侵襲性真菌感染的首選藥物

1、侵襲性真菌感染的首選用藥,目錄,侵襲性真菌病現狀及感染的危險因素權威的治療推薦治療策略伏立康唑的產品優(yōu)勢藥物的特點在治療侵襲性真菌病中的應用伏立康唑的市場策略,真菌,真菌-10萬多種-廣泛存在病原性真菌-與人類疾病相關的約300種，稱為病原性真菌病原性真菌按侵犯部位分為淺部真菌和深部真菌；淺部真菌主要為皮膚絲狀菌，又稱癬菌機會性真菌(條件致病菌)（侵襲性、條件性、深部）：侵犯皮下組織和內臟，引起全身性感染，嚴重的可引

2、起死亡,侵襲性真菌感染,侵襲性真菌感染（IFI）：也稱為系統(tǒng)性真菌感染或者深部真菌感染。常見深部真菌?。耗钪榫?，曲霉病、隱球菌病、毛霉病、孢子絲菌病、等等深部真菌感染呈逐年上升趨勢，主要與下列因素有關人口老齡化廣譜強效抗生素的大量應用惡性腫瘤的放、化療導管插管、器官移植、皮質類固醇激素和免疫抑制劑的廣泛使用白色念珠菌比例下降，非白色念珠菌和曲霉菌的比例升高,侵襲性真菌感染的現狀,降低深部真菌感染病死率關鍵在于早期識別，早

3、期給予足量、有效的抗真菌藥物,感染部位：最常見的是肺部(33.7%) 、消化道(40.5%)、血液、泌尿道(12.4%)等,我國醫(yī)院真菌感染率,深部真菌感染的病死率:念珠菌30%～40%，曲霉菌50%～100%,院內真菌感染發(fā)病率逐年上升,,150000,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,,5000,10000,

4、15000,25000,75000,225000,,,,革蘭陰性菌,,革蘭陽性菌,,真菌,0,,,,年,膿毒血癥患者數(例),一項對10,319,418例膿毒血癥患者進行的持續(xù)22年的回顧性研究結果,Martin GS et al. N Engl J Med 2003;348:1546-54.,,,2011.9衛(wèi)生部專家培訓,血癥,,,,,Bassetti M et al. BMC infect dis. 2006;6:21-27.,,

5、,,,,,10,20,30,40,0,,,,,,1999,2000,2001,2002,2003,(年),,,,,,,,,,非白色念珠菌,白色念珠菌,菌株數(株),非白色念珠菌感染比例逐年增加,一項回顧性研究，分析意大利San Martino Genera 醫(yī)院ICU中自1999年至2003年182例念珠菌血癥患者的流行病學。,非白色念珠菌感染發(fā)病率顯著增加,,曲霉感染的發(fā)病率及死亡率均較高,曲霉的發(fā)病率遠高于臨床實際所見，相關死亡率高

6、達80%,Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2004;170:621–625.,發(fā)病率*,尸檢檢出率*,6.9%,127/1850,27/46,59%,百分率(%),80%,死亡率*,71/89,一項回顧性隊列研究，共入選自2000年1月1日至2003年1月1日期間入住ICU的1850例非惡性腫瘤成年患者，目的在于分析曲霉感染在ICU患者中的流行病學。*1850例入住ICU的

7、非惡性腫瘤患者中，127例經微生物學或組織病理學檢測證實曲霉感染；其中89例非血液惡性腫瘤患者中71例死亡；同時對46例死亡患者進行尸檢分析。,曲菌分類,超過185種 約有20種可導致機會性感染A. fumigatus煙曲霉（70%）A. flavus黃曲霉（20%）A. niger黑曲霉（低于10%）A. clavatus棒曲霉 A. glaucus灰綠曲霉 A. nidulans構巢曲霉 A. oryzae米曲霉

8、A. terreus土曲霉A. ustus焦曲霉A. versicolor花斑曲霉,在SDA培養(yǎng)基上菌落生長快，棉花樣，開始為白色，2 ～ 3天后轉為綠色，數日后變?yōu)樯罹G色，呈粉末狀。分生孢子頭的頂囊燒瓶狀，小梗單層，排列成木柵狀，布滿頂囊表面3/4，頂端有鏈形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，綠色,1、煙曲霉菌,,危重病人真菌定植和感染的危險因素,,,,,,危險因素,侵襲性真菌感染的診斷,診斷分為3個級別確診臨床診

