抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用-盛錦云教授西安

1、抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的治療進(jìn)展,,蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院盛錦云,內(nèi)容,兒童霧化吸入治療的注意事項(xiàng)抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用哮喘急性發(fā)作嬰幼兒喘息病毒誘發(fā)喘息（包括毛細(xì)支氣管炎）肺發(fā)育不良引起的喘息常用的抗膽堿能藥物：愛全樂可必特,吸入藥物給藥途徑－哮喘治療以吸入為首選,血循環(huán),肺,口服/注射,,血循環(huán),肺,吸入,,,,,,霧化吸入應(yīng)用時(shí)的注意點(diǎn),由于嬰幼兒呼吸模式/波形狀態(tài)的特殊，兒童霧化吸入時(shí)

2、藥物在肺部的沉積率低，應(yīng)使用足量的藥物霧化吸入治療。,經(jīng)口或鼻吸入藥物時(shí)肺部藥量沉積的比較,Everard et al, 1993,經(jīng)口吸入,Mean,,,,經(jīng)鼻吸入,10090807060504030,Proportion of inhaled dose in the lungs (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Collis

3、 et al, 1990,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

4、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6004002000200400600,Air entrainment,吸氣,呼氣,Ti,Ttot,每次吸氣吸入部分,每次呼吸霧化器產(chǎn)出部分,,,流量 (ml/秒),成人,兒童,嬰兒,典型呼吸模式,嬰兒和幼童的呼吸波形,Nikander, 1997,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

5、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,0,-50,30,0,-30,,,,,,,30,0,-40,Time (seconds),12 years,2 years,20 months,crying,sobbing,Flow (l/min),,,,,,510,0.49,120,0.28,10,0.2,50,0.06,吸入藥物肺部沉積模式,0,20,40,60,80,,,,,進(jìn)入到病人劑量的%,,,,,,,

6、,,,,,,,,成人,兒童,肺,口咽部,肺部沉積率嬰兒：1％；兒童：5－6％；成人：10－15％,小結(jié),兒童霧化吸入時(shí)藥物在肺部的沉積率低，應(yīng)使用 足量的藥物霧化吸入治療,內(nèi)容,兒童霧化吸入治療的注意事項(xiàng)抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用哮喘急性發(fā)作嬰幼兒喘息病毒誘發(fā)喘息（包括毛細(xì)支氣管炎）肺發(fā)育不良引起的喘息常用的抗膽堿能藥物：愛全樂可必特,哮喘急性發(fā)作的定義,哮喘急性發(fā)作是指喘息,氣促,胸悶,咳嗽或這些癥狀的

7、不同組合突然發(fā)生或在慢性遷延反復(fù)的基礎(chǔ)上突然加劇,常表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的過程,伴有呼氣流量降低 (FEV1 PEF )。,GINA 2007,,,哮喘急性發(fā)作的規(guī)范治療亟待重視,我國(guó)哮喘發(fā)病率逐年升高，死亡率居高不下哮喘急性發(fā)作沒有得到規(guī)范治療是中國(guó)哮喘死亡率高的一個(gè)重要原因,膽堿能神經(jīng)亢進(jìn)是哮喘急性發(fā)作時(shí)平滑肌收縮，氣道痙攣的機(jī)制之一,粘液分泌過多,嗜酸性細(xì)胞,肥大細(xì)胞,抗原,Th2 細(xì)胞,,,血管擴(kuò)張新血管形成,血漿滲出

8、水腫形成,中性粒細(xì)胞,粘 液 栓,,,巨噬細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞,平滑肌收縮肥大 / 增生,,,膽堿能反射,上皮脫落,,,,,,上皮纖維化,感覺神經(jīng)激活,,,,,,,,,,神經(jīng)激活,,Barnes PJ.Nat Rev Drug Discov 2004;3:831-44.,膽堿能神經(jīng)亢進(jìn)引起氣道痙攣，粘液過度分泌,Current Opinion in Pharmacology 2001;1:223-9,哮喘急性發(fā)作時(shí)，膽堿能神經(jīng)亢進(jìn)，乙酰

