慢阻肺的膽堿能機(jī)制與抗膽堿能治療

1、慢阻肺的膽堿能機(jī)制與抗膽堿能治療,慢阻肺,,,,,,,,,,膽堿能神經(jīng),,粘液纖毛功能障礙,結(jié)構(gòu)改變,氣道炎癥,全身效應(yīng),氣流受限,4,慢阻肺的發(fā)病機(jī)制,5,一、慢阻肺膽堿能神經(jīng)增高的可能機(jī)制,迷走神經(jīng)反射增強(qiáng)2. M受體及其亞型的數(shù)量和功能異常氣道炎癥對(duì)迷走神經(jīng)的影響4. 突觸前受體的功能異常5. 非腎上腺素能非膽堿能功能障礙6. 基礎(chǔ)迷走神經(jīng)張力作用增強(qiáng),6,,1. 迷走神經(jīng)反射增強(qiáng),氣道慢性非特異性炎癥

2、 ↓ 刺激性受體（分布于氣道上皮間及上皮下） 活化閾值降低 ↓ 迷走神經(jīng)反射↑ ↓ 乙酰膽堿釋放↑,7,2. M受體及其亞型的數(shù)量和功能異常,慢阻肺的肺癌

3、患者手術(shù)切除的支氣管和肺組織標(biāo)本放射配基結(jié)合實(shí)驗(yàn)－M受體數(shù)量及親和力特異性競(jìng)爭(zhēng)抑制實(shí)驗(yàn)－M受體亞型離體支氣管收縮功能實(shí)驗(yàn)－離體支氣管環(huán)張力變化,M受體數(shù)量和功能（－）M1－R↑、M3－R↑、M2－R↓,姚婉貞、王國(guó)揚(yáng)等，CMJ2001.1；沈?qū)?、姚婉貞，中華結(jié)核和呼吸雜志，2001.4姚婉貞、劉亞，北醫(yī)學(xué)報(bào)，2000.2,8,3. 氣道炎癥對(duì)迷走神經(jīng)的影響,炎性細(xì)胞 炎性介質(zhì)、煙霧、SO2、有害顆粒

4、 ↓ ↓ 炎性介質(zhì) 傳入神經(jīng)C-纖維末梢 ↓ ↓ 通過(guò) 軸索反射 氣道感覺(jué)

5、受體活化 釋放速激肽 ↓ ↓ 迷走神經(jīng)反射↑ 膽堿能神經(jīng)釋放Ach↑,9,4. 突觸前受體的功能異常,乙酰膽堿,,如組胺H3受體、β2受體、α2受體、M2受體(負(fù)反饋抑制作用受體）,,10,5. 非腎上腺素能非膽

6、堿能功能障礙,非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)（iNANC）,,血管活性腸肽,,,乙酰膽堿,11,6. 基礎(chǔ)迷走神經(jīng)張力作用增強(qiáng),正常人在安靜時(shí)迷走神經(jīng)持續(xù)發(fā)放一定的沖動(dòng)，維持氣道一定的張力 正常人吸入抗膽堿能藥物或肺移植時(shí)切斷迷走神經(jīng)均能引起氣道舒張 證實(shí)基礎(chǔ)迷走神經(jīng)張力存在因此，臨床上治療慢阻肺抗膽堿能藥物較β受體激動(dòng)劑更有效,12,氣道中的膽堿能調(diào)控,13,氣道內(nèi)毒蕈堿型膽堿受體亞型,,,,

7、節(jié)前纖維,副交感神經(jīng)節(jié),節(jié)后纖維,乙酰膽堿,氣道平滑肌,,,煙堿受體 (+)M1-受體 (+),,M1起信息傳遞作用，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮,M2抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張,,M2-受體 (–)M3-受體 (+),,M3介導(dǎo)Ach，使支氣管收縮，粘液分泌增多,Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996),,14,抗膽堿能支氣管擴(kuò)張劑,膽堿能神經(jīng),,,15,抗膽堿能藥物效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間,對(duì)照,阿托