9、斷擬診由宿主因素、臨床標準及微生物學標準組成,宿主因素,外周血中性粒細胞減少:中性粒細胞計數 38℃或< 36℃,且存在下列任何1種易感因素之前60 d內出現過長期中性粒細胞減少(10 d以上) 之前30 d內,曾使用過或正在使用強效免疫抑制劑 侵襲性真菌感染病史 患者同時患有艾滋病 存在移植物抗宿主病的癥狀和體征 長期使用類固醇激素(3周以上) 使用大劑量光譜抗生素,臨床標準,主要標準 CT檢出:光暈征;新

10、月形空氣征;實變區(qū)域內出現空腔次要標準下呼吸道感染癥狀,下呼吸道感染,各種情況的次要標準:持續(xù)發(fā)熱超過96h, 合理的廣譜抗生素治療無效,主要標準影像提示鼻竇部位侵襲性感染次要標準上呼吸道癥狀鼻潰瘍,鼻黏膜結痂,鼻衄眶周腫脹上頜竇壓痛硬腭黑色壞死性損傷或穿孔,鼻及鼻竇感染,主要標準影像提示中樞神經系統(tǒng)感染次要標準局灶性神經癥狀和體征精神改變腦膜刺激征象腦脊液生化學檢查和細胞計數異常,中樞神經系統(tǒng)感染,微生物

11、學標準,痰液支氣管肺泡灌洗液鼻竇抽取液腦脊液血液,無菌體液尿檢血培養(yǎng)與下呼吸道感染的相關標本,培養(yǎng)、鏡檢或細胞學檢查,IFI診斷標準,確診無菌部位體液培養(yǎng)陽性組織病理學陽性臨床診斷至少符合1項宿主因素,且可能感染部位符合1項主要(或2項次要)臨床標準 , 1項微生物學標準擬診至少符合1項宿主因素 , 1項微生物學標準,或可能感染部位符合1項主要(或2項次要)臨床標準,IFI診斷及治療策略,Ben, et al.

12、 Clin Infect Dis, 2008; 46:1813-21,臨床/影像學表現,病原學證據培養(yǎng)及非培養(yǎng),無菌部位培養(yǎng)陽性組織病理學陽性,高危患者,擬 診,臨床診斷,確 診,預防用藥,,,,經驗性治療,搶先治療,靶向治療,,,,早期診斷和治療已成為當今醫(yī)學領域共同關注的重大問題,組織活檢，無菌部位體液真菌培養(yǎng)及血培養(yǎng)是確診真菌感染的“金標準”。但需要較長時間才能得到結果，并且假陰性率較高念珠菌：影像學結果無特異性表現，針

13、對高?；颊咴缙诳拐婢委熓峭炀雀嗷颊呱挠行侄吻咕盒杈C合宿主因素，影像學檢查，微生物檢測及抗原檢測等多種手段早期作出診斷,到目前為止，對高?；颊?，早期強效抗真菌治療是改善患者預后，挽救更多患者生命的有效手段,,早期抗真菌治療可極大改善患者預后,院內死亡率(%),12小時*內即開始抗真菌治療，院內死亡率僅為11% 超過12小時開始抗真菌治療，院內死亡率可達33%,*自首次陽性血培養(yǎng)的采集血標本后開始計。 ? P=0.16

14、9一項自2001年1月至2004年12月對157例念珠菌血癥感染患者進行的回顧性隊列研究，比較分析開始抗真菌治療的時間與患者死亡率之間的關系,Morrell M et al. antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3640-3645.,＜,12小時后平均死亡率為33.1%?,治療原則,預防治療在真菌感染高危的患者中,預先應用抗真菌藥物治療預防治療應持續(xù)到完全的免疫抑制治療結束，或持續(xù)到免疫抑制已

15、出現緩解經驗治療在免疫缺陷、長期應用糖皮質激素治療后出現不明原因發(fā)熱,廣譜抗生素治療4d無效者,或起初有效但3～7d后再出現發(fā)熱,在積極尋找病因的同時,可經驗性應用抗真菌治療經驗性治療的首選藥物應具有抗菌譜廣和安全性高的特點臨床診斷患者的治療應根據臨床推斷的致病菌種決定用藥在臨床診斷IFI的情況下,應足量、足療程應用抗真菌治療,以免疾病復發(fā)確診患者的治療靶向治療：根據具體的致病菌種選取合適的抗真菌藥物,伏立康唑的臨床應用

16、及優(yōu)勢,抗真菌藥物的研發(fā)速度,1950 1960 1980 2000,抗真菌藥物,,,,,多烯類,唑類,棘白菌素類,烷基胺類,兩性霉素B,氟康唑,卡泊芬凈,氟胞嘧啶（非同類）,兩性霉素B含脂制劑,伊曲康唑,伏立康唑,米卡芬凈,特比奈芬,細胞膜功能多烯類: 兩性霉素BAmB li