9、膽堿作用于氣道平滑肌上的M受體引起支氣管痙攣，作用于粘液腺上的M受體引起粘液過度分泌。,神經(jīng)節(jié),副交感神經(jīng),氣道平滑肌,粘膜下腺體,愛全樂®阻斷乙酰膽堿與M受體的結(jié)合緩解哮喘急性發(fā)作,Current Opinion in Pharmacology 2001;1:223-9,愛全樂®通過阻斷乙酰膽堿和M受體結(jié)合，有效控制氣道痙攣和粘液過度分泌，使哮喘急性發(fā)作得到緩解。,哮喘急性發(fā)作的治療,哮喘急性發(fā)作治療目標(biāo)是盡快解

10、除氣道阻塞和低氧血癥，預(yù)防遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)哮喘急性發(fā)作的首要治療包括反復(fù)使用速效吸入型支氣管舒張劑，早期使用激素和氧療。,GINA 2008,GINA2008指出：,哮喘急性發(fā)作時(shí)，聯(lián)合霧化吸入抗膽堿能藥物(異丙托溴銨)和β2受體激動(dòng)劑的支氣管擴(kuò)張療效優(yōu)于單藥治療(Evidence B)哮喘急性發(fā)作時(shí)，聯(lián)合霧化吸入抗膽堿能藥物和β2受體激動(dòng)劑能降低哮喘患者住院率(Evidence A),并能更好改善哮喘患者PEF和FEV1(Evidenc

11、e B),,PRACTALL2008 指出：,吸入型異丙托溴銨是 除ß2受體激動(dòng)劑外唯一被證實(shí)可以緩解哮喘急性發(fā) 作的藥物。吸入型異丙托溴銨與ß2受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療可有效控制兒童哮喘急性發(fā)作吸入型異丙托溴銨的副作用小,愛全樂®霧化吸入液顯著緩解哮喘急性發(fā)作患兒癥狀,Schuh S, et al. J Pediatr. 1995;126(4):639-45.,對(duì)照組（n=41)：沙丁胺醇0.15mg/kg

12、體重，每20分鐘1劑，共3劑異丙托溴銨組（n=39)：在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加一劑異丙托溴銨0.25mg,,癥狀改善值,,,,,,2.01.51.00.50,輔助呼吸肌評(píng)分改善,哮鳴指數(shù)改善,呼吸困難改善,P=0.014,P=0.011,P=0.018,,,,,,,,,一項(xiàng)120例5－17歲急性哮喘患兒參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,Zorc et al.Pediatrics. 1999, 103:748-752,愛全樂®

13、;霧化吸入液顯著減少哮喘急性發(fā)作患兒急診治療時(shí)間,急診治療的時(shí)間(分鐘),對(duì)照組,異丙托溴銨組,,,,P<0.001,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,,,對(duì)照組(n=216)：3劑沙丁胺醇（體重30kg給予5mg每劑），每20分鐘1劑異丙托溴銨組(n=211)：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，于霧化吸入第1劑沙丁胺醇時(shí)接受1劑異丙托溴銨（250μg）,一項(xiàng)427例年齡>12個(gè)月的急性哮喘患兒入組的隨

14、機(jī)、雙盲、對(duì)照研究,愛全樂®霧化吸入液顯著減少哮喘急性發(fā)作患兒沙丁胺醇的使用次數(shù),Zorc et al. Pediatrics. 1999, 103:748-752,急診治療期間沙丁胺醇使用次數(shù),對(duì)照組,異丙托溴銨組,,,,P<0.01,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,,,對(duì)照組(n=216)：3劑沙丁胺醇（體重30kg給予5mg每劑），每20分鐘1劑異丙托溴銨組(n=211)：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，于霧化吸入第

15、1劑沙丁胺醇時(shí)接受1劑異丙托溴銨（250μg）,一項(xiàng)427例年齡>12個(gè)月的急性哮喘患兒入組的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究,Qureshi F, et al. N Engl J Med. 1998;339:1030-5.,愛全樂®霧化吸入液顯著改善哮喘急性發(fā)作患兒血氧飽和度,血氧飽和度平均改善(%),P=0.02,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,對(duì)照組,異丙托溴銨組,一項(xiàng)434例2-18歲急性哮喘患兒入組的隨機(jī)、雙盲、安