8、品,異丙托溴銨,噻托溴銨,洗脫,洗脫,洗脫,Takahashi T et al. AJRCCM 1995,16,抗膽堿能藥物對(duì)粘液分泌的作用,15,慢阻肺患者存在粘液高分泌,氧托溴銨,,痰量(g/天）,Tamaoki J et al. Thorax 1994,M3毒蕈堿受體mRNA：人體氣道,人體支氣管：原位雜交（M3乙酰膽堿受體）,SM=平滑肌G=黏膜下腺體,Mak J et al：AJRMCB 1992,18,毒蕈堿受體,采用[

9、3H]QNB結(jié)合的放射自顯影圖像,人體外周肺,外周氣道的M3受體,（M1+ M2 antagonists） 拮抗劑,Mak J et al：AJRCCM 1990,19,噻托溴銨對(duì)人體小氣道的影響,18,人體肺組織切片（培養(yǎng)4天）顯微錄像+圖像分析 細(xì)支氣管<2mm內(nèi)徑,噻托溴銨（0.3nM）,卡巴膽堿,-log[卡巴膽堿（M）],閉合,,,Graham Sturton et al,支氣管擴(kuò)張反應(yīng)的CT形態(tài)測(cè)量學(xué),基線,

10、噻托溴銨18μg daily x 7days,慢阻肺患者 吸氣的高分辨率CT圖像,使用支氣管擴(kuò)張劑后,使用支氣管擴(kuò)張劑后,使用支氣管擴(kuò)張劑前,Hasegawa M et al:Thorax 2009,,21,支氣管擴(kuò)張的 CT形態(tài)測(cè)量學(xué),慢阻肺患者：FEV1平均值1.2L（預(yù)計(jì)值的53%），n=15例,內(nèi)徑,效果良好的患者效果較差的患者,% 氣道內(nèi)層管腔面積增加,與↑FEV1相關(guān)性良好（r=0.84) （效果好：FEV1% &

11、gt;20%),在管徑最小的氣道中效果最顯著（4-6級(jí)）,,,分級(jí),Hasegawa M et al：Thorax 2009,22,小結(jié),膽堿能神經(jīng)功能紊亂是慢阻肺發(fā)病的重要機(jī)制LAMA：作用強(qiáng)，產(chǎn)生作用較慢，維持時(shí)間長(zhǎng)；對(duì)M2受體作用時(shí)間短，對(duì)M2和M3受體表現(xiàn)為“動(dòng)力型受體亞型選擇性”（kinetic receptor subtype selectivity ）；可抑制氣道粘液的高分泌更為遠(yuǎn)端的末梢小氣道與慢阻肺氣流受限相關(guān)。末

12、梢小氣管是功能改善的重要部位 LAMA：反應(yīng)好的患者，反應(yīng)部位在4，5，6級(jí)細(xì)支氣管（更遠(yuǎn)端）,23,二、膽堿能神經(jīng) 對(duì)氣道炎癥的作用,機(jī)械作用 對(duì)炎性細(xì)胞的作用抗膽堿能的抗炎效應(yīng)（神經(jīng)元外的乙酰膽堿）,24,慢阻肺的病理學(xué),附著消失,纖維化、炎癥,外周肺,細(xì)支氣管,肺泡壁,正常,慢阻肺,Dr Manuel Casio,25,氣道的膽堿能反應(yīng),24,大氣道,膽堿能神經(jīng),上皮細(xì)胞,支氣管收縮,乙酰膽堿,乙酰膽堿,毒蕈堿受體,,,小

13、氣道,膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶高親和力膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體囊性乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體,Wessler I ＆Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 2008,輕度慢阻肺患者存在功能性損害,25,對(duì)照組,呼吸困難評(píng)分,呼吸困難,功率,氧耗量下降20％功率輸出下降20％呼吸困難導(dǎo)致活動(dòng)受限閉合容積減少活動(dòng)時(shí)深吸氣量減少,GOLD stage 1 patients(n=21):FEV1=91 ± 7% predictedF