17、pid formulations(ABLC, ABCD, LAmB)制霉菌素Liposomal nystatin,麥角固醇合成唑類:氟康唑伊曲康唑 伏立康唑拉夫康唑普沙康唑,,,,,細胞壁合成棘白菌素類:Caspofungin(卡泊芬凈）MicafunginAnidulafungin(阿尼芬凈),核酸合成5-氟胞嘧啶,Sordarins — Protein synthesisPra

18、dimicins — Mannoproteins,Reprinted with permission from Georgopapadakou, Walsh. Science. 1994;264:371-373. (Modified). Copyright 1994. American Association for the Advancement of Science.Courtesy of Kieren A. Marr, MD.,

19、抗真菌藥物的作用部位,適 應 癥,唑類抗真菌藥,,,,伏立康唑,第一個上市的第二代三唑類抗真菌藥 2002年3月和5月分別在歐洲和美國開始應用 伏立康唑特點：安全,廣譜,高效,口服吸收好. 國際上有取代兩性霉素B成為新的“金標準”的趨勢,伏立康唑 -廣譜覆蓋念珠菌和曲霉菌,伏立康唑,兩性霉素B,伊曲康唑,卡泊芬凈,煙曲霉,土曲霉,黃曲霉,組織胞漿菌屬,足放線病菌屬,白色念珠菌,黑曲霉,光滑念珠菌,熱帶念珠菌,近平滑念珠菌,

20、克柔念珠菌,新型隱球菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,鐮刀菌屬,曲霉菌屬,念珠菌屬,,,產品說明書汪復 張嬰元主編。實用抗感染治療學，第一版，北京人民衛(wèi)生出版社2004。,氟康唑,----體外抗菌譜,萊立康（成都華神50mg*4)的吸收,,口服吸收迅速而完全給藥后1-2小時達血藥峰濃度,伏立康唑說明書,伏立康唑的分布,玻璃體38%,房水53%,腦脊液22%-100%,腦組織200%-300%,肺泡/上皮襯液平均1100%,組織中廣

21、泛分布：穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為4.6 l/kg 腦脊液中可檢測到伏立康唑血漿蛋白結合率約為58%，不受肝、腎功能受損影響,,,,,,,伏立康唑治療侵襲性曲霉感染的死亡率低于其它抗真菌藥,,,,,,,,,,,,,,0,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,,,,,,,,,,,,,,7,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,330,365,確診

22、為侵襲性曲霉感染后時間(天),侵襲性曲霉感染導致死亡的概率,,,其它抗真菌藥(n=176),伏立康唑(n=54),P=0.03,一項對確診為侵襲性曲霉感染的干細胞移植患者的研究結果,Upton A et al. Clin Infect Dis. 2007; 44: 531-540.,一項對自1990年1月1日至2004年12月31日造血干細胞移植患者中確診或擬診為侵襲性曲霉感染患者進行的研究。比較初始接受伏立康唑與未接受伏立康唑治療的患

23、者死亡率。數據來源于前瞻性研究和回顧性臨床綜述結果。,預防治療突破性真菌感染發(fā)生率和死亡率顯著低于氟康唑,骨髓移植病人,白血病化療病人,伏立康唑用于骨髓移植病人and白血病化療病人預防性抗真菌治療，突破性真菌感染發(fā)生率、致命性真菌感染發(fā)生率及需要經驗性抗真菌治療的比例都顯著低于氟康唑組,Bood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2005; 106: Abstract 5349,,伏立康唑治療侵襲性曲霉感染

24、的有效率顯著高于兩性霉素B,Herbrecht R, et al. N Engl J Med. 2002;347:408-415.,數據來源于有史以來最大規(guī)模隨機、對照使用伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)，治療12歲以上患者確診或擬診侵襲性曲霉病的研究。這是治療非中性粒細胞減少患者侵襲性曲霉感染的研究結果。用法為：伏立康唑：首個24小時內6mg/kg q12h，隨后4mg/kg q12h，患者接受至少7天靜脈給藥后序

25、貫口服伏立康唑200mg q12h。 對照組：兩性霉素B 1.0-1.5mg/kg/日，計劃療程12周。如果患者不能耐受初始治療或治療無效可改用其它市售抗真菌藥。,伏立康唑治療非中性粒細胞減少患者侵襲性曲霉感染的臨床有效率較兩性霉素B高22.8%,有效率(%),,22.8%,伏立康唑治療非白色念珠菌感染療效顯著,Kullberg BJ et al. Lancet. 2005;366:1435-1442.,一項對422例非

