中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師培訓(xùn)處方調(diào)劑中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1、處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù)(安全與有效性監(jiān)護(hù))PHARMACEUTICAL SERVICE IN MAKE UP A PRESCRIPTION(PHARMACEUTICAL CARE ON SAFATY AND EFFICACY ),張石革 北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院-北京積水潭醫(yī)院 衛(wèi)生部《中國(guó)國(guó)家處方集》《全國(guó)合理用藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)》辦公室 jst_zsg@sohu.com,2011年9

2、月26日-四川成都,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),匯報(bào)提綱:一.適應(yīng)證與用藥二.時(shí)辰藥理學(xué)與監(jiān)護(hù)三.食物與藥物配伍監(jiān)護(hù)四.藥物相互作用監(jiān)護(hù)五.溶劑與滴速監(jiān)護(hù)六.藥品提示標(biāo)簽,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),開(kāi)場(chǎng)白美國(guó)Summers KM客座教授在北大醫(yī)學(xué)部授課提問(wèn)：從生物學(xué)屬性來(lái)看: 人體的基本組成單位是：“Cell” 動(dòng)物狗基本組成單位是：？ 人的社會(huì)屬性是“Right”，包括：生命權(quán)、健康權(quán)、身體權(quán)、肖像權(quán)、名譽(yù)權(quán)、貞操權(quán)、隱私和

3、知情權(quán)。,,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)和生物學(xué)思維模式，使醫(yī)務(wù)人員忽略了人權(quán)。導(dǎo)致“醫(yī)患矛盾”。依據(jù)權(quán)威數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：2005年我國(guó)各級(jí)法院受理的醫(yī)療訴訟案件為170萬(wàn)例，其中涉及藥物糾紛的63萬(wàn)例，占糾紛總數(shù)的37%。,,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),藥學(xué)服務(wù)的概述 藥學(xué)服務(wù)(Pharmaceutical Servece)反映了現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)服務(wù)模式和健康觀念，體現(xiàn)“以人為本”宗旨，是時(shí)代賦予藥師的使命，同時(shí)也是藥學(xué)技術(shù)進(jìn)步和藥師職責(zé)

4、拓展的結(jié)果。 提供藥學(xué)服務(wù)，給予患者在用藥全程關(guān)懷，合理用藥需要科學(xué)指導(dǎo)，持之以衡，永無(wú)止境!,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),有關(guān)處方審核 處方是執(zhí)業(yè)醫(yī)師為患者在治療過(guò)程中開(kāi)具的用藥指令，是調(diào)配藥品依據(jù)，亦是藥師基本功。執(zhí)業(yè)藥師應(yīng)依據(jù)《處方管理辦法》、《處方點(diǎn)評(píng)規(guī)范》、《侵權(quán)責(zé)任法》，加強(qiáng)對(duì)處方的審核，監(jiān)測(cè)用藥安全、合理、適宜，防范差錯(cuò)，保證患者權(quán)益和用藥安全。 在處方(藥房、藥店)調(diào)劑中，醫(yī)、藥師分負(fù)相應(yīng)法律責(zé)

5、任。醫(yī)師具診斷、開(kāi)具處方權(quán)；藥師具審核、調(diào)配處方權(quán),處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),藥師應(yīng)認(rèn)真審核處方完整、合法性、用藥適宜性和合理性(1)處方用藥與臨床診斷相符性(超常用藥利弊)，推薦用藥風(fēng)險(xiǎn)；(2)劑型、劑量、給藥途徑的正確性；(3)藥物溶劑的適宜性；(4)給藥時(shí)間合理性(時(shí)辰藥理學(xué))；(5)聯(lián)合用藥潛在不良相互作用(基因、酶)(6)食品與藥品的配伍禁忌;,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),藥師處方審核的依據(jù)(1)中華人民共和國(guó)《藥品管理法

6、》;(2)衛(wèi)生部《處方管理辦法》和《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范》；(4)《中國(guó)藥典(2010 年版)》;(5)《中國(guó)國(guó)家處方集(2010年版)》;(6)《診療指南》45本和路徑112個(gè)。第三十八條藥師未按規(guī)定審核抗菌藥物處方，或發(fā)現(xiàn)處方不適宜、超常處方未藥學(xué)干預(yù)的，3次以上且無(wú)正當(dāng)理由取消其抗菌藥物調(diào)劑資格,,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),一、有關(guān)適應(yīng)證 適應(yīng)證(Indication)是適合藥物用于某些疾病或癥侯群，經(jīng)審核批準(zhǔn)的情況

7、或特定的人群。 禁忌證(Contraindication) 是相對(duì)于適應(yīng)證的反義詞，指藥物不適宜應(yīng)用于某些疾病、情況或特定的人群(兒童、老年人、妊娠及哺乳期婦女、肝腎功能不全者)?；驊?yīng)用后反而會(huì)引起不良后果，在具體給藥上應(yīng)予禁止或顧忌。對(duì)禁止的指證應(yīng)絕對(duì)禁止使用；對(duì)顧忌的指證應(yīng)適當(dāng)?shù)念櫦桑M量不用或改換藥物替代；對(duì)慎用的指證應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并在用藥后密切觀察藥物的不良反應(yīng)和身體情況。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(一)有關(guān)超適應(yīng)證

8、 超適應(yīng)證(Overindication)又稱(chēng)“超常用藥”，是超越藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的疾病或癥侯群范圍，未經(jīng)審批用于病理情況或特定人群（合理不合法)。(1)口服西地那非(萬(wàn)艾可)用于子宮內(nèi)膜增厚助孕;(2)小檗堿(黃連素)用于降低血糖；(3)口服高選擇性受體阻斷劑坦洛新用于降壓；(4)口服調(diào)節(jié)血脂藥阿托伐他汀鈣用于補(bǔ)鈣；(5)抗糖尿病藥二甲雙胍用于非2型糖尿病者減肥；(6)肌內(nèi)注射黃體酮用于男性輸尿管結(jié)石。,處方調(diào)