14、EV1/FVC=61 ± 6%,,Ofir D et al., Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 622–629, 2008,氣道上皮受到擠壓,26,內(nèi)皮素-1,壓縮組,支氣管收縮,壓縮,Tschumperlin DJ et al: AJRCMB 2003,細(xì)胞機(jī)械伸長(zhǎng)可釋放IL-8,27,可被Rho激酶抑制劑阻斷,靜態(tài),靜態(tài),機(jī)械牽拉,機(jī)械牽拉,Thomas RA et al: Re

15、sp Med 2006,GOLD 1級(jí)慢阻肺患者的炎癥情況,28,總細(xì)胞數(shù)百分比,炎性生物標(biāo)志物痰液，TNFα， IL-6,Foschino-Barbaro MP et al:Int J Immunopath Pharmacol 2007,乙酰膽堿的炎癥效應(yīng)？,29,神經(jīng)元/神經(jīng)元外乙酰膽堿,溶菌酶,Wessler I & Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 2008,31,乙酰膽堿對(duì)巨噬細(xì)胞的影響

16、,30,趨化現(xiàn)象（%自發(fā)性）,肺泡巨噬細(xì)胞,Buhling F et al: Resp Med 2007,32,纖維母細(xì)胞的毒蕈堿受體,,31,人肺纖維母細(xì)胞:MRC-5,[3H]脯氨酸攝入(%),Haaq S et al: ERJ 2008,33,上皮細(xì)胞的M3受體,32,乙酰膽堿,乙酰膽堿受體,,Profita M et al: Eur J Pharmacol 2008,34,噻托溴銨與病毒感染,33,脫落,Rho (Ras同源物）

17、激酶,Lesato K et al: Respirology 2008,35,乙酰膽堿介導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放，誘發(fā)氣道炎癥,乙酰膽堿介導(dǎo)促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-8及LTB4的釋放，趨化和激活炎癥細(xì)胞（大多數(shù)為中性粒細(xì)胞），從而誘發(fā)氣道炎癥,引起氣道阻塞誘發(fā)呼吸困難降低肺功能降低運(yùn)動(dòng)耐受力,,Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.,環(huán)境因素(過(guò)敏原、吸煙等),氣道

18、平滑肌,趨化作用,激活,氣道上皮細(xì)胞,,36,乙酰膽堿激活A(yù)SM細(xì)胞及氣道成纖維細(xì)胞，參與氣道重構(gòu),引起氣道阻塞誘發(fā)呼吸困難降低肺功能降低運(yùn)動(dòng)耐受力,乙酰膽堿激活氣道平滑肌細(xì)胞、氣道成纖維細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞增殖，同時(shí)刺激間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)膠原沉積，參與氣道重構(gòu),氣道平滑肌細(xì)胞,成纖維細(xì)胞,氣道上皮細(xì)胞,Ach、生長(zhǎng)因子,增殖細(xì)胞外基質(zhì)沉積,,增殖膠原沉積,增殖粘蛋白釋放,,,Kistemaker L

19、E,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.,,37,乙酰膽堿導(dǎo)致氣道粘液過(guò)度分泌,引起氣道阻塞痰液分泌增多,氣道上皮細(xì)胞表達(dá)的M3膽堿能受體是調(diào)節(jié)粘膜下腺粘液分泌的主要受體，乙酰膽堿與M3受體結(jié)合后易致杯狀細(xì)胞增生，粘液過(guò)度分泌,Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.,,增殖膠原沉積,,氣道上皮細(xì)胞,,38,小結(jié),神經(jīng)元外的乙

