抗血管生成治療腫瘤的數(shù)值模擬.pdf

1、腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康與生命的一類疾病。腫瘤治療仍是醫(yī)藥學(xué)界面臨的一大難題，探索和研究新的策略、方法、途徑對(duì)解決這一難題至關(guān)重要。抗血管生成作為腫瘤治療的新視野，已迅速發(fā)展為重要的抗癌策略，并成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。抗血管生成治療以血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)，通過(guò)對(duì)抗腫瘤血管生成，切斷腫瘤血液和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而遏制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。其方法主要包括抑制或中和血管生成因子、調(diào)節(jié)或改變腫瘤微循環(huán)和應(yīng)用血管生成抑制劑攻擊腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞等。本論文針對(duì)抗

2、血管生成治療腫瘤的特點(diǎn)和途徑，數(shù)值模擬腫瘤血管生成、腫瘤微循環(huán)血液動(dòng)力學(xué)以及抗血管生成因子和藥物對(duì)腫瘤血管生成過(guò)程中選擇性的抑制作用，為抗血管生成治療腫瘤的臨床研究提供相應(yīng)的理論參考和信息依據(jù)。 本文主要研究工作腫瘤血管生成的研究對(duì)腫瘤血管生成模型，從計(jì)算方法、影響條件和生理因素等不同角度進(jìn)行改進(jìn)，并且建立宏觀尺度上腫瘤動(dòng)態(tài)生長(zhǎng)與微觀尺度上血管生成耦合的模型，生成腫瘤內(nèi)外微血管網(wǎng)。 (1)建立腫瘤血管生成的二維九點(diǎn)差分格

3、式數(shù)學(xué)模型。本模型的特點(diǎn)是，將現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的內(nèi)皮細(xì)胞沿五個(gè)方向直線運(yùn)動(dòng)擴(kuò)展為沿九個(gè)方向運(yùn)動(dòng)；耦合了內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤內(nèi)外不同力學(xué)環(huán)境影響下的隨機(jī)、趨化和趨觸性運(yùn)動(dòng)；數(shù)值生成腫瘤內(nèi)外異構(gòu)的血管網(wǎng)和腫瘤內(nèi)部的分層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。 (2)在模型(1)的基礎(chǔ)上，建立腫瘤血管可以沿任意方向生長(zhǎng)的模型，模擬微血管系統(tǒng)的生成過(guò)程，并且與血管沿直角方向生長(zhǎng)和模型(1)的生長(zhǎng)進(jìn)行對(duì)比。 (3)考慮宏觀尺度上腫瘤自身向外浸潤(rùn)式生長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)變化對(duì)微觀尺度

4、上腫瘤微血管生成過(guò)程產(chǎn)生的影響，建立耦合的“腫瘤組織生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)一血管生成”二維離散數(shù)學(xué)模型，模擬血管生成過(guò)程。 (4)將力學(xué)環(huán)境影響下的二維離散數(shù)學(xué)模型擴(kuò)展到三維，生成腫瘤內(nèi)外異構(gòu)的微血管網(wǎng)。 血液動(dòng)力學(xué)的研究 (1)采用圖像處理方法重新構(gòu)建微血管網(wǎng)，探索研究各向異性間質(zhì)水力傳導(dǎo)。 (2)采用數(shù)值生成的二維腫瘤內(nèi)外微血管網(wǎng)，將宿主血管和微血管網(wǎng)內(nèi)的流動(dòng)相結(jié)合，建立腫瘤“微血管網(wǎng)---微血管網(wǎng)跨壁交換---