9、劑中的藥學(xué)服務(wù),(1)坦洛新≠降低血壓 北京某三甲醫(yī)院心內(nèi)科醫(yī)師，應(yīng)用坦洛新(坦索羅辛)治療高血壓病，引起糾紛，說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證為良性前列腺增生癥。女患者無(wú)前列腺更非前列腺增生，發(fā)生投訴而無(wú)法舉證敗訴。 坦洛新為高選擇性腎上腺素能α1受體阻斷劑，其中α1受體又分為α1A、α1B、α1C亞型，α1A受體主要分布于前列腺、膀胱頸、尿道平滑肌，而α1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新高選擇性阻斷泌尿道平滑肌的α1A受體，改善尿頻、殘尿

10、和排尿困難等癥狀，而非降壓。單憑經(jīng)驗(yàn)開(kāi)藥而出現(xiàn)失誤。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(2)黃體酮≠解除平滑肌痙攣 某醫(yī)院外科醫(yī)師應(yīng)用黃體酮肌內(nèi)注射治療男性尿道結(jié)石，引起糾紛。黃體酮為孕激素，說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證為女性月經(jīng)失調(diào)、黃體功能不足、痛經(jīng)、先兆和習(xí)慣性流產(chǎn)。雖可松弛尿道平滑肌，擴(kuò)大輸尿管管徑，使結(jié)石下移；同時(shí)可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗醛固酮作用利尿，并增加管腔內(nèi)壓，促使結(jié)石排出。雖本身有排石作用，但其說(shuō)明書(shū)并未提及用于結(jié)石，

11、故屬于超適應(yīng)證用藥。婦科醫(yī)師應(yīng)用西地那非(萬(wàn)艾可)增厚子宮內(nèi)膜厚度幫助著床受孕，引起質(zhì)疑？,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(3)貝伐單抗(阿伐斯汀)≠老年視網(wǎng)膜黃斑 上海第一人民醫(yī)院眼科醫(yī)師應(yīng)用境外生產(chǎn)的阿伐斯汀(安維汀)用于老年視網(wǎng)膜黃斑,引起61例紅腫、視力模糊等不良反應(yīng)，被按假藥查處。貝伐單抗為靶向抗腫瘤藥，說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌。 其抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制腫瘤新生血管增生，而老年黃斑變性病理機(jī)制為眼底血管增生，視力下降，

12、乃至失明。因此，眼科醫(yī)師嘗試玻璃體腔內(nèi)注射阿伐斯汀，取得良效。但(1)超適應(yīng)證;(2)未注冊(cè)批準(zhǔn)-假藥;(3)非正常藥品途徑;(4)未告之。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(4)甲氨蝶呤≠類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 抗風(fēng)濕藥基本改變?cè)强癸L(fēng)濕的適應(yīng)證，對(duì)其具有的抗風(fēng)濕作用認(rèn)識(shí)較晚，使得專(zhuān)門(mén)抗風(fēng)濕病藥品極少，而在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)有效。其中甲氨蝶呤(Methotrexate)不僅被歐美國(guó)家批準(zhǔn)用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，且我國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南中成為首選藥

13、但說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證為腫瘤、急性白血病，作用強(qiáng)，價(jià)格低廉，但在藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證卻為空白。 《中國(guó)國(guó)家處方集(2010年版)》提示:未被批準(zhǔn)，循證醫(yī)學(xué)證實(shí)是有效的，但應(yīng)用必須謹(jǐn)慎。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(二)有關(guān)超適應(yīng)證用藥的辨證(1)超適應(yīng)證用藥是醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展推動(dòng)力，緩解病痛，是治療少見(jiàn)病最佳途徑。但目的是為了患者利益！(2)應(yīng)有大規(guī)模RCT研究結(jié)果支持(1級(jí)循證依據(jù));(3)臨床應(yīng)用必須謹(jǐn)慎，限制隨意性，超適應(yīng)證用藥出現(xiàn)任何

14、意外，患者采取法律訴訟醫(yī)生須承擔(dān)責(zé)任；(4)非利益偏移，不作欺騙，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，必須超適應(yīng)證用藥，尊重患者知情權(quán)，用前宜告之或簽署知情同意書(shū)，處方上追加簽字；(5)合法途徑(進(jìn)口、流通)，敦促藥品生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)；(6)醫(yī)藥公司不可以任何其他形式超適應(yīng)證推廣藥品。。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(三)有禁忌證用藥-忽略禁忌 禁止的指證應(yīng)絕對(duì)禁止使用；對(duì)顧忌的指證應(yīng)當(dāng)顧忌，盡量不用或換藥替代。(1)忽略說(shuō)明書(shū)提示；②忽略病情和患者基礎(chǔ)疾

15、病。 2006年6月，四川省樂(lè)山醫(yī)院為一急性胰腺炎伴腫瘤者提供熱量，靜滴脂肪乳，一次250ml(25g)，連續(xù)5日。導(dǎo)致脂肪代謝紊亂而死。說(shuō)明書(shū)明確提示：對(duì)急性肝損傷、急性胰腺炎、脂質(zhì)腎病、腦卒中、高脂血癥者禁用。而醫(yī)師忽視提示：胰腺炎發(fā)病與膽管阻塞、感染、高脂血癥有關(guān)，禁忌脂肪；在說(shuō)明書(shū)有禁忌證下應(yīng)用，致患者術(shù)前死亡，被起訴,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(1)抗過(guò)敏藥≠前列腺增生癥 患者男72歲，有前列腺增生史，排尿躊躇

16、、尿細(xì)、終末滴瀝，同時(shí)尿急、尿頻、尿痛、尿蛋白=150mg/24小時(shí)尿、PSA=＜4ng/ml BP=80/135mmHg。服用非那雄胺5mg/d、特拉唑嗪1mg/d治療，偶患感冒，購(gòu)買(mǎi)服用銀得菲(對(duì)乙酰氨基酚+氯苯那敏+偽麻黃堿)膠囊2粒，一日3次，連續(xù)2日。結(jié)果患者血壓升高、BP=108/162mmHg、無(wú)尿、排尿受阻、急性尿潴留。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),服用抗過(guò)敏藥發(fā)生尿失禁機(jī)制： 人體排尿—受副交感神經(jīng)支配—興奮時(shí)釋放乙酰膽