16、慰劑對(duì)照、前瞻性研究,對(duì)照組(n=219)：沙丁胺醇每20分鐘1劑共3劑，每劑2.5mg(體重<20kg)或5mg(體重≥20kg)。異丙托溴銨組(n=215)：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上,第2劑和第3劑時(shí)接受異丙托溴銨0.5mg,,,Schuh et al. J Pediatr. 1995;126(4):639-45.,愛全樂®霧化吸入液顯著改善哮喘急性發(fā)作患兒肺功能,對(duì)照組(n=41)：沙丁胺醇0.15mg/kg體重，每

17、20分鐘1劑，共3劑異丙托溴銨單次組(n=39)：對(duì)照組基礎(chǔ)上增加1劑異丙托溴銨0.25mg異丙托溴銨3次組(n=40)：對(duì)照組基礎(chǔ)上增加3劑異丙托溴銨0.25mg，每20分鐘1劑,,,,,,,,,,,,,,,,,FEV1%預(yù)計(jì)值與基線相比的改變,,,,,,,,,,,,20,60,80,120,40,0,15,10,20,25,30,,,,,,,,,,,,,,,時(shí)間(分鐘),3組間相比，P均<0.0001,一項(xiàng)120例5-17

18、歲急性哮喘患兒參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,愛全樂®霧化吸入液顯著降低哮喘急性發(fā)作患兒住院率,Rodrigo & Castro-Rodriguez.Thorax 2005; 60:740-6.,住院風(fēng)險(xiǎn)降低百分比(%),單劑量IB治療,多劑量IB治療中度哮喘患者,總體,多劑量IB治療重度哮喘患者,,,,,,,,,,,,,,,,,,27%,31%,27%,9%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,,一

19、項(xiàng)薈萃分析，其中包括1786例兒童和青少年在內(nèi)的10項(xiàng)研究，對(duì)因哮喘急性發(fā)作住院治療的情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì),P=0.64,P=0.02,P=0.0003,P<0.0001,小結(jié)：,哮喘急性發(fā)作時(shí)膽堿能神經(jīng)亢進(jìn)引起患者氣道痙攣、粘液過度分泌愛全樂®通過阻斷乙酰膽堿和M受體結(jié)合，有效控制氣道痙攣和粘液過度分泌，使哮喘急性發(fā)作得到緩解。哮喘急性發(fā)作時(shí)，第一小時(shí)3次使用愛全樂250ug/次霧化治療，能快速緩解哮喘癥狀，改善肺功能，

20、減少急診治療時(shí)間，降低住院率,內(nèi)容,兒童霧化吸入治療的注意事項(xiàng)抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用哮喘急性發(fā)作嬰幼兒喘息病毒誘發(fā)喘息（包括毛細(xì)支氣管炎）肺發(fā)育不良引起的喘息常用的抗膽堿能藥物：愛全樂可必特,嬰幼兒喘息是一個(gè)很重要的問題,發(fā)病高峰：2-5個(gè)月齡150%的嬰幼兒至少有2次或2次以上的喘息發(fā)作2生后頭3年喘息的嬰幼兒中有40% 喘息持續(xù)至6歲3在美國(guó) 60% 以上的嬰兒在生后第一年有喘息發(fā)作4在冬季兒童

21、醫(yī)院收治的患兒中將近 50%是由于喘息入院 5,References: 1 Holberg CJ, et al. Am J Epidemiol 1991; 133:1135-51. 2 Martinez FD, Godfrey S: Wheezing Disorders in thePreschool Child. 2003 3 Martinez FD, et al. N

22、 Engl J Med 1995; 332: 133-8. 4 Tager IB, et al. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 811-7. 5 Wilson NM. Clin Exp Allergy 1994; 24:522-29.,,嬰幼兒喘息的分類（我國(guó) 2008