26、中性粒細胞減少念珠菌血癥患者進行的多中心、隨機、對照研究。用法：伏立康唑(n=248)：第一天, 6mg/kg，Bid；2-3天, 3mg/kg，Bid；第3天后換為口服，200mg，Bid； 兩性霉素B-氟康唑(n=122)：兩性霉素B 0.7-1.0mg/kg/日，治療至少3天但不超過7天后換用氟康唑口服，400mg/日療程：最后一次血培養(yǎng)陽性后至少治療2周，最長療程8周；治療結束后觀察12周。,兩性霉素B－氟康唑(

27、N=122),P=0.032,指南推薦伏立康唑用于治療侵襲性真菌感染,,2008年IDSA曲霉病治療指南推薦意見伏立康唑作為治療侵襲性曲霉病的首選用藥伏立康唑是經驗性及搶先抗曲霉治療的一線選擇,Walsh TJ et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:327–60.Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therap

28、y. 2008.,38、39版熱病關于曲霉病治療推薦意見伏立康唑是治療侵襲性曲霉病(IPA)和肺外曲霉病的首選用藥伏立康唑還可用于治療血流動力學不穩(wěn)定感染患者的念珠菌血流感染,,2008年IDSA曲霉病治療指南推薦曲霉病治療建議,*其他包括：侵襲性竇曲霉病、心臟曲霉菌感染(心內膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和膿毒性關節(jié)炎、皮膚曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等,Walsh TJ et al. Clinical Infectious D

29、iseases. 2008;46:327–60.,2008年美國感染性疾病學會推薦：經驗治療的建議,Walsh TJ et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:327–60.,《熱病》桑德?？刮⑸镏委熤改希?8版）,《熱病》桑德?？刮⑸镏委熤改希?9版）,序貫療法,概念：通常是指選用半衰期長且生物利用度接近注射劑的抗菌藥物口服制劑替代注射劑繼續(xù)進行治療第一階段：治療最初的2~3天，靜

30、脈內給藥第二階段：始于治療的第4天左右，靜脈或口服第三階段：一般從治療的第7天前后開始，口服序貫療法：同一種藥物不同劑型間的轉換轉換療法：作用相同/近的不同種藥物之間的轉換使用序貫療法優(yōu)點可縮短住院時間降低治療費用預防長期靜脈輸液引起的感染減少靜脈注射所致的疼痛及其他危險,伏立康唑片的序貫療法,結論：兩種方案對惡性血液病繼發(fā)侵襲性真菌感染的患者均有效。卡泊芬凈聯合伏立康唑療法比伊曲康唑完整療程療法更具有療效優(yōu)勢，且安全

31、性好、不良事件發(fā)生率低,卡泊芬凈+伏立康唑序貫療法與伊曲康唑完整療程治療52例惡性血液病患者繼發(fā)侵襲性真菌感染的療效比較,兩組總有效率均較高，但有顯著性差異（P＜0.05），Ａ組不良反應率顯著低于Ｂ組,卡泊芬凈+伏立康唑片組：療程8~12周；伊曲康唑組：療程10~14周,錢錫峰，等．復旦學報 （醫(yī)學版）2008年11月，35（6）,萊立康（成都華神50mg*4)與威凡生物等效性試驗-試驗設計,試驗第I階段T組：口服受試品T 200m

32、gR組：口服參比品R 200mg,試驗第II階段T組：口服參比品R 200mgR組：口服受試品T 200mg,每次試驗前一天19:00后即禁食試驗當日晨空腹用200ml溫開水吞服藥物服藥前抽取空白血樣5ml，服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20和24小時分別采集靜脈血5ml,給藥劑量：單劑量口服200mg,一周,清洗期,萊立康與威凡在人體內具有生物等效性,結果表明：伏立康唑受試品T和參比品R的各主要藥

33、動學參數間均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）結 論：兩種伏立康唑制劑在人體內具有生物等效性,20例受試者的呼吸、脈博、血壓和全身體格檢查均未發(fā)現異常，受試者試驗前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、心電圖均正常,伏立康唑片劑量方案,成人≥40 kg負荷劑量 (最初24小時) = 400 mg q12h維持劑量: = 200 mg bid成人<40 kg負荷劑

34、量 (最初24小時) = 200 mg q12h維持劑量 = 100 mg bid兒童2 至<12歲(EU)沒有可推薦的口服或IV負荷劑量口服制劑: 維持劑量 = 200 mg 分2次服用青春期(12-16 歲) 采用成人劑量,什么時候兒童長大成成人：14-24 years,療 程,療程視患者用藥后的臨床和微生物學反應而定如果是確診的念珠菌病，伏