17、堿—促進(jìn)排尿肌收縮—促進(jìn)和維持排尿 前列腺—位于膀胱出口—圍繞尿道—增生后可全面壓迫尿道—排尿受阻 抗過(guò)敏藥氯苯那敏、苯海拉明、異丙嗪可阻滯乙酰膽堿活性，使膀胱逼尿肌收縮力下降，加重增生癥或引起尿潴留,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),服用非甾體抗炎藥發(fā)生高血壓機(jī)制 長(zhǎng)期大量服用對(duì)氨基乙酚、布洛芬、吲哚美辛、吡羅昔康等，可引起水鈉滯留、血容量增加、血壓升高或高血壓危象。 目前認(rèn)為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是體內(nèi)升壓系統(tǒng)，

18、而激肽-前列腺系統(tǒng)是體內(nèi)降壓系統(tǒng)，兩者相互制約，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的血壓平衡。長(zhǎng)期大量應(yīng)用NSAID，抑制環(huán)氧酶，使前列腺素合成受阻，人體血壓平衡失調(diào)，引起血壓升高。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),服用磺胺藥發(fā)生過(guò)敏皮疹機(jī)制 對(duì)磺胺藥過(guò)敏者其中藥熱多發(fā)生在服藥后5～10日；皮疹多發(fā)生在7～9日，常伴有麻疹樣疹、瘀斑、猩紅熱樣疹、蕁麻疹或巨皰型皮炎；也有產(chǎn)生剝脫性皮炎致死者；嚴(yán)重皮炎常伴有肝炎和哮喘，也可引起光敏性皮炎。多形性滲出性紅斑甚為嚴(yán)重

19、，在服用長(zhǎng)效磺胺藥的兒童中多見(jiàn)，死亡率較高。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(2)對(duì)磺胺藥過(guò)敏者禁用的藥品-相似結(jié)構(gòu)(1)磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌藥：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲、格列波脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲。(2)非甾體抗炎藥：塞來(lái)昔布對(duì)磺胺藥有過(guò)敏史者慎用(3)利尿藥：氫氯噻嗪、氯噻酮、呋塞米、托拉塞米、螺內(nèi)酯。(4)碳酸酐酶抑制劑：治療青光眼藥如乙唑酰胺、多佐胺、布林佐胺。(5)抗痛風(fēng)藥：丙磺舒對(duì)磺胺

20、藥過(guò)敏者慎用。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(3)服用前藥-對(duì)肝功能不全者為禁忌 部分糖皮質(zhì)激素為前藥(地塞米松、潑尼松)，需在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松、潑尼松龍才發(fā)揮作用，肝功能不全者(AST及ALT升高、白蛋白=20g/L)應(yīng)用，會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)。建議更換為潑尼松龍晨服。潑尼松、去炎松或地塞米松晨服，對(duì)血漿、尿中17-或17，21-羥類(lèi)固醇的數(shù)量影響不大，以晨8時(shí)給藥療效最佳;另晨服可減少藥物對(duì)內(nèi)源性激素分泌的反饋性抑制。體內(nèi)激素分泌高峰

21、出現(xiàn)在晨7～8時(shí),藥物對(duì)腦垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素的負(fù)反饋?zhàn)饔米钚?。一旦停藥，?nèi)源性激素仍可正常分泌。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),外用糖皮質(zhì)激素制劑的禁忌證(1)對(duì)糖皮質(zhì)激素或其賦形劑過(guò)敏者禁用。(2)不能用于皮膚潰瘍或有皮膚萎縮的部位。(3)不能單獨(dú)用于局部有明顯細(xì)菌、真菌及病毒感染的疾病和創(chuàng)面。(4)強(qiáng)效及超強(qiáng)效激素(莫米松、氟氫松、倍氯米松、鹵米松、哈西奈德、氯倍他索)不宜大面積使用。(5)任何外用激素制劑均不應(yīng)長(zhǎng)期、大面

22、積使用。(6)面部和陰部等柔嫩及皺褶部位應(yīng)避免長(zhǎng)期外用。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),男性 21歲, 股癬 外用皮炎平所致萎縮,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),女性30歲 激素依賴(lài)性皮炎,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(四)藥師推薦用藥的風(fēng)險(xiǎn)(1)盡量推薦非處方藥,處方藥應(yīng)依據(jù)處方或說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證(勿超范圍)推薦；(2)非商業(yè)利益的驅(qū)動(dòng)；(3)提示應(yīng)警戒的藥品不良反應(yīng)、有害藥物相互作用；(4)征得患者或家屬的同意；(5)有問(wèn)題及時(shí)請(qǐng)教專(zhuān)家或醫(yī)師。,

23、處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(五)有關(guān)劑量的失誤-劑量過(guò)小 《處方管理辦法》規(guī)定：“處方量應(yīng)遵照藥品說(shuō)明書(shū)的常規(guī)用量使用”，超量應(yīng)用應(yīng)注明原因并在處方再次簽名。藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定劑量一般是指18-60歲成年人一次給藥后產(chǎn)生治療作用的藥量，低于劑量可能無(wú)效、低效；超量可致中毒或不良反應(yīng)。 “量變到質(zhì)變”最典型的注譯是藥品。能引起最小藥理效應(yīng)劑量稱(chēng)為最小有效量(閾劑量)；使疾病獲得療效又較安全的劑量稱(chēng)為治療量(常量)，為用藥極限，超過(guò)

24、有瀕臨中毒的可能劑量為極量，為允許使用的最大量。能引起毒性的劑量為中毒量；致人體死亡的為致死量，但不屬于劑量的范疇。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(五)有關(guān)劑量的失誤 山東省一農(nóng)民給果樹(shù)噴灑農(nóng)藥對(duì)硫磷(1605)后身感不適，出現(xiàn)：①毒蕈堿樣癥狀(腹痛、瞳孔縮小、流涎、支氣管痙攣);②煙堿樣癥狀(肌震顫、抽搐、心率加快、血壓升高)；③中樞神經(jīng)癥狀(疲乏、煩躁、驚厥、昏迷等)。臨床診斷為“有機(jī)磷中毒”。靜脈注射阿托品4mg，并靜滴葡萄糖注