20、酰膽堿: 氣道上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等表達(dá)M受體，以M1和M3為主。乙酰膽堿存在炎癥效應(yīng)。氣體陷閉的機(jī)械作用可以引起細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。輕度慢阻肺患者存在功能性損害，應(yīng)該給予治療。,39,三、噻托溴銨是慢阻肺長(zhǎng)期治療的主要用藥,40,噻托溴銨選擇性抑制M1、M3受體, 特異性阻斷膽堿能神經(jīng)通路的致病機(jī)制,Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)Wollin L, Pieper

21、 MP. Pulm Pharmacol Ther.2010;23(4):345-54.  Matthiesen s et al. Am J Respir Cell Mol Biol.2006; 35: 621-627,噻托溴銨特異性阻斷M1和M3受體,41,噻托溴銨持續(xù)24小時(shí)擴(kuò)張氣道,噻托溴銨對(duì)M1和M3受體的選擇性高于M2受體，能持續(xù)24小時(shí)擴(kuò)張氣道，是首個(gè)一天一次給藥的支氣管擴(kuò)張劑,噻托溴銨,Disse, Life

22、 Sci. 1999;64:457-464.,42,噻托溴銨抑制慢阻肺中性粒細(xì)胞相關(guān)的氣道炎癥,相比福莫特羅，噻托溴銨顯示了更好的抗炎活性，可有效抑制慢阻肺患者經(jīng)由fMLP激發(fā)的外周血中性粒細(xì)胞活性氧（ROS）超氧陰離子及白三烯B4（LTB4）的生成,Santus P,et al. Pharmacological Research 66 (2012) 343– 348,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)隊(duì)列研究，通過(guò)檢測(cè)外周血中性粒細(xì)胞活性氧（ROS）

23、尤其是超氧陰離子及LTB4的生成評(píng)估兩種不同的支氣管擴(kuò)張劑治療慢阻肺4周的療效。納入24例門診慢阻肺患者，隨機(jī)接受福莫特羅或噻托溴銨治療。治療開始及結(jié)束時(shí)收集外周血中性粒細(xì)胞，并評(píng)估超氧陰離子及LTB4的含量,**p < 0.01, n.s.=無(wú)顯著差異,噻托溴銨組,福莫特羅組,治療前,治療后,超氧陰離子生成(與未激發(fā)狀態(tài)相比的增加倍數(shù)),超氧陰離子生成(與未激發(fā)狀態(tài)相比的增加倍數(shù)),治療前,治療后,LTB4生成(占對(duì)照組的

24、%),噻托溴銨組,福莫特羅組,Santus P,et al. Pharmacological Research 66 (2012) 343– 348,43,噻托溴銨顯著減少痰液分泌,噻托溴銨組痰液分泌減少的患者比例達(dá)33%，安慰劑組僅有7.9%，兩組有顯著性差異,Powrie DJ, et al.Eur Respir J.2007; 30(3): 472–8.,p=0.001,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)維持1年、單中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究評(píng)

25、估了噻托溴銨對(duì)慢阻肺患者痰液中炎癥標(biāo)記物及急性加重頻率的抑制效應(yīng)?；颊唠S機(jī)接受噻托溴銨或安慰劑治療，每天記錄日常癥狀、晨間呼氣流速及對(duì)藥物的依從性,44,噻托溴銨LAMA是GOLD 2018推薦的絕大多數(shù)類型慢阻肺的一線治療用藥,,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease

26、. Update 2018,評(píng)估療效,持續(xù)癥狀/進(jìn)一步急性加重,45,進(jìn)一步急性加重,初始治療藥物選擇和升/降階梯流程圖,以往GOLD報(bào)告僅限于初始治療，對(duì)后續(xù)的藥物調(diào)整未做推薦因此GOLD 2018中對(duì)穩(wěn)定期的治療方案進(jìn)行了修訂,GOLD 2018,46,小 結(jié),內(nèi)源性乙酰膽堿與氣道中廣泛分布的M1、M2、M3三種膽堿能受體結(jié)合，參與慢阻肺發(fā)病過(guò)程噻托溴銨選擇性抑制M1、M3受體，有效改善慢阻肺的病理生理學(xué)改變噻托溴銨是慢阻