腫瘤血管生成的數(shù)值模擬.pdf

1、惡性腫瘤嚴(yán)重危害著人類建康。腫瘤促血管生成(angiogenesis)，即從已存在的血管網(wǎng)絡(luò)中成長(zhǎng)出新的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，在腫瘤的生長(zhǎng)、惡化、轉(zhuǎn)移等階段發(fā)揮著重要的作用。腫瘤細(xì)胞在缺氧的刺激下誘使促血管生成因子的合成，促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)外的新生血管網(wǎng)絡(luò)的形成。腫瘤血管生成加速了腫瘤從無(wú)血管階段向有血管存在的惡性生長(zhǎng)階段的轉(zhuǎn)變，為腫瘤的快速發(fā)展和轉(zhuǎn)移提供了必需的營(yíng)養(yǎng)和通路。但是，腫瘤血管也是藥物輸運(yùn)的通路，提示了抗血管生成的策略有可能抑制腫瘤發(fā)展

2、進(jìn)入惡性階段。目前，臨床無(wú)創(chuàng)檢測(cè)的技術(shù)水平還難以得到精確的腫瘤毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)形態(tài)學(xué)，這給臨床上對(duì)腫瘤的研究和治療帶來(lái)一定困難，基于數(shù)值模擬的腫瘤促血管生成模型研究將克服這些困難，可提供有益的信息，這正是本文工作。 本文的工作主要是： 建立了六個(gè)模型，從不同角度不同層次模擬實(shí)體腫瘤血管的生長(zhǎng)。模型l：在已有腫瘤外血管生成的二維模型基礎(chǔ)上擴(kuò)展，進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，生成了腫瘤內(nèi)外的微血管網(wǎng)。模擬得到的血管網(wǎng)絡(luò)重現(xiàn)了血管分支和融合，以及

3、“毛刷效應(yīng)”，類似實(shí)驗(yàn)觀測(cè)到的結(jié)果。在此模型的結(jié)果上，數(shù)值計(jì)算了微血管內(nèi)血液流動(dòng)以及腫瘤組織內(nèi)的間質(zhì)壓，并討論了不同微血管管徑變化情況下對(duì)流動(dòng)的影響。 模型2：考慮基質(zhì)降解酶MMPs在內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)中的影響，模擬腫瘤內(nèi)外的毛細(xì)血管生成。同時(shí)，血液視為非牛頓流體，微血管半徑隨管內(nèi)流動(dòng)特性而調(diào)整，采用血液流動(dòng)和血管半徑自調(diào)節(jié)兩個(gè)系統(tǒng)相互耦合的方法計(jì)算微血管內(nèi)的血液流動(dòng)。 模型3：在模型l的基礎(chǔ)上，考查內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤內(nèi)外組織中不

4、同應(yīng)力環(huán)境影響下的運(yùn)動(dòng)。正是腫瘤內(nèi)外相異的力學(xué)微環(huán)境等因素，影響了內(nèi)皮細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，從而導(dǎo)致了腫瘤內(nèi)外相異的血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和腫瘤內(nèi)的分層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。 模型4：耦合血管生成過(guò)程中腫瘤組織從無(wú)血管化向有血管期的轉(zhuǎn)變過(guò)程中國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(10372026) 對(duì)新生血管生長(zhǎng)的影響，模型4基于前述各模型的基礎(chǔ)上模擬了腫瘤內(nèi)外的血管生成，同樣獲得了異構(gòu)的血管網(wǎng)絡(luò)。 模型5：基于模型l擴(kuò)展模擬區(qū)域進(jìn)入三維，在三維環(huán)境下模擬

5、了腫瘤內(nèi)外的血管網(wǎng)絡(luò)生成，包合了內(nèi)皮細(xì)胞的隨機(jī)、趨化性和趨觸性運(yùn)動(dòng)。 模型6：抗血管生成的研究已經(jīng)成為腫瘤治療研究的一個(gè)熱點(diǎn)，在模型1的基礎(chǔ)上，模擬了抗血管生成藥物對(duì)腫瘤促血管生成的影響，結(jié)果很好的說(shuō)明了抗腫瘤血管生成藥物可潛在的抑制血管網(wǎng)絡(luò)的成熟和完善。 腫瘤促血管生成是一個(gè)非常復(fù)雜的病理過(guò)程，包含多個(gè)系統(tǒng)的相互作用，本工作初步模擬了這一生理過(guò)程，并耦合了腫瘤血管生成過(guò)程中各種特征和相互作用的各個(gè)子系統(tǒng)，獲得了相對(duì)真實(shí)

6、的腫瘤內(nèi)外的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，而在其基礎(chǔ)上的血液動(dòng)力學(xué)計(jì)算等將為腫瘤治療帶來(lái)一定提示。 本文的成果 1)建立了實(shí)體腫瘤血管生成模型，包括了腫瘤外和腫瘤內(nèi)。和國(guó)際類似研究的首次報(bào)導(dǎo)幾乎同步(2005)。 在已有血管網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，進(jìn)行了血液動(dòng)力學(xué)計(jì)算，考察了不同血管半徑、血管滲透特性對(duì)流動(dòng)影響 2)包含MMPs對(duì)腫瘤內(nèi)外促血管生成的影響，耦合腫瘤內(nèi)外血液流動(dòng)和血管半徑自調(diào)節(jié)系統(tǒng)之間的影響 3)提出簡(jiǎn)化模型考