25、射液，1h病情加重，后搶救20min死亡。原因：(1)阿托品劑量不足，未達(dá)到“阿托品 化”。(2)阿托品不能破壞磷酸酯類(lèi)物質(zhì)，不能使被抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活力，不能分解乙酰膽堿，對(duì)由高毒類(lèi)農(nóng)藥所致重度中毒應(yīng)同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用氯解磷定。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(二)有關(guān)劑量的失誤-劑量過(guò)大 海南省陵水縣醫(yī)院對(duì)一入院情況尚好待產(chǎn)婦女進(jìn)行催產(chǎn)，上午10：30陰道內(nèi)放置米索前列醇片100μg，1h后出現(xiàn)規(guī)則宮縮，14：45接生過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)子

26、宮破裂，子宮破口約12cm，腹腔積血5000ml，因失血過(guò)多于21：15死亡。(1)米索前列醇劑量過(guò)大,一般為25～50μg。(2)米索前列醇可軟化宮頸，增強(qiáng)子宮張力及宮內(nèi)壓，縮短產(chǎn)程，利于分娩，但不良反應(yīng)與劑量呈相關(guān)性(3)陰道后穹隆放置后應(yīng)平臥30min，警惕因張力因素的危險(xiǎn)(出血、宮縮、生殖器破裂)，應(yīng)觀察6h。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(五)有關(guān)劑量的失誤-劑量過(guò)大 河南一人民醫(yī)院為１女性膽管炎圍術(shù)期者,外聘專(zhuān)家處

27、方應(yīng)用美羅培南10g，靜脈滴注,于術(shù)后3h出現(xiàn)五官、牙齦出血、手術(shù)創(chuàng)面滲血，醫(yī)師認(rèn)為是正常手術(shù)后出血和牙結(jié)石出血，繼續(xù)靜滴，結(jié)果于術(shù)后5h出現(xiàn)失血性休克(血紅蛋白5.7g/dl、血壓30/20mmHg)，經(jīng)搶救無(wú)效死亡。(1)劑量過(guò)大,一般為1g，醫(yī)師筆誤而藥師盲目信服。(2)眾多頭孢(頭孢孟多酯、頭孢特侖匹酯、頭孢泊肟匹酯、唑林、布烯、曲松、哌酮、甲肟、唑肟、克肟、美唑、米諾、拉氧頭孢、美羅培南可抑制腸道正常菌群，減少維生素K合成

28、，導(dǎo)致維K依賴(lài)性凝血因子合成減少；并減弱凝血功能(低凝血酶原血癥)而致出血。應(yīng)監(jiān)測(cè)出血、凝血指標(biāo)、補(bǔ)充維生素。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),二.人體的生物鐘 人體生物鐘規(guī)律即指體內(nèi)調(diào)控某些生理、生化和行為有節(jié)奏地出現(xiàn)的生理學(xué)機(jī)制。(1)肝臟合成膽固醇時(shí)間多在夜間0～2時(shí)；(2)血小板雙相聚集性的增強(qiáng)在晨起6～9時(shí)；(3)胃酸分泌晨起5～11時(shí)最低，下午2～次晨2時(shí)最高；(4)胰島β細(xì)胞分泌胰島素晨始升高，午

29、后達(dá)峰，凌晨跌谷;同時(shí)3餐出現(xiàn)3次血糖高峰，血濃度由20μIU/ml而升到50～150μIU/ml。(5)糖皮質(zhì)激素分泌具晝夜節(jié)律，7～10時(shí)為高潮(約450nmol/L)，隨后漸降(下午4時(shí)約110nmol/L)，午夜0時(shí)為低潮(由促皮質(zhì)激素晝夜節(jié)律),處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),,人體大約有300多種與生命活動(dòng)，各種分泌、排泄都有節(jié)律變化，而藥物在體內(nèi)的吸收和代謝直接受到相關(guān)酶分泌和受體作用的影響，如根據(jù)酶和受體的分泌和活動(dòng)節(jié)奏選擇適合

30、用藥時(shí)間，很可能療效更好、不良反應(yīng)更小。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),,(一)重要活性物質(zhì)時(shí)辰性:乙酰膽堿和組胺0～2時(shí)肝臟膽固醇合成0～2時(shí)心肌缺血主峰6～12時(shí)，次峰18～24時(shí)，尤以第1主峰兒茶酚胺、腎素晨6～7時(shí)血管緊張素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮晨6～8時(shí)胃酸下午2時(shí)至次晨2時(shí) 血小板雙相聚集性晨6～9時(shí) 癌細(xì)胞上午10時(shí)生長(zhǎng)最快，次峰在22～23時(shí),處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(二)病理學(xué)的時(shí)辰性 心肌梗死和心源

31、性猝死有晝夜節(jié)律。一項(xiàng)研究納入703例患者，發(fā)現(xiàn)心肌梗死發(fā)作頻率在晨醒后明顯增加，9～10時(shí)達(dá)峰；穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律十分相似。對(duì)1002例慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的總計(jì)33999次發(fā)作進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)從0～6時(shí)發(fā)作次數(shù)最少，6時(shí)后增多，10～12時(shí)發(fā)作達(dá)峰，這一節(jié)律在勞力型心絞痛者尤其顯著。 抗心絞痛藥療效也有節(jié)律性，鈣通道阻滯劑、β受體阻斷劑、硝酸酯類(lèi)藥上午服用，明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善心肌缺血，下午服用作用強(qiáng)度不如

32、前者。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(三)藥物作用的時(shí)辰性-平喘藥 哮喘患者呼吸道阻力增加，通氣功能下降，呈晝夜節(jié)律性變化：①一般于夜晚或清晨氣道阻力增加，呼吸道開(kāi)放能力下降，可誘發(fā)哮喘；②凌晨0～2時(shí)哮喘患者對(duì)乙酰膽堿和組胺反應(yīng)最為敏感的時(shí)間；③黎明前腎上腺素和環(huán)磷腺苷(cAMP)濃度、腎糖皮質(zhì)激素低下，是哮喘的好發(fā)時(shí)間，故多數(shù)平喘藥以臨睡前服用為佳。睡時(shí)，體內(nèi)皮質(zhì)激素水平最低，哮喘也多發(fā)生在此時(shí)，故夜間睡前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、茶堿