5、間質(zhì)流動(dòng)”耦合模型，分析宿主血管入口雷諾數(shù)、微血管壁滲透性以及間質(zhì)水力傳導(dǎo)性等動(dòng)力學(xué)因素對(duì)腫瘤微循環(huán)內(nèi)流體流動(dòng)的影響，獲得與生理現(xiàn)象相符的結(jié)果。 (3)采用九點(diǎn)差分格式數(shù)值生成的腫瘤內(nèi)外微血管網(wǎng)，擴(kuò)展耦合的“微血管網(wǎng)---微血管網(wǎng)跨壁交換---間質(zhì)流動(dòng)”模型，考慮間質(zhì)流動(dòng)阻力和跨壁流動(dòng)阻力的影響，模擬微血管網(wǎng)和組織間質(zhì)空間內(nèi)流體流動(dòng)。 抗血管生成因子和藥物對(duì)腫瘤血管生成影響的研究 建立抗血管生成因子和藥物與促血管

6、生成因子(TAFs)共同作用下內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的二維、三維離散數(shù)學(xué)模型，研究抗血管生成因子Angiostatin和藥物Endostatin對(duì)腫瘤內(nèi)外血管生成的影響。 (1)針對(duì)某些原發(fā)性腫瘤能抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性腫瘤和繼發(fā)性腫瘤的快速生長(zhǎng)，建立抗血管生成因子Angiostatin與TAFs共同作用下內(nèi)皮細(xì)胞遷移的二維、三維離散數(shù)學(xué)模型，模擬腫瘤內(nèi)外血管生成。給出一種可能的解釋：某些轉(zhuǎn)移性腫瘤快速生長(zhǎng)的抑制依賴于轉(zhuǎn)移細(xì)胞局部的抑制因子和生長(zhǎng)

7、因子的水平。 (2)建立抗血管生成藥物Endostatin對(duì)腫瘤血管生成抑制效應(yīng)的二維、三維離散數(shù)學(xué)模型，耦合內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)散、趨化和趨觸性運(yùn)動(dòng)，特別是內(nèi)皮細(xì)胞自身的增殖，模擬Endostatin作用下腫瘤內(nèi)外微血管網(wǎng)的生長(zhǎng)過(guò)程。 (3)耦合抗血管生成因子Angiostatin和藥物Endostatin對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的抑制效應(yīng)、細(xì)胞的增殖、凋亡和TAFs誘導(dǎo)下內(nèi)皮細(xì)胞的隨機(jī)、趨化和趨觸性運(yùn)動(dòng)，建立二維模型生成腫瘤內(nèi)外微血管

8、網(wǎng)。比較全面的分析和研究了腫瘤血管生成不同時(shí)期和抑制因子間不同耦合情況下Angiostatin和Endostmin對(duì)血管生成的綜合抑制效應(yīng)。 本文工作在相應(yīng)的研究領(lǐng)域中有以下幾方面的新進(jìn)展 (1)首次實(shí)現(xiàn)了以Chaplain為首的歐洲科學(xué)家們提出的腫瘤血管生成沿任意方向生長(zhǎng)的思想，并且把采用Euler-Lagrange觀點(diǎn)描述血管生成的數(shù)學(xué)模型與腫瘤組織生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)模型耦合，數(shù)值生成了腫瘤內(nèi)外微血管網(wǎng)。 (2)根據(jù)

9、現(xiàn)有的國(guó)際文獻(xiàn)報(bào)道，迄今為止，基于數(shù)值生成的血管網(wǎng)研究腫瘤微循環(huán)時(shí)，均考慮血管網(wǎng)內(nèi)的流動(dòng)，未涉及間質(zhì)流動(dòng)及跨壁交換。本文建立了“微血管網(wǎng)---跨微血管壁交換---間質(zhì)流動(dòng)”模型，分析了腫瘤微血管網(wǎng)、跨血管壁及間質(zhì)內(nèi)的耦合流動(dòng)。 (3)抗血管生成抑制劑Angiostatin和Endostatin對(duì)腫瘤血管生成影響的數(shù)值模擬已有研究，但利用血管形態(tài)學(xué)直接給出其抑制效果，目前尚未見(jiàn)報(bào)道。本文第一次基于數(shù)值生成的微血管網(wǎng)，利用血管形態(tài)學(xué)