35、立康唑要持續(xù)到所有癥狀消失、真菌學檢查陰性后2周。如果是經驗性治療，伏立康唑持續(xù)至發(fā)熱等癥狀消失、主要危險因素（如粒細胞缺乏）去除后1周。如果是預防治療，伏立康唑持續(xù)至主要危險因素（如粒細胞缺乏）去除后1周應用周期長，序貫療法非常必要,特殊人群的用藥,慢性肝臟受損藥物暴露量增加輕、中度肝硬化患者劑量減半尚無嚴重肝硬化患者的藥代動力學數據腎臟受損不影響伏立康唑的暴露量無需調整口服劑量肌酐清除率<50mL/min

36、者：推薦口服用藥,伏立康唑具有良好的安全性,*伏立康唑產品說明書摘自《熱病》桑福德抗微生物治療指南第36版,常用抗真菌藥物比較,藥物選擇,抗菌譜單一，毒副作用大的抗真菌藥物難以應對目前真菌感染的挑戰(zhàn)在早期獲取高危患者真菌感染的線索后，正確選擇和合理使用抗真菌藥物是成功救治患者的關鍵需及早選擇廣譜、強效的抗真菌藥物予以治療選擇起效快，組織濃度高的藥物治療危重患者，以贏取更多的治療時間選擇臨床療效佳，并安全，而且依從性高的抗真菌藥

37、物,市場策略,,伏立康唑,,,競爭 口服氟康唑抗菌譜更廣作用更強更安全對耐氟康唑的有效,,聯合 序貫療法 轉換療法凡是針劑均可聯合,,,,學術投入,,醫(yī)保,,目標科室,發(fā)病率較高的科室ICU血液科呼吸科其他科室腫瘤科普外科內分泌科老年科神經外科泌尿科,血液系統(tǒng)粒缺和非粒缺呼吸系統(tǒng)慢性阻塞性肺炎重癥肺炎消化系統(tǒng)惡性腫瘤肝硬化神經系統(tǒng)顱腦外傷腦梗塞、腦出血,常見的基礎疾病,侵襲性真菌感

38、染的主要高危因素及人群分類,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:205–16,真菌感染的高危人群分類,疾病分類急慢性淋巴細胞性白血病急慢性粒細胞性白血病非霍奇金淋巴瘤再生障礙性貧血骨髓增生異常綜合征治療方法分類激素治療放化療免疫抑制劑既往使用廣譜抗

39、生素患者狀態(tài)血流動力學狀態(tài),中性粒細胞缺乏非中性粒細胞缺乏,血液惡性腫瘤患者COPD長時間激素治療多器官功能衰竭,,嚴重粒細胞減少移植患者 入住ICU免疫功能低下的患者,中心靜脈插管糖尿病外科手術多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用,,,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,血液科,侵襲性真菌感染的主要高危因素及人群分類,血液惡性腫瘤患者COPD長時間激素治療多器

40、官功能衰竭,,嚴重粒細胞減少移植患者 入住ICU免疫功能低下的患者,中心靜脈插管糖尿病外科手術多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用,,,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,疾病分類COPD重癥肺炎多器官功能衰竭腫瘤治療方法分類激素治療放化療中心靜脈插管機械通氣免疫抑制劑既往使用廣譜抗生素患者狀態(tài)血流動力學狀態(tài),真菌感染的高危人群分類,Ostrosky-Z

41、eichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:205–16,呼吸科,侵襲性真菌感染的主要高危因素及人群分類,血液惡性腫瘤患者COPD長時間激素治療多器官功能衰竭,,嚴重粒細胞減少移植患者 入住ICU免疫功能低下的患者,中心靜脈插管糖尿病外科手術多部位念珠菌定植廣譜抗生

42、素的使用,,,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,真菌感染的高危人群分類,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:205–16,中性粒細胞缺乏非中性粒細胞缺乏疾病分類COPD多器官功能衰竭膿毒血癥腫瘤治療方法分類激素治

43、療既往使用廣譜抗生素中心靜脈插管腹部外科手術機械通氣患者狀態(tài)血流動力學狀態(tài),ICU,,足量、足療程,伏立康唑片是所有口服抗深部真菌藥物中最符合高效、安全、使用方便且較為經濟的藥物,伏立康唑是侵襲性真菌感染經驗治療和搶先治療的首選,總結,非白色念珠菌與曲霉的發(fā)病率顯著增加多種手段早期診斷侵襲性真菌感染早期經驗性抗真菌治療伏立康唑廣譜、強效治療深部真菌感染更 快 首日給予負荷劑量24小時達穩(wěn)態(tài)濃度