33、緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(三)藥物作用的時(shí)辰性-調(diào)節(jié)血脂藥 體內(nèi)的脂肪約66％在體內(nèi)合成，僅33％源于食物。雖然幾乎所有器官均可合成膽固醇，但主要場(chǎng)所是在肝臟和小腸。70％～80％膽固醇由肝臟合成，因此，肝合成的膽固醇是形成高脂血癥主要原因。 肝合成膽固醇主要在夜間進(jìn)行,合成高峰在凌晨2～3時(shí);(1)膽固醇合成酶系統(tǒng)在夜間合成增加；(2)雄、雌激素于夜間分泌增加,促進(jìn)三酰甘油升高

34、，使肝臟分泌低密度脂蛋白速度加快;(3)?-唾液淀粉酶活性最高。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(三)藥物作用的時(shí)辰性-抗高血壓藥 正常人由于血管的舒縮規(guī)律，血壓在晝夜之間有著顯著的周期變化！ 晨起6時(shí)后開(kāi)始升高，7時(shí)正常工作， 9～ 10時(shí)達(dá)峰。在傍晚開(kāi)始降低，3時(shí)睡眠期降至最低。血壓晝夜節(jié)律變化主要與腦脊液中腎上腺素晝夜變化有關(guān)，血液、尿液、腦脊髓液中的腎上腺素在9～15時(shí)維持在較高水平，而在睡眠中處于低

35、水平。 血壓首峰: 9～10時(shí) 血壓次峰: 14～16時(shí) 血壓谷值: 0～6時(shí)chen CH,Ting CT,Lin SJ,et al.Am J Cardiol,1995,75:1239,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),抗高血壓藥-血壓晨峰出現(xiàn) ?交感神經(jīng)活性 ?腦脊髓液腎上腺素9～15時(shí) ?兒茶酚胺 ?腎素 ?血管緊張素Ⅱ ?醛固酮 ?腎上腺素能?受

36、體活性 ?一氧化氮,,血壓升高,,,,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),抗高血壓藥的給藥時(shí)間-杓型高血壓 在給藥上，抗高血壓藥應(yīng)遵循時(shí)辰藥理學(xué)和血壓節(jié)律，給藥時(shí)間治療學(xué)包含了24h血壓模式的流行病學(xué)和可能的給藥時(shí)間(節(jié)律)來(lái)決定抗高血壓藥的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)，包括顯著降低清晨的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，使升高的晝、夜和24h平均血壓恢復(fù)正常，使異常的24h血壓模式變?yōu)檎５蔫夹湍Ｊ?，從?/p>

37、降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。于血壓高峰前給藥可有效控制血壓。杓型高血壓—晨起。Hermida R， C，Smolensky， M H. Chronotherapy of hypertension[J]. Cun Opin nephrol Hypertens[J].2007，13:501～506,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),抗高血壓藥的給藥時(shí)間-非杓型高血壓(1)少部分患者(約10%);(2)由于血壓晝夜節(jié)律異常、動(dòng)脈硬化、左心功能不全，血壓于夜

38、間降低＜10%或＞日間血壓20%，血壓曲線(xiàn)呈非杓型，為非杓型高血壓。(3)為高血壓者血壓晝夜節(jié)律異常的一種形式。(4)發(fā)生腦卒中、腎功能障礙、左心室肥厚危險(xiǎn)性增高(5)患者左心室心肌質(zhì)量及心肌質(zhì)量指數(shù)明顯增加，舒張?jiān)缙谘鞯姆逯盗魉贉p慢，心房收縮期血流的峰值流速、流速積分加大。孫寧玲，暮 揚(yáng)，荊珊，等.人體血壓類(lèi)型與風(fēng)險(xiǎn)[J].中國(guó)高血壓雜志，2007，15(1):26～28Gosse P，Lasserre R，Minific

39、 C，et al.Blood pressuer surge on rising hypertens[J].Hypertesion，2004，22：1113～1118,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(6)非杓型高血壓病患者較杓型者更易發(fā)生左心室肥厚及左室舒張功能減退，腦卒中的發(fā)生率明顯高于杓型患者，且腦血管損傷比杓型患者嚴(yán)重，無(wú)癥狀腦血管病多發(fā)生于非杓型高血壓。 因此，對(duì)非杓型患者于血漿峰值前給藥效果最明顯，同時(shí)可提高血漿中一氧化氮的含量

40、，有利轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹蜖顟B(tài)。研究顯示，晚間服用培哚普利與晨服比較，晚間用藥則能更好的降壓，切可扭轉(zhuǎn)非杓型高血壓為杓型高血壓狀腦血管病多發(fā)生于非杓型血壓。 Hermida R， C，Smolensky， M H. Chronotherapy of hypertension[J]. Cun Opin nephrol Hypertens[J].2007，13:501～506,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(三)藥物作用的時(shí)辰性-抗心絞痛藥　　心肌缺血、

41、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時(shí)間均在上午6～12時(shí)。其中不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時(shí)間為6～12時(shí)，慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時(shí)間為10～11時(shí)　　6～11時(shí)冠狀動(dòng)脈血流明顯減少，心肌缺血、血小板聚集增加，為心肌供血不足高峰，此時(shí)也最易發(fā)生心絞痛。故上午用藥比下午用藥更有效。    急性心功能不全其表現(xiàn)為呼吸困難，多發(fā)生于夜間熟睡時(shí)，因此治療用藥最佳時(shí)間為凌晨3～4時(shí)。,處方調(diào)劑中的

42、藥學(xué)服務(wù),(四)抗菌藥物的藥效/藥動(dòng)學(xué)類(lèi)型: 依據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)(PD)：最低抑菌濃度(MIC)和抗生素后效應(yīng)(PAE)；藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)(PK)：藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC)、達(dá)峰濃度(Cmax)、半衰期(t1/2)、作用時(shí)間(T)。PK/PD旨在研究抗菌藥物劑量、抗菌活性與血漿濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性。?。?濃度依賴(lài)型：①抗菌活性與濃度密切相關(guān)，濃度越高抗菌活性越強(qiáng)，而與細(xì)菌接觸時(shí)間關(guān)系不密切;②具首劑接觸作用(FEE);③有較長(zhǎng)的PA

43、E;④提高峰濃度可提高療效。藥物有氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、泰利霉素、兩性霉素Ｂ、甲硝唑、替硝唑等。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),1.氨基糖苷類(lèi)-濃度依賴(lài)型抗生素(1)集中一日劑量1次給藥，有利于Cmax/MIC>8～12倍;(2)提高血漿峰濃度療效好;不必顧慮與細(xì)菌接觸時(shí)間;(3)1次給藥耳、腎毒性≤多次給藥，一次給藥消除加快，dC/dt=－kC，多次給藥在體內(nèi)積累多。 異帕米星一日1次給藥可減少耳、腎毒性，與一日2次或

44、阿米卡星一日2次給藥相比，異帕米星的耳、腎毒性較低，血肌酐增高和腎損傷百分比均低。(4)通道關(guān)閉：首劑給藥后陰性菌可產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥，第1次給藥后6～16h耐藥性最高，24h敏感性又恢復(fù)，在第２次給藥時(shí)不僅殺菌作用弱，且增加耐藥。 基于上述結(jié)論：氨基糖苷類(lèi)的給藥時(shí)間應(yīng)每日１次，且下午2時(shí)注射毒性最低。不應(yīng)一日多次！ Craig WA. J Antimicrob Chemother,1993 ,31 (Suppl D):149

45、.,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),1.氨基糖苷類(lèi)-濃度依賴(lài)型抗生素 一項(xiàng)對(duì)腎皮質(zhì)細(xì)胞損傷和凋亡的研究顯示，異帕米星的毒性較其他氨基糖苷類(lèi)低。最新研究表明，氨基糖苷類(lèi)抗生素的腎毒性與每日給藥時(shí)間與次數(shù)也密切相關(guān)，當(dāng)每日1次、于下午1:30給藥時(shí)，腎毒性發(fā)病率最低。主要機(jī)制是腎臟腎小管細(xì)胞攝取氨基糖苷類(lèi)的藥動(dòng)學(xué)呈非線(xiàn)性和飽和性以及晝夜節(jié)律性。應(yīng)盡量避免午夜～凌晨期間給藥。 El Mouedden M, Laurent G, Min

46、geot-Leclercq MP, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2000,44(3):665. Ougier F, Claude D, Maurin M, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2003;47(3):1 010.,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),2.短效β-內(nèi)酰胺類(lèi)-時(shí)間依賴(lài)型抗生素 時(shí)間依賴(lài)型：①血漿半衰期短(4h內(nèi))；②抗菌活性與接觸

47、細(xì)菌時(shí)間密切相關(guān)，時(shí)間越長(zhǎng)活性越大；③與血漿峰濃度關(guān)系較小，僅高于MIC的40% ；④幾無(wú)PAE和首劑接觸作用;⑤對(duì)繁殖期細(xì)菌作用明顯，對(duì)靜止期細(xì)菌影響小，即“繁殖期快速殺菌劑”。此外，在高滲環(huán)境中，細(xì)菌細(xì)胞壁損傷或缺損，細(xì)菌仍能繼續(xù)生存或潛伏，但無(wú)致病力，稱(chēng)L-型細(xì)菌；停藥后可迅速修補(bǔ)與合成細(xì)胞壁，恢復(fù)致病力。 包括青霉素類(lèi)、短效的頭孢菌素、氨曲南、短效大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、萬(wàn)古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。,處方調(diào)劑中的

48、藥學(xué)服務(wù),2.短效β-內(nèi)酰胺類(lèi)-時(shí)間依賴(lài)型抗生素(1)血漿峰濃度不宜過(guò)高，當(dāng)血漿濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快生長(zhǎng)，達(dá)到MIC時(shí)增加濃度并非增加療效；(2)延長(zhǎng)高于MIC的持續(xù)時(shí)間，高于MIC40%時(shí)的療效最佳。需維持一定時(shí)間的血漿濃度，才可保證療效。(3)一日多次(2～4次)，保持持續(xù)接觸和打擊細(xì)菌時(shí)間　 青霉素療效與給藥方法直接相關(guān)，有效給藥方法為每隔6h給藥１次，保持有效的血漿濃度。青霉素僅在細(xì)胞分裂后期細(xì)胞壁形成的短時(shí)有

49、效，在短時(shí)間以較高的血漿濃度對(duì)治療有利。靜滴給藥宜將1次劑量溶于50～100ml氯化鈉溶媒中，于0.5h滴畢，既可在短時(shí)間內(nèi)形成較高血漿濃度，又減少因藥物分解而致敏。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),３.時(shí)間依賴(lài)型且持續(xù)較長(zhǎng)的抗菌藥物 具有時(shí)間依賴(lài)性抗生素的基本性質(zhì)，但有較長(zhǎng)的PAE或血漿半衰期，要求延長(zhǎng)藥物接觸時(shí)間，但允許血漿藥物濃度有一定波動(dòng)。包括有鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素類(lèi)、糖肽類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素。當(dāng)前的主要問(wèn)題:

50、(1)對(duì)時(shí)間緊、不能保證一日多次給藥者、盡量選擇濃度依賴(lài)型抗菌藥物；(2)注意時(shí)間間隔(靜滴-輸液-靜滴)，3次≠3餐 (3)盡量選擇能轉(zhuǎn)換替代治療的藥物（靜滴-口服）;(4)阿奇霉素不宜長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)服用(5日)。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),三、聯(lián)合用藥潛在不良相互作用 藥物相互作用泛指同時(shí)或相隔一定時(shí)間內(nèi)使用兩種或兩種以上藥品，一種藥受另一種藥的影響，由于其間或與人體間的作用，改變了一種藥品原有性質(zhì)、體內(nèi)過(guò)程和組織對(duì)藥品的敏

51、感性，改變藥品的效應(yīng)和毒性。相互作用是雙相的，有益的使療效協(xié)同或毒性降低；有害的使療效降低和毒性增強(qiáng)，可帶來(lái)嚴(yán)重甚至危及生命的后果。相互作用亦有發(fā)生在體外，引起的理化反應(yīng)使藥品出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色和活性降低，即為配伍禁忌。如維生素C+苯巴比妥鈉(渾濁析出)、青霉素+異丙嗪(沉淀)。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù)聯(lián)合用藥增加藥品不良事件的風(fēng)險(xiǎn),處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(一)聯(lián)合用藥不良相互作用-調(diào)節(jié)血脂藥 血脂異常多為混合性血脂增高,鑒于沒(méi)

52、有全效藥，單一藥物治療往往難以奏效,！單藥加倍,不如兩藥搭配! 如單純?cè)黾铀☆?lèi)藥劑量(加倍)降脂效果(LDL-ch)提高2.23%,但他汀類(lèi)+依折麥布=提高25%。 他汀類(lèi)藥+非諾貝特—混合性高脂血癥 他汀類(lèi)藥+煙酸—低HDL-ch血癥 膽酸螯合劑+依折麥布—高CH血癥 非諾貝特+ω-3脂肪酸—嚴(yán)重高TG血癥 膽酸螯合劑+煙酸—嚴(yán)重混合高脂血癥,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),正常血管,動(dòng)脈粥樣

53、斑塊進(jìn)展,脂質(zhì)沉積,斑塊破裂/血栓形成,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),聯(lián)合用藥潛在不良相互作用-調(diào)節(jié)血脂藥表1.血脂異常的臨床簡(jiǎn)易分型__________________________________________分型 表現(xiàn) 相當(dāng)于WHO表型TC 高膽固醇血癥 增高 Ⅱa、ⅣTG 高甘油三酯血癥 增高  Ⅰ、ⅡbT

54、C+TG 混合型高脂血癥 增高+ 增高 Ⅲ HDL-ch增高LDL-ch 高低密度脂蛋白血癥 LDL-ch增高HDL-ch 低高密度脂蛋白血癥 降低 Ⅳ、V___________________________________________,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),聯(lián)合用藥潛在不良相互作用-調(diào)節(jié)血脂藥,指標(biāo)

55、 他汀類(lèi) 藥 貝丁酸類(lèi)藥降低脂蛋白酯酶(LDL) 降低富含甘油三酯脂蛋白升高高密度脂蛋白(HDL) 降低餐后血脂改善LDL大小的特性預(yù)防脂蛋白氧化,++++++?++,++++++++++＋,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),聯(lián)合用藥潛在不良相互作用-調(diào)節(jié)血脂藥 采用阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他

56、汀單藥治療發(fā)生肌溶解癥的危險(xiǎn)相似且低，1萬(wàn)人每年橫紋肌溶解癥發(fā)生率為0.44；貝丁酸類(lèi)為2.82(p＝0.56)；而未用藥者發(fā)生率為0(p＝0.56)。 但他汀類(lèi)+貝丁酸類(lèi)的危險(xiǎn)性增加，特別是老年糖尿病患者使用阿托伐他汀、普伐他汀與一種貝丁酸類(lèi)聯(lián)合治療橫紋肌溶解癥發(fā)生率增至5.98(死亡31例)。表現(xiàn)為彌散性的肌痛(胸背、腰肩、腿足、乳房)、肌軟弱(肢體無(wú)力)、赤褐色尿、肌酸激酶(CPK)升高至大于正常值10倍（25～200U

57、/L×10）以上、肌紅蛋白(Mb)升高3倍(70ng/ml×3)。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),服用他汀類(lèi)藥發(fā)生肌病機(jī)制-處理措施：(1)改變細(xì)胞膜脂質(zhì)組成，影響胞膜的通透性和穩(wěn)定性，并影響胞膜上的鈉-鉀通道，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。(2)抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶和下游甲羥戊酸通路。(3)增高肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，使氯通道失活。(4)聯(lián)合應(yīng)用酶抑藥，干擾CYP3A4(洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀)、CYP2C8(洛伐

58、他汀)、CYP2C9(氟伐他汀、瑞舒伐他汀)、CYP2C19(瑞舒伐他汀)代謝，使在體內(nèi)蓄積。(1)以中等劑量他汀類(lèi)和貝丁酸類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用，肌病發(fā)生率較低，劑量不宜過(guò)大，且不宜在同一時(shí)間服用。(2)晨起服用貝丁酸類(lèi)藥而晚上服用他汀類(lèi)藥；或隔日分別交替服用。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),0 4 8 12 16 20 24,瑞舒伐他汀13-16,阿托伐他汀14,非

59、諾貝特4.9,吉非貝齊1.5,氟伐他汀1.2,聯(lián)合用藥潛在不良相互作用-調(diào)節(jié)血脂藥血漿半衰期,普伐他汀1.5,洛伐他汀3,辛伐他汀3.2,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),血清TC、TG水平與心血管事件和死亡率呈U型，但過(guò)低CH和TG水平可致非心血管事件和死亡率增加，包括腦出血、卒中、腫瘤、感染、抑郁、含甾醇結(jié)構(gòu)泌激素分泌缺乏。因此，調(diào)脂應(yīng)有底線(xiàn)，注意控制血清TC、TG水平不宜過(guò)低。 TC在體內(nèi)參與細(xì)胞及胞膜組成，并對(duì)維持細(xì)胞膜起著重要作

60、用。血清TC水平過(guò)低，會(huì)使細(xì)胞膜彈性降低，脆性增加，致使血管壁脆弱。加之腦內(nèi)小血管缺乏外周組織支持，抵抗血壓變化的能力較低，當(dāng)血壓驟然升高時(shí)，血管極易破裂出血。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),TC是體內(nèi)重要激素的原料，在代謝后轉(zhuǎn)化為孕醇酮，再由孕醇酮合成腎上腺皮質(zhì)激素、孕酮、雄激素、雌激素等。對(duì)調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝，水、電解質(zhì)平衡、應(yīng)激性反應(yīng)、免疫功能均有重要影響。如TC水平過(guò)低也不利于健康。因此，調(diào)脂對(duì)缺血性卒中有預(yù)防作用，但對(duì)出血性中風(fēng)

61、作用并不顯著，特別當(dāng)LDL-ch小于1.8mmol/L時(shí)，就有腦出血的危險(xiǎn)。70歲以上男性中，血漿TC值低于4.14mmol/L 者，其罹患憂(yōu)郁癥的危險(xiǎn)幾率為其他人的3倍，所以對(duì)高脂血癥者，在調(diào)脂藥治療時(shí)注意評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)。 高脂血癥—缺血性腦卒中 低脂血癥—出血性腦卒中,/3,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(二)聯(lián)合用藥不良相互作用-抗血小板藥 為保護(hù)抗血小板藥所致的胃黏膜損傷，ACC提倡抗血小板藥氯吡格雷+質(zhì)子泵抑制劑，但均經(jīng)CYP2

62、C19代謝，(1)氯吡格雷為前藥；(2)體內(nèi)分2步代謝，均經(jīng)CYP2C19，約2%的活性成分與血小板P2Y12受體結(jié)合，發(fā)揮抗血小板作用，即使受到極小干擾，均影響療效和導(dǎo)致心血管不良事件。(3)CYP2C19具多態(tài)性(25個(gè))，常見(jiàn)CYP2C19*2，約有50%中國(guó)人,34%黑人, 25%白人,19%美裔墨西哥人攜帶至少一種功能降低的CYP2C19*2 等位基因，他們均為慢代謝者，可與抗血小板藥相互競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19，降低療效，增

63、加心血管不良事件和卒中的風(fēng)險(xiǎn)。 ACCF/AHA Clopidogrel Clinical Alert: Approaches to the FDA “Boxed Warning”，J Am Coll Cardiol, doi:10.1016/j.jacc.2010.05.013 (Published online 28 June 2010),處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),處方

64、調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),聯(lián)合用藥潛在不良相互作用-抗血小板藥 研究顯示(15353例)：氯吡格雷與PPI長(zhǎng)期合用增加心臟突發(fā)事件及死亡率(增加50%)，氯吡格雷+奧美、蘭索、泮托、埃索美拉唑均經(jīng)CYP2C19、CYP2C8、CYP3A4代謝！是否選擇雷貝拉唑、雷尼替?。?奧美>蘭索>埃索>泮托>雷貝(極少代謝) (1)應(yīng)用氯吡格雷時(shí)慎用PPI，必要時(shí)改用影響較小的雷貝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保護(hù)劑米索

65、前列醇、硫糖鋁；或用不經(jīng)CYP代謝的抗血小板藥普拉格雷；(2)間隔2-4個(gè)半衰期；(3)2010年3月美國(guó)FDA要求修改標(biāo)簽“氯吡格雷潛在因減效而增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)孫忠實(shí).抗血小板藥在心血管事件的利弊權(quán)衡[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析雜志，2009，9(7):485.,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),聯(lián)合用藥潛在不良相互作用,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(三)聯(lián)合用藥不良相互作用-抗抑郁藥 5-羥色胺(5-serotonin，5-HT)在自然

66、界分布極廣，在大腦中參與多種功能，如情感、睡眠、嗜好、血壓、疼痛、焦慮、抑郁、偏頭痛等。而5-HT再攝取抑制劑主要抑制神經(jīng)末梢對(duì)5-HT的再攝取，增加突觸部位5-HT濃度，并減少大腦內(nèi)5-HT的氧化脫氨降解，增強(qiáng)中樞5-HT神經(jīng)功能和受體部位5-HT含量，發(fā)揮抗抑郁作用。 但正常的5-HT代謝途徑如受到阻斷、受體被抑制或再攝取過(guò)程被抑制，則造成5-HT體內(nèi)大量蓄積，引發(fā)5-HT綜合征，出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、出汗、腹瀉、高血壓、發(fā)熱、神

67、經(jīng)肌肉陣顫或震顫等癥狀。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(三)聯(lián)合用藥潛在不良相互作用-抗抑郁藥 能阻斷5-HT受體或增強(qiáng)5-HT功能的藥品有(1)抗過(guò)敏藥：賽庚啶；(2)曲坦類(lèi)抗偏頭痛藥：舒馬曲坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、佐米曲普坦、阿莫曲普坦、依來(lái)曲普坦；(3)單胺氧化酶抑制劑：司來(lái)吉蘭、帕吉林、苯乙肼、異唑肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺(4)減肥藥芬氟拉明；(5)抗抑郁藥氯米帕明、阿米替林、丙咪嗪。 當(dāng)與曲坦類(lèi)抗偏頭痛藥、單

68、胺氧化酶抑制劑、芬氟拉明聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)警惕引發(fā)5-HT綜合征。應(yīng)注意在停用單胺氧化酶抑制劑后14天才可應(yīng)用，反之亦然。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),,四、食物與藥物潛在不良相互作用-水 水是七大營(yíng)養(yǎng)素(碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、維生素、微量元素、纖維素和水)之一，“寧可7日無(wú)餐，不可1日沒(méi)水”！ 喝水是每天經(jīng)常作的事情。但在服用某些藥時(shí)，宜多飲水或不宜飲水，否則是“ 旱水行舟”或“水蔓金山”，因?yàn)榇藭r(shí)飲水已不單是

69、滿(mǎn)足生理需要，而是對(duì)療效有益，作為配合治療的一部分，宜予提示患者重視。,處方調(diào)劑中的藥學(xué)服務(wù),(1)水化治療的藥品 為減弱藥物毒性，避免器官損傷，或治療采用“水化療法”。(1)蛋白酶抑制劑：在聯(lián)合治療(雞尾酒療法)多數(shù)可形成尿道或腎結(jié)石，為避免尿結(jié)石發(fā)生，宜增加進(jìn)水量(2)雙磷酸鹽：阿侖膦酸鈉(福善美)、帕屈膦酸鈉(雅利達(dá))、氯屈膦酸鈉在治療高鈣血癥時(shí)，可致電解質(zhì)紊亂和水丟失。(3)抗痛風(fēng)藥：排酸藥如硫氧唑酮(痛風(fēng)利仙)、丙磺