1408-1417. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol, 2007;25(13):1658-1664. Van Cusem E, et

22、al. J Clin Oncol.2012;30(28):3499-3506.Crothey A, et al. Lancet, 2013;381(9863):303-312.Tabemero J, et al. Lancet Oncol. 2015;16(5):499-508. Mayer RJ, et al. N Engl J Med.2015;372(20):1909-1919.,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的分子標(biāo)記物,mCRC的分子標(biāo)

23、記物：新信息,Douillard J-Y, et al. N Engl J Med.2013;369(11):1023-1034.,*15%-20% depending on clinical trial source,,17% RAS mutant non-exon 2,結(jié)直腸癌診療路徑,Modified from NCCN guideline,KRAS野生型患者中，標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合抗血管生成和EGFR單抗療效相當(dāng),主要研究終點,RAS野

24、生型患者中兩種靶向藥物OS相當(dāng),Heinemann, et al. Lancet Oncol 2014.Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,KRAS ? RAS WT OS,主要研究終點：ITT人群OS,P=0.40,80405研究,ITT = 意向治療; ORR = 總緩解率; OS = 總生存期,,,Chemo + 西妥昔單抗,Chemo + 貝伐珠單抗,29.0 ? 3

25、1.2,29.9 ? 32.0,mCRC患者，姑息治療不可切除肝和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,瑞戈非尼,BSC,貝伐珠單抗+ CT雙藥,EGFR抑制劑 ± 伊立替康,瑞戈非尼,BSC,貝伐珠單抗 + CT雙藥,瑞戈非尼,BSC,EGFR抑制劑 + CT雙藥,分子檢測,所有RAS WT (48%),任何RAS MT (52%),,貝伐珠單抗 + CT雙藥,PD1,PD2,PD3,PD4,貝伐珠單抗+ CT雙藥,貝伐珠單抗

26、+ CT雙藥,,抗血管生成治療具有普適性(野生型或突變),阿帕替尼,,,間隔治療,持續(xù)化療,維持治療,,,,,高強度、低毒性在標(biāo)準(zhǔn)的高強度治療中間停用某些毒性明顯的藥物而采用低強度、低毒性的藥物持續(xù)化療,,,,一線治療：維持治療是一種理想選擇,高強度、高毒性標(biāo)準(zhǔn)化療持續(xù)治療至疾病進展或毒性不可耐受,低強度、低毒性在標(biāo)準(zhǔn)的高強度化療中間完全停止化療,小分子VEGFR TKI在維持方面的患者依從性優(yōu)勢，值得探索,一線維持治療的循證學(xué)依

27、據(jù),當(dāng)以氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案出現(xiàn)了嚴(yán)重的神經(jīng)毒性后，應(yīng)盡早考慮停止奧沙利鉑的使用，并以其它療效確切副反應(yīng)小的藥物進行維持，直至腫瘤進展,Regorafenib(BAY 71-4506), 一種靶向多個腫瘤通路的口服多激酶抑制劑,Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011;129(1):245-255.Mross K, et al. Clin Cancer Res,2012;18(9):265

28、8-2667.Strumberg D, et al. Expert Opin Invest Drugs, 2012;21(6):879-889,,Regorafenib,抑制增殖,抑制腫瘤微循環(huán)信號傳導(dǎo),抑制腫瘤血管生成,KITPDGFRRET,PDGFR-βFGFR,VEGFR1-3TIE2,CORRECT and CONCUR研究,HR, hazard ratio; OS; overall survival; R,ra

29、ndomization,阿帕替尼治療mCRC的II期臨床研究,隨機、開放、單中心的試驗設(shè)計,主要研究終點：客觀緩解率（ORR）次要研究終點：疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、生活質(zhì)量評分（QoL）、安全性,阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效,阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效比較,,與I期合并后的初步分析,結(jié)直腸癌三線治療：從目前有限資料看，有進一步開發(fā)的潛力,納入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例

30、無死亡日期以PFS日期作為截尾日期，因此OS的估算很保守,與I期合并后的初步分析,,,mCRC通過連續(xù)治療取得OS獲益幅度的影響比例,1.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15):2011-2019.2.Douillard J-Y, et al. J Clin Oncol. 2010;28(31):4697-4705.3.Saltz LB, et al. J Clin Oncol.

31、 2008;26(12):2013-2019.4.Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol.2007;25(12)1539-1544.5.Petters M, et al. J Clin Oncol.2010;28(31):4706-4713.6.Bennouna J, et al. Lancet Oncol.2013;14(1):29-37.7.Van Cutsem E, et al. J Clin

32、Oncol.2012;30(28):3499-3506.8.Tabernero J, et al. J Clin Oncol.2015;33(suppl 3):Abstract 512.9.Grothey A, et al. Lancet 2013;318(9863):303-31210.LI J, et al. Lancet. 2015;16(6):619-629.11.Mayer RJ, et al. N Engl J Me

33、d. 2015;372(20):1909-1919.,2L,3/4L,注意：以上比較資料均為非頭對頭試驗,a KRAS WT subset；P值=無顯著意義b KRAS WT subset；P值=顯著意義,1,胃癌篇,2,結(jié)直腸篇,3,乳腺癌癌,4,總結(jié),目錄 CONTENTS,三陰性乳腺癌臨床特征與預(yù)后,更容易早期復(fù)發(fā)術(shù)后2年內(nèi)：70%術(shù)后3年內(nèi)：90%更容易內(nèi)臟轉(zhuǎn)移首發(fā)肺轉(zhuǎn)移：57%更容易早期死亡5年生存率：70%

34、預(yù)后的差異很顯著,徐兵河. 中華腫瘤雜志. 2010,32:128-31.Foulkes W D. 2010. N Engl J Med. 363:1938-48.,阿帕替尼在乳腺癌主攻的方向,臨床需求未獲得滿足,阿帕替尼單藥治療晚期三陰乳腺癌,開放性單臂Ⅱ期臨床研究（IIa 單中心， IIb 多中心）,治療直至PD或不可耐受的毒性,轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者（N=84）,Apatinib 750mg 每日1次， 28天/周期（n=

35、25）,主要入組標(biāo)準(zhǔn)：至少經(jīng)歷過三種化療方案失?。ㄝ飙h(huán)霉素和/或紫杉醇）存活期≥3個月至少1處可檢測病灶（RECIST1.0）ECOG標(biāo)準(zhǔn)0或1血液、肝腎、心臟功能檢測血壓 ≤140/90 mmHg（可用藥）未接受過TKI和貝伐單抗治療,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,主要終點：PFS次要終點： DCR、ORR、OS、 安全性,目的：考察阿帕替尼在晚期難治性三陰乳腺癌患

36、者中的療效和安全性，并探索最佳劑量,IIa,IIb,Apatinib 500mg 每日1次， 28天/周期（n=59）,總結(jié),抗血管生成靶向藥物在惡性腫瘤治療中發(fā)揮出越來越重要的作用胃癌方面取得成功的有雷莫蘆單抗，瑞格菲尼和阿帕替尼，但目前國內(nèi)上市的只有阿帕替尼晚期結(jié)直腸癌方面，抗血管生成藥物是治療這一類疾病的重要手段，繼貝伐珠單抗后，后線的阿帕替尼顯示出一定的獲益乳腺癌方面，阿帕替尼在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的三陰乳腺癌（TNBC