2017中藥成分抗耐藥酶的基礎和應用研究

1、,,,,,,,,,Copyright © 2009 by Xuming Deng All rights reserved.,中藥成分抗耐藥酶的基礎和應用研究,,鄧旭明,,吉林大學動物醫(yī)學學院,2017.08.27 鄭州,,背景介紹,,病原微生物,固有耐藥性2. 突變耐藥性（誘導突變、自發(fā)突變）3. 獲得耐藥性（轉化、轉導、接合、轉座）,遺傳變異,細菌耐藥性是微生物的一種天然抗生現象,,1. 細菌耐藥性的產生,

2、,1. 細菌耐藥性的產生,絕大多數抗生素進入臨床后期都會產生相應的耐藥菌,被殺死的病原菌,存活的病原菌,抗生素,耐藥菌,,,1. 細菌耐藥性的產生,抗生素的不合理使用促進了耐藥性的產生,,新藥研發(fā)的速度趕不上耐藥性發(fā)生和發(fā)展的速度,,耐藥性的發(fā)展終將導致人類無藥可用,超級耐藥菌,1. 細菌耐藥性的產生,僅通過研發(fā)新的抗生素難以應對愈演愈烈的耐藥性,1. 細菌耐藥性的產生,合理使用抗生素控制耐藥性的發(fā)展降低耐藥菌的毒力是控制耐藥菌

3、的另一策略針對耐藥機制進行抑制劑研發(fā),,2. 細菌耐藥性的機制,表型改變,,產生耐藥酶類,改變靶位結構,改變膜通透性,改變代謝途徑,,,靶位修飾后與抗菌藥親和力降低，如林可胺類合成替代靶蛋白，如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）,2. 細菌耐藥性的機制 改變靶位結構：,,降低細胞壁的滲透性和細胞膜的通透性（水通道蛋白缺乏）、轉運系統(tǒng)減少、主動外排系統(tǒng)增加見于喹諾酮類、大環(huán)內酯類等,2. 細菌耐藥

4、性的機制 改變膜通透性：,,二氫蝶酸合成酶生成增多、直接利用外源性葉酸見于磺胺類耐藥,2. 細菌耐藥性的機制 改變代謝途徑：,,耐藥酶是細菌產生耐藥性最主要的方式常見的耐藥酶包括：β-內酰胺酶(BLA)、氯霉素乙酰轉移酶、氨基糖苷類鈍化酶及修飾酶等,2. 細菌耐藥性的機制 產生耐藥酶：,,3.重要耐藥酶,,,,,以毒力因子

5、為靶標的藥物研發(fā)受到關注,,祖國醫(yī)學認為， 任何疾病的產生都離不開內因和外因?！鹅`素節(jié)注類編》曰：“方脈所主，病證多端，總其綱要，不出外感、內傷兩門?！眱纫蛑饕侵溉梭w正氣虛衰，臟腑失調，氣血失和以及七情內傷；外因指六淫之邪和疫戾之氣，當人體正氣虛衰，邪氣乘虛而入會導致疾病的發(fā)生。所謂“邪之所湊，其氣必虛”。 傳統(tǒng)中醫(yī)藥學雖無感染和抗感染一類現代醫(yī)藥學的文字記載,但有關衛(wèi)外機能不固，六淫、疫癘之氣等外邪引起的傷寒、時病和散寒、清熱、解

6、毒等治法實已包含有現代醫(yī)藥學感染和抗感染的內容。,,2010年中國獸藥典共收錄成方制劑191個，其中103個具有不同程度抗感染的作用，占總數的53.9%。目前臨床常見的疾病以呼吸系統(tǒng)疾病和消化泌尿系統(tǒng)疾病為主，2010藥典收錄的成方中，總計73種成方針對這3類疾病，占抗感染方劑的70.9%,抗感染成方制劑,非抗感染成方制劑,一、背景,,抗感染方劑用藥212味,共有13類藥,藥物出現總頻次為756次。解表藥、清熱藥、祛濕藥、化痰止咳平喘

7、藥、補虛藥是構成治療感染性疾病的主要藥物,出現頻率明顯高于其它種類的藥物。其中,僅在成方功能中提到清熱的就有54個方劑，占藥典方劑總數的28.3%，占抗感染方劑的52.4%。清熱藥又以清熱解毒、清熱燥濕、清熱瀉火、清熱涼血藥為主;祛濕藥以利濕藥為主;補虛藥以補氣藥為主。由藥物反推病證,可見目前對于感染性疾病的防治主要是從祛除表邪、熱邪、濕邪、化痰止咳平喘和改善機體狀態(tài)幾方面入手的，即在抵御外感的同時，調節(jié)內因，提高機體正氣，達到治療疾

8、病的效果。因此中醫(yī)用藥主要包括調節(jié)機體主動抗感染和藥物抗感染作用,著重體現中醫(yī)整體觀念和辨證施治的特征。,一、背景,,作用機制尚不明確,藥理效果明確,目前，中藥對病原微生物，尤其是細菌，的藥效學得到廣泛的研究，其主要研究熱點為抑制或殺滅病原微生物的活性，但是其作用機制尚不明確。,中藥抗細菌性感染的機制尚不明確,一、背景,,,,中藥抗感染機制可能不是依賴于其抑菌或殺菌途徑,抗感染,抑菌或殺菌活性？？？,,,中藥單體的血漿濃度,中藥單體對

9、病原菌的最小抑菌濃度,vs,,,中藥及其化學成分抗感染潛在策略：抗毒力,,宿主,病原菌,中藥,,,,Koster et al. (2014),耐藥酶,,,抑菌,殺菌,抗毒力,機體作用,,1、揭示了中藥耐藥性低的機制,傳統(tǒng)抗生素,有效，但選擇壓力大,,,,,,,表面蛋白,外毒素,耐藥基因,毒力因子非生命所必須成分，故選擇壓力小,Cegelski et al. (2008),Walsh et al. (2003),中藥,一、背景-中藥抗

10、病原菌感染的總結,,中藥與免疫系統(tǒng)的雙重作用下更有效的清除病原菌,傳統(tǒng)抗生素,作用效果差,,,中藥,中藥,解除細菌耐藥性,抗毒力,免疫系統(tǒng),雙重作用,有效清除,2、抗毒力中藥可協(xié)同機體免疫系統(tǒng)防治耐藥菌感染,一、背景-中藥抗病原菌感染的總結,,傳統(tǒng)抗生素,中藥（抗毒力）,直接以病原菌為靶標，抑制或者殺滅病原菌為目的，效果更快，但更容易導致耐藥性的發(fā)生和發(fā)展,以病原菌的毒力因子為靶標，降低細菌的耐藥性及致病力，使得宿主的免疫系統(tǒng)更有效和更

11、快的清除病原菌而發(fā)揮其干預感染過程的作用效果。,,,清除,,,3、揭示了中藥藥效比傳統(tǒng)抗生素慢的機制,病原菌,免疫系統(tǒng),一、背景-中藥抗病原菌感染的總結,,4、天然化合物作用效果具有特異性,針對不同耐藥酶，中藥復方或許需要作出相應的改變,厚樸酚,,,抑制生物學活性,無任何干預作用,NDM-1,TEM-1,一、背景-中藥抗病原菌感染的總結,,5、天然化合物作用靶標具有多樣性,某些天然化合物可能具有抗不同耐藥酶的作用,化合物B,,,抑制活

12、性,NDM-1,MCR-1,抑制活性,小分子與耐藥酶結合：非化學鍵，結合力低，與空間結構相關,一、背景-中藥抗病原菌感染的總結,,,,中西聯合用藥,減少用藥量,,降低耐藥性,延長使用壽命,In addition, these anti-virulence drugs could potentially be used in combination with established or novel antimicrobials

13、in a synergistic manner to extend the lifespan of these drugs.,Rasko DA, Sperandio V. Anti-virulence strategies to combat bacteria-mediated disease. Nat Rev Drug Discov. 2010 Feb;9(2):117-28.,6、為中西聯合用藥提供理論基礎,一、背景-中藥抗病原

14、菌感染的總結,,現代醫(yī)學的發(fā)展為針對特定病原菌的特定毒力因子設計抗毒力中藥提供可能,傳統(tǒng)中醫(yī),何種致病菌？何種毒力因子？,,中藥方劑,現代醫(yī)學,,,致病菌耐藥機制和致病機制的透徹研究,抗毒力中藥,7、現代醫(yī)學發(fā)展為抗毒力中藥臨床應用提供可能性,一、背景-中藥抗病原菌感染的總結,,8、為中藥新藥研發(fā)奠定了基礎,藥效,作用機制,藥動,中藥單體血漿濃度,中藥單體對病原菌的MIC值,一、背景-中藥抗病原菌感染的總結,,9、中藥抗毒力藥物未來應

15、用前景,可行：1）沙門氏菌感染（雞白?。?）產氣莢膜梭菌感染（雞壞死性腸炎）3）肺炎（金葡菌或肺炎鏈球菌）部分可行4）NDM-1陽性菌感染5）金葡菌或鏈球菌等革蘭氏陽性菌感染6）奶牛乳房炎,一、背景-中藥抗病原菌感染的總結,,10、客觀看待中藥抗細菌性感染的應用,尚無證據表明中藥天然化合物對菌血癥或敗血癥有效,臨床應用限制：黃酮類化合物水溶性差，口服生物利用度低,一、背景-中藥抗病原菌感染的總結,,,,,二、中藥對耐藥酶作

16、用的研究,中藥對耐藥酶作用的研究,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,1. 天然化合物對部分BLA抑制活性的研究,,β-內酰胺酶(BLA)是最重要的一類耐藥酶，也是最早最經典的耐藥形式，主要見于腸桿菌科細菌BLA首次發(fā)現于青霉素臨床應用之前BLA能夠與β-內酰胺環(huán)上的羰基共價結合，水解酰胺鍵，使β-內酰胺類抗生素開環(huán)失活。,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,1. 天然化合物對部分BLA抑制活性的研究,,β-內酰胺酶的分類：

17、Ambler法：根據氨基酸序列的同源性分為A-D的四類Bush-Jacoby-Medeiros法：根據底物和抑制劑的構型分成1-4的四組,,,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,成功建立BLA抑制劑篩選平臺,1. 天然化合物對部分BLA抑制活性的研究,,已成功篩選到部分抑制劑，可顯著抑制β-內酰胺酶的生物學活性,除NDM-1外，本課題組還進行了其他BLA抑制劑的篩選工作,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,成功建立BL

18、A抑制劑篩選平臺,,所得抑制劑與青霉素聯用可產生顯著的協(xié)同效果,（FICI≤1/2時為協(xié)同效果）,1. 天然化合物對部分BLA抑制活性的研究,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,Monolekha,2013,Michael P. S. Booth，2015,Alain,2016,David A, 2013,Class A,Class B,Class C,Class D,,NDM-1,,,,

19、,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,新德里β-內酰胺酶-1（NDM-1）是2008年在印度新德里首次報道發(fā)現的一種金屬β-內酰胺酶（MBLs），由位于質粒的 blaNDM-1基因編碼。NDM-1活性中心含有一或兩個Zn2+，能水解除單環(huán)類（氨曲南）以外的全部β-內酰胺類抗生素。,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,NDM-1基因可通過質粒在不

20、同菌株之間傳播，使得大量原本對常規(guī)抗生素敏感的細菌也迅速獲得強大的耐藥性。且NDM-1通過突變可不斷產生新的MBLs，加劇了細菌耐藥性的產生。,耐藥基因在不同菌株間迅速傳播,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,目前，攜帶NDM-1基因的耐藥菌對除替加環(huán)素、多粘菌素外的所有抗生素均具不同程度耐藥性,對絕大多數抗生素均不敏感的超級細菌,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,2. 天然化合物對

21、NDM-1抑制活性的研究,,β-內酰胺類抗生素是臨床中最為常用的抗生素,β-內酰胺酶,,耐藥菌株,分泌,,治療失效,β-內酰胺藥物,NDM-1的出現嚴重影響了β-內酰胺類抗生素的應用,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣、抗菌活性最強的非典型β-內酰胺類抗生素，對絕大多數BLA穩(wěn)定，是治療腸肝菌科嚴重感染的“最后防線”。NDM-1的出現同樣威脅到碳青霉烯類抗

22、生素的使用。,抗生素在與細菌耐藥性的博弈中已處于下風,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,成功建立NDM-1抑制劑篩選平臺,篩選β-內酰胺酶抑制劑,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,天然化合物,評價協(xié)同抑菌效果,與抗生素聯用,,,體外酶抑制試驗,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,篩選得到厚樸酚作為NDM-1抑制劑,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,厚樸酚對NDM-1陽

23、性大腸桿菌生長無顯著影響,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,厚樸酚與美羅培南聯用能夠恢復抗生素的抗菌活性,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,受試化合物對NDM-1陽性大腸桿菌MIC值（μg/mL）,美羅培南與厚樸酚聯用，其MIC值降低了四倍FICI指數=0.281，提示二者具有協(xié)同作用,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,厚樸酚聯用美羅培南可完全殺滅NDM-1陽性菌,2.

24、 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,聯合用藥能夠顯著提高感染NDM-1陽性大腸桿菌感染小鼠的存活率,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,降低感染小鼠肝臟（左）及脾臟（右）中的菌落定植數,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,聯合用藥能夠顯著緩解肝臟脾臟的病理損傷,2. 天然化合物對NDM-1抑制活

25、性的研究,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,分子動力學模擬表明厚樸酚能夠直接結合至NDM-1活性中心，影響NDM-1與底物的結合而降低其活性,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,突變子與厚樸酚結合力顯著下降，說明上述氨基酸殘基為厚樸酚與NDM-1結合位點,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,根據分子動力學模擬結果，選擇厚樸酚與NDM-1主要結合位點(K221、G219及H2

26、50)進行定點殘基突變，測定突變子與厚樸酚的結合自由能及結合常數（KA）,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,厚樸酚對NDM-1突變子抑制活性顯著降低,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,,,,厚樸酚對NDM-1的表達及穩(wěn)定性無顯著影響,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,小結：1.通過硝噻

27、吩水解試驗，篩選得到厚樸酚這一NDM-1酶抑制劑；2.體外實驗證明厚樸酚通過對NDM-1的抑制作用能夠恢復美羅培南的抑菌活性；3.體內實驗證明二者聯用可顯著提高感染小鼠的存活率、降低肝脾菌落定植數，緩解病理損傷；4.分子動力學模擬表明，厚樸酚能夠結合到NDM-1的活性中心，進而抑制其生物學活性。,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,2. 天然化合物對NDM-1抑制活性的研究,以上結果表明厚樸酚可能是一種潛在的NDM-1酶抑制劑

28、，通過其與β-內酰胺類抗菌藥物的聯合應用，能夠恢復抗生素的抗菌活性。,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,3. MCR-1抑制劑作用的研究,我國多地采集的不同樣本中均檢測到質粒攜帶的MCR-1基因,Lancet Infect Dis 2016;16: 161–68,,SHP45,Mobile Colistin Resistance gene (MCR-1),,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究

29、,,,3. MCR-1抑制劑作用的研究,,隨后，在全球范圍內多個國家均檢測到MCR-1基因,Lancet Infect Dis 2017; 17: 400–10,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,3. MCR-1抑制劑作用的研究,MCR-1基因陸續(xù)被發(fā)現存在于多種不同型的質粒上,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,3. MCR-1抑制劑作用的研究,,Lancet Infect Dis 2017; 17: 400–10,

30、MCR-1的發(fā)現導致多粘菌素耐藥性的產生,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,3. MCR-1抑制劑作用的研究,我國和歐洲已經針對多粘菌素的使用采取措施,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,3. MCR-1抑制劑作用的研究,多粘菌素主要耐藥機制,,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,3. MCR-1抑制劑作用的研究,MCR-1在功能上與磷酸乙醇胺轉移酶相同,LptA,MCR-1,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,3.

31、MCR-1抑制劑作用的研究,,細菌耐多粘菌素的機制尚不完全清楚,？,？,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,3. MCR-1抑制劑作用的研究,MCR-1與產多粘菌素類芽孢桿菌磷酸乙醇胺轉移酶EptA同源性很高,,Lancet Infect Dis 2016;16: 161–68,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,3. MCR-1抑制劑作用的研究,含有MCR-1質粒的W3110大腸桿菌脂質體A的組成發(fā)生明顯改變,,,,,二

32、、中藥對耐藥酶作用的研究,,,成功建立BLA抑制劑篩選平臺,,3. MCR-1抑制劑作用的研究,,多粘菌素,化合物,MCR-1產生“耐藥”,完全殺菌,對細菌生長無影響,化合物針對特定靶點，結合抗生素殺滅耐藥菌,,,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,成功建立BLA抑制劑篩選平臺,,3. MCR-1抑制劑作用的研究,發(fā)現MCR-1抑制劑，可顯著提高攜帶MCR-1質粒細菌的敏感性,,抑制劑,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,成功

33、建立BLA抑制劑篩選平臺,,3. MCR-1抑制劑作用的研究,化合物z對細菌生長無影響，不會造成耐藥性,,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,成功建立BLA抑制劑篩選平臺,,3. MCR-1抑制劑作用的研究,初步驗證抑制劑聯合多粘菌素可殺滅耐藥菌,,0 8 32 /(μg/mL),,,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,成功建立BLA抑制劑篩選平臺,,3

34、. MCR-1抑制劑作用的研究,成功建立動物模型，化合物Z聯合多粘菌素B具有一定的保護效果,,,,,二、中藥對耐藥酶作用的研究,,,成功建立BLA抑制劑篩選平臺,,3. MCR-1抑制劑作用的研究,繼續(xù)開展MCR相關研究…,以上研究受到國家自然科學基金重點項目（項目編號：31130053）、國家自然科學基金國際重點合作項目（項目編號： 31620103918 ）、973計劃（項目編號：2013CB127200）、863計劃（項目編號：

35、 2012AA020303 ）和的資助，在此表示感謝?。?！,,,汪洋 教授,劉鐘杰 教授,合作者：中國農業(yè)大學汪洋教授和劉鐘杰教授,,,近年來主要從事：1）抗細菌感染新靶標的發(fā)現及先導結構的篩選；2）天然藥物及抗菌藥物的抗炎作用及其機制和3）細菌細胞及分子感染機制及免疫調控等研究；主持承擔國家科技支撐計劃項目（項目聯合首席科學家）、國家自然科學基金國際重點合作項目、國家自然基金重點項目和973計劃課題等10余項；獲教育部高等學校自

36、然科學獎二等獎1項，國際/國內授權專利5項；在領域內知名期刊Plos pathogens，Journal of Infectious Diseases，Biochemical pharmacology，Front Cell Infect Mi，The Journal of Biological Chemistry，Antimicrobial Agents and Chemotherapy和Scientific Reports等發(fā)表SCI

37、論文130余篇。代表性論文如下：,后記,,Xiang H, Feng Y, Wang J, Liu B, Chen Y, Liu L, Deng X, Yang M. Crystal structures reveal the multi-ligand binding mechanism of Staphylococcus aureus ClfB. PLoS pathogens 2012; 8:e1002751.(Impact Fa

38、ctor:7.003 )(通訊作者) Qiu J, Niu X, Dong J, Wang D, Wang J, Li H, Luo M, Li S, Feng H, Deng X. Baicalin protects mice from Staphylococcus aureus pneumonia via inhibition of the cytolytic activity of alpha-hemolysin. The Jo

39、urnal of infectious diseases 2012; 206:292-301. (Impact Factor:6.344 )(通訊作者)Wang JF, Qiu JZ, Tan W, Zhang Y, Wang HS, Zhou X, Liu S, Feng HH, Li WH, Niu XD, Deng XM. Fisetin Inhibits Listeria monocytogenes Virulence by

40、Interfering With the Oligomerization of Listeriolysin O. Journal of Infectious Diseases 2015; 211:1376-87. ( Impact Factor: 6.344) (通訊作者),后記,,4. Wang J, Zhou X, Liu S, Li G, Zhang B, Deng X, Niu X. Novel inhibitor discov

41、ery and the conformational analysis of inhibitors of listeriolysin O via protein-ligand modeling. Scientific reports 2015; 5:8864. ( Impact Factor: 5.228) (通訊作者) 5. Li H, Zhao X, Wang J, Dong Y, Meng S, Li R, Niu X, De

42、ng X. beta-sitosterol interacts with pneumolysin to prevent Streptococcus pneumoniae infection. Scientific reports 2015; 5:17668. ( Impact Factor: 5.228) (通訊作者) 6. Wang JF, Liu BW, Teng ZH, Zhou X, Wang XY, Zhang B, Lu

43、 GJ, Niu XD, Yang YJ, Deng XM. Phloretin Attenuates Listeria monocytogenes Virulence Both In vitro and In vivo by Simultaneously Targeting Listeriolysin O and Sortase A. Front Cell Infect Mi 2017; 7. (Impact Factor: 5.21

44、8)(通訊作者),后記,,7. Li H, Chen Y, Zhang B, Niu X, Song M, Luo Z, Lu G, Liu B, Zhao X, Wang J, Deng X. Inhibition of sortase A by chalcone prevents Listeria monocytogenes infection. Biochemical pharmacology 2016; 106:19-29. (

45、 Impact Factor: 5.091) (通訊作者)8. Dong J, Qiu J, Zhang Y, Lu C, Dai X, Wang J, Li H, Wang X, Tan W, Luo M, Niu X, Deng X. Oroxylin A inhibits hemolysis via hindering the self-assembly of alpha-hemolysin heptameric transm

46、embrane pore. PLoS computational biology 2013; 9:e1002869.(Impact Factor:4.587 )(通訊作者)9. Dong J, Zhang Y, Chen Y, Niu X, Zhang Y, Li R, Yang C, Wang Q, Li X, Deng X. Baicalin inhibits the lethality of ricin in mice by

47、inducing protein oligomerization. The Journal of biological chemistry 2015; 290:12899-907. ( Impact Factor: 4.258) (通訊作者),后記,,10. Dong J, Zhang Y, Chen Y, Niu X, Zhang Y, Yang C, Wang Q, Li X, Deng X. Baicalin inhibits t

48、he lethality of Shiga-like toxin 2 in mice. Antimicrobial agents and chemotherapy 2015; 59:7054-60. ( Impact Factor: 4.415) (通訊作者) 11. Xinxin C, Chi C, Xiao C, Xue X, Yongjun Y, Junqing C, Xuming D. Florfenicol inhibit

49、s allergic airway inflammation in mice by p38 MAPK-mediated phosphorylation of GATA 3. Clinical immunology 2011; 138:231-8.(Impact Factor:4.034 )(通訊作者)12. Zhao X, Li H, Wang J, Guo Y, Liu B, Deng X, Niu X. Verbascoside