23、）,我國(guó)對(duì)嬰幼兒喘息的分類：早期一過性喘息：多見于早產(chǎn)兒和父母吸煙者，喘息主要因?yàn)榄h(huán)境因素導(dǎo)致肺的發(fā)育延遲所致，隨年齡增長(zhǎng)，肺發(fā)育逐漸成熟，大多數(shù)患兒在3歲后喘息逐漸消失早期起病的持續(xù)性喘息（3歲前起?。罕憩F(xiàn)為與急性呼吸道病毒感染相關(guān)的反復(fù)喘息，無特應(yīng)癥表現(xiàn)，也無家族過敏史。一般持續(xù)至學(xué)齡期。部分患兒在12歲時(shí)仍有癥狀。遲發(fā)性喘息/哮喘：有典型的特應(yīng)癥背景，往往伴濕疹，哮喘癥狀常遷延持續(xù)至成人期，氣道有典型哮喘病理特征。,洪建國(guó)

24、等.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志,2008, 46(10)： 745-753,嬰幼兒喘息應(yīng)早期干預(yù),兒童喘息的早期干預(yù)有利于疾病的控制盡管存在過度治療的可能性，但與使用抗生素相比，抗哮喘藥物治療能明顯減輕嬰幼兒喘息發(fā)作的嚴(yán)重程度和縮短喘息時(shí)間,洪建國(guó)等.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志,2008, 46(10)： 745-753,異丙托溴銨對(duì)嬰幼兒療效更優(yōu),研究發(fā)現(xiàn)健康的兒童氣道反應(yīng)性高于成人，氣道反應(yīng)性年齡相

25、關(guān)的差異可能是嬰幼兒更易發(fā)生氣道阻塞的原因與β受體通路相比，年幼兒童的喘息可能更多的是通過膽堿能機(jī)制介導(dǎo)1幼年個(gè)體氣道平滑肌M受體高表達(dá)，使其對(duì)膽堿能刺激的反應(yīng)更敏感2嬰幼兒β受體發(fā)育不成熟且稀少，反復(fù)使用β受體激動(dòng)劑后氣道內(nèi)β受體數(shù)量和敏感性均下降，產(chǎn)生耐受性3,1.Life Sciences 2007;81:204-92.Med J Aust 2002;177:S64-6.3.Med J Qilu 2008;23:542-

26、3.,愛全樂有效治療嬰幼兒喘息,Cochrane薈萃分析結(jié)果顯示，共有6 項(xiàng)研究的321例患兒納入研究與單用β2受體激動(dòng)劑相比，異丙托溴銨與β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療有效減少額外治療的需求與安慰劑相比，異丙托溴銨與β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療顯著改善24小時(shí)臨床評(píng)分與安慰劑相比，家長(zhǎng)更喜歡使用霧化吸入異丙托溴銨緩解患兒癥狀,Everard ML,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;

27、(3):CD001279.,,愛全樂®有效治療嬰幼兒喘息,Everard ML,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD001279.,愛全樂顯著改善嬰幼兒喘息及呼吸困難癥狀,對(duì)照組：非諾特羅0.1mg/kg體重異丙托溴銨組：異丙托溴銨50μg +非諾特羅0.1mg/kg體重,,,,P<0.05,J Asthma 1992;29:253-8.,癥狀改善的

28、患兒比例（%）,小結(jié)：異丙托溴銨治療兒童喘息,嬰幼兒喘息在兒童中發(fā)病率高兒童喘息的早期干預(yù)有利于疾病的控制異丙托溴銨對(duì)嬰幼兒的療效更優(yōu)薈萃分析顯示：異丙托溴銨能有效治療兒童喘息,內(nèi)容,兒童霧化吸入治療的注意事項(xiàng)抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用哮喘急性發(fā)作嬰幼兒喘息病毒誘發(fā)喘息（包括毛細(xì)支氣管炎）肺發(fā)育不良引起的喘息常用的抗膽堿能藥物：愛全樂可必特,病毒感染與嬰幼兒喘息密切相關(guān),嬰幼兒喘息性疾病的發(fā)病率逐年上升。

29、嬰幼兒的第一次喘息，往往以毛細(xì)支氣管炎起病。病毒感染是誘發(fā)嬰幼兒喘息的重要因素50%反復(fù)喘息患兒存在呼吸道合胞病毒感染副流感病毒是僅次于呼吸道合胞病毒的引起嬰幼兒喘息的病原32%的急性喘息患兒為人類偏肺病毒感染鼻病毒可致迷走神經(jīng)反射導(dǎo)致支氣管收縮，80%-85%學(xué)齡期兒童的哮喘加重與鼻病毒感染有關(guān),J Appl Clin Pediatr 2007;22:1212-4.,M2受體抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張,M1受體起信息傳遞

30、作用，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮,M3受體介導(dǎo)乙酰膽堿，使支氣管收縮，粘液分泌增多,病毒感染與M2受體功能障礙(一),Pharmacology & Therapeutics 98 (2003) 59-69.,ANTIGE CHALLENGE,Eosinophils,OZONE,INSULIN,MBP,VITAMIN A DEFICIENCY,,,,,,,,,,,,,,,病毒感染與M2受體功能障礙(二),Current

31、 Opinion in Pulmonary Medicine 2006;12:60-67.,,,,,,Ach,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,β、M 受體是氣道內(nèi)存在的主要植物神經(jīng)遞質(zhì)受體，介導(dǎo)體內(nèi)交感、副交感神經(jīng)遞質(zhì)的生物學(xué)效應(yīng)，與氣道高反應(yīng)性關(guān)系密切。RSV感染可使ß受體親和力下降，M 受體密度增加、親和力上升，兩種受體系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)是引起氣道高反應(yīng)性的機(jī)制之一。RSV感染對(duì)M受體的長(zhǎng)時(shí)間影響可能是RSV

32、感染后氣道高反應(yīng)性較長(zhǎng)時(shí)間存在的原因之一,M受體與氣道高反應(yīng)性,田曼，趙德育，葛傳生等.呼吸道合胞病毒感染對(duì)豚鼠肺組織β、M受體的影響.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志.2006，20（4）.,呼吸道合胞病毒感染后低親和力M受體密度及親和力顯著增加，此過程持續(xù)至少3周,肺組織M受體在感染RSV后3天即出現(xiàn)受體最大結(jié)合容量(Bmax)增高，第7天達(dá)高峰。第21天仍與對(duì)照組差異顯著肺組織M 受體在感染RSV后3天即出現(xiàn)受體平衡解離常數(shù)(Kd)值

33、降低，第5天時(shí)達(dá)最低值。第21天仍與對(duì)照組差異顯著,平衡解離（pmol/L）在接種后的變化,*,*,*,*,*,*,*,,*,*,*,*,*,*,*,受體最大結(jié)合容量（fmol/g pro）在接種后的變化,*病毒感染組與安慰劑組相比，P<0.01,田曼，趙德育，葛傳生等.呼吸道合胞病毒感染對(duì)豚鼠肺組織β、M受體的影響.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志.2006，20（4）.,病毒感染,M2受體功能障礙,M1、M3受體數(shù)量增加，親和力

34、上升,氣道高反應(yīng)持續(xù)存在至少3周,,,,,病毒感染后喘息使用抗膽堿能藥物治療有效，并且應(yīng)從急性期開始較長(zhǎng)時(shí)間霧化吸入,支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生治療毛細(xì)支氣管炎的第一選擇,臨床治療問卷調(diào)查顯示支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生治療毛細(xì)支氣管炎的第一選擇。,Mallory MD, Shay DK, Garrett J, Bordley WC. Pediatrics. 2003, 11:e45-e51.Law BJ, De Carvalho V, P

35、icnic OO, et al. Pediatr Infect Dis J.1993,12:659-63. Kimpen JLL, Schaad UB. Pediatr Infect Dis J. 1997, 16: 479-81.,支氣管舒張劑治療有效降低毛細(xì)支氣管炎患兒臨床癥狀評(píng)分,Arch Pediatr Adolesc Medica 1996;150:1166-72.,,,-2

36、 -1 0 1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,有利于治療 有利于對(duì)照,臨床評(píng)分,Gadomski et al.nebGadomski et al.poGadomski et al.nebGadomski et al.poKlassen et al.Wang et a

37、l.pooled,Cahill P, et al. Ir Med J. 2002;95:167-9.Chavasse RJ, et al. Arch Dis Child. 2002;87:546–7.,約一半兒科醫(yī)師首選異丙托溴銨治療小兒毛細(xì)支氣管炎,首選不同治療藥物兒科的醫(yī)師比例（%）,英國(guó),愛爾蘭,異丙托溴銨治療1歲以內(nèi)小兒毛細(xì)支氣管炎顯著改善患兒臨床癥狀,Respiration 2008;76:283-7,,臨床評(píng)分,安慰

38、劑,異丙托溴銨,基線 0.5h 8h,,,,,,,,,,,1098765432,,,,,,,,,,,*,*,*與安慰劑相比，P=0.001,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的前瞻性研究70例首次發(fā)作喘息住院治療的中重度毛細(xì)支氣管炎嬰兒患兒隨機(jī)接受異丙托溴銨（0.25mg q6h）、沙丁胺醇（2.5mg q6h）或安慰劑治療治療后30min以及8h，異丙托溴

39、銨組臨床評(píng)分改善顯著優(yōu)于安慰劑組,,,異丙托溴銨治療1歲以內(nèi)小兒毛細(xì)支氣管炎顯著改善血氧飽和度,Respiration 2008;76:283-7,*與安慰劑相比，P=0.005?與安慰劑相比，P=0.05,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的前瞻性研究70例首次發(fā)作喘息住院治療的中重度毛細(xì)支氣管炎嬰兒患兒隨機(jī)接受異丙托溴銨（0.25mg q6h）、沙丁胺醇（2.5mg q6h）或安慰劑治療治療后8h以及24h，異丙托溴銨組血氧飽和度

40、改善顯著優(yōu)于安慰劑組,小結(jié)：異丙托溴銨治療病毒誘發(fā)喘息,病毒感染導(dǎo)致M2受體功能障礙，M1、M3受體數(shù)量增加，親和力上升，引起氣道高反應(yīng)，增加發(fā)生支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)，并且持續(xù)至少21天支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生治療毛細(xì)支氣管炎的第一選擇，約一半兒科醫(yī)師首選異丙托溴銨異丙托溴銨能有效緩解毛細(xì)支氣管炎患者癥狀，改善患者血氧飽和度,內(nèi)容,兒童霧化吸入治療的注意事項(xiàng)抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用哮喘急性發(fā)作嬰幼兒喘息病毒誘發(fā)喘息（包

41、括毛細(xì)支氣管炎）肺發(fā)育不良引起的喘息常用的抗膽堿能藥物：愛全樂可必特,異丙托溴銨治療支氣管肺發(fā)育不良患兒顯著改善動(dòng)脈血?dú)?治療后30min與基線相比的改變（kPa）,PaO2,PaCO2,Arch Dis Child 1994;70: F218-F222,*,*與治療前相比，P<0.05,一項(xiàng)開放、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究10例需機(jī)械通氣治療、具有呼吸窘迫綜合征臨床癥狀及X線表現(xiàn)的慢性肺疾病的早產(chǎn)兒入組研究所有患兒隨機(jī)

42、接受異丙托溴銨72μg、沙丁胺醇400 μg或安慰劑治療。治療后30min，異丙托溴銨組PaO2以及PaCO2較基線的改善值均顯著優(yōu)于安慰劑組,異丙托溴銨治療支氣管肺發(fā)育不良患兒顯著降低呼吸系統(tǒng)阻力，改善呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性,J Pediatr 1987;111:278-82,* 與治療前相比，P<0.001,,,,,,,,,40,30,20,10,0,*,,,,,,,,,Rrs與基線相比降低百分比（%）,-40,-30,-20

43、,-10,0,*,1 小時(shí),4小時(shí),1 小時(shí),4小時(shí),C rs與基線相比增加百分比（%）,一項(xiàng)使用呼吸系統(tǒng)阻力（Rrs）和順應(yīng)性（Crs）評(píng)價(jià)支氣管擴(kuò)張劑在慢性肺疾病早產(chǎn)兒中療效的研究17例需機(jī)械通氣治療的慢性肺疾病早產(chǎn)嬰兒入組研究5例患兒接受異丙托溴銨（25μg/kg）霧化吸入治療后1小時(shí)，其Rrs和Crs均顯著改善，與治療前相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,小結(jié)：異丙托溴銨治療肺發(fā)育不良引起的喘息,異丙托溴銨能有效治療肺發(fā)育不良引起的喘息,

44、內(nèi)容,兒童霧化吸入治療的注意事項(xiàng)抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用哮喘急性發(fā)作嬰幼兒喘息病毒誘發(fā)喘息（包括毛細(xì)支氣管炎）肺發(fā)育不良引起的喘息常用的抗膽堿能藥物：愛全樂可必特,,愛全樂®安全性高,- CH - C - O,CH2,CH,,,O,=,- H,,,,,,,,,,,CH3 - N + - CH,CH3,CH3,,,Br -,異丙托溴銨：非脂溶性,,,,,- CH - C - O,CH2,CH,O,=,

45、- H,,,,,,,,,,,N - CH3,阿托品：脂溶性,,,愛全樂®是季銨結(jié)構(gòu)，為非脂溶性，難以從粘膜吸收，不通過血腦屏障。愛全樂被吸入后的作用是局部的，全身不良反應(yīng)輕微。,,,愛全樂®對(duì)心率無影響,心率(跳/分),,,,,,,,,,總劑量,安慰劑愛全樂®,Bleichert A. Postgrad Med J 1975,51(Suppl 7):92-93.,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究。12名健康志

46、愿者每30分鐘分別接受0.2mg異丙托溴銨或安慰劑，累計(jì)6次，共1.2mg。主要終點(diǎn)是唾液分泌和心率改變。,臨床研究已經(jīng)證實(shí)1-8：愛全樂®對(duì)氣道粘膜分泌、粘液性狀無影響愛全樂®對(duì)纖毛的粘液清除功能無影響,Taylor RG., Pavia D, Agnew JE, et al. (1986)Thorax.41(4): 295–300.Foster, WM， Langenback, EG， Glaser, ML

47、， Bergofsky, EH. （1983）Eur J Respir Dis Suppl. 128(Pt 2):554–557。 Pavia, D; Bateman, JR; Sheahan, NF; Clarke, SW. ( 1980) Eur J Respir Dis. 61(5):245–253.Pavia D, Roderick, J, Bateman M, Sheahan NF, Clarke SW. (1979)

48、Thorax.34:501-507.Francis RA, Thompson ML, Pavia D, Douglas RB. (1977) Br J Dis Chest. 71(3):173–178.Krieger E, Reitberger U (1975) Postgraduate Medical Journal. 51(suppl 7):108.Stresemann E. (1975) Postgraduate Medic

49、al Journal. 51(suppl 7):110.GINA2008,GINA2008指出：愛全樂®對(duì)粘液的分泌沒有不良影響8,愛全樂®霧化吸入液有效緩解支氣管痙攣,愛全樂®霧化吸入液可用于治療急性或慢性哮喘引起的可逆性氣道阻塞在治療嬰幼兒病毒性支氣管炎和肺支氣管發(fā)育不良導(dǎo)致的支氣管痙攣中顯示了較好的作用,愛全樂®霧化吸入液規(guī)格和用法用量,12歲以下兒童推薦劑量6－12歲兒童：每次1

50、個(gè)單劑量小瓶;病情穩(wěn)定前可重復(fù)給藥6歲以下兒童：應(yīng)在醫(yī)療監(jiān)護(hù)下給予每次1個(gè)單劑量小瓶，病情穩(wěn)定前可重復(fù)給藥,規(guī)格：2毫升:250微克2毫升:500微克,兒童用藥規(guī)格,異丙托溴銨的使用方法,GINA推薦： 異丙托溴銨霧化吸入液在哮喘急性發(fā)作時(shí)的推薦使用方法：兒童（≤12歲）： 每次250μg~500μg，每20分鐘1劑，連用3劑，此后每2～4小時(shí)給藥一次,POCKET GUIDE FOR ASTHMA MANAGEMENT A

51、ND PREVENTION IN CHILDREN,2006,內(nèi)容,兒童霧化吸入治療的注意事項(xiàng)抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用哮喘急性發(fā)作嬰幼兒喘息病毒誘發(fā)喘息（包括毛細(xì)支氣管炎）肺發(fā)育不良引起的喘息常用的抗膽堿能藥物：愛全樂可必特,異丙托溴銨,硫酸沙丁胺醇,可必特®霧化吸入液雙效合一的等滲溶液，節(jié)約霧化治療時(shí)間,可必特®雙效合一 舒張氣道更強(qiáng),可必特® 雙效合一 舒張氣道更全面,

52、可必特®霧化吸入液有效緩解哮喘急性發(fā)作癥狀，療效與雙倍劑量沙丁胺醇相當(dāng),Pediatrics International (2001) 43, 631-636.,呼吸窘迫評(píng)分,與基線相比，P值均<0.05,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,7.2,2.8,2.3,6.9,0,1,2,3,4,5,6,7,8,基線,治療后,,,雙倍劑量沙丁胺醇(n=20),,,異丙托溴銨+沙丁胺醇(n=23),一項(xiàng)43名哮喘急性發(fā)

53、作患兒入組的隨機(jī)、雙盲、前瞻性研究,Pediatrics International (2001) 43, 631-636.,可必特®霧化吸入液改善哮喘急性發(fā)作患者肺功能，療效與雙倍劑量沙丁胺醇相當(dāng),PEF,兩治療組與基線相比，P均<0.05,,,,,,,,,,,,,,,,,,89.2,68.1,93.6,69.3,0,20,40,60,80,100,基線,治療后,,,雙倍劑量沙丁胺醇(n=20),,,異丙托溴銨+沙

54、丁胺醇(n=23),一項(xiàng)43名哮喘急性發(fā)作患兒入組的隨機(jī)、雙盲、前瞻性研究,Pediatrics International (2001) 43, 631-636.,可必特®霧化吸入液對(duì)患者心律無影響，安全性更高,QT離散度(msn),,,,NS,P<0.0001,異丙托溴銨＋沙丁胺醇(n=23),雙倍劑量沙丁胺醇(n=20),QT離散度：體表12導(dǎo)聯(lián)心電圖不同導(dǎo)聯(lián)之間最長(zhǎng)與最短QT間期的差值。QT離散度增加，說明心

55、室肌復(fù)極過程不穩(wěn)定和不夠同步，容易發(fā)生各種惡性心律失常。,,,,,,,,,,,,,,29,30.4,40.6,32.1,0,15,30,45,,治療前,,治療后,一項(xiàng)43名哮喘急性發(fā)作患兒入組的隨機(jī)、雙盲、前瞻性研究,安全原則,最低用量原則,療效最大化原則,異丙托溴銨0.5mg,硫酸沙丁胺醇3.0mg,,,,,可必特®霧化吸入液的劑量配比,（相當(dāng)于2.5mg沙丁胺醇),愛全樂® /可必特®霧化吸入液?jiǎn)蝿?/p>

56、量獨(dú)立包裝方便您使用,可必特®霧化吸入劑,使用兩種霧化吸入劑,可必特®霧化吸入液：合二為一的等滲溶液不必稀釋，縮短霧化時(shí)間,總結(jié),愛全樂在哮喘急性發(fā)作和所有表型的兒童喘息治療中均顯示了良好療效愛全樂的副作用小，安全性高愛全樂霧化吸入液用法用量：12歲及以下兒童 250μg～500 μg，每20分鐘1次，連用3次，此后每2～4小時(shí)一次可必特霧化吸入液用法用量：6歲，2.5ml/次，每20分鐘一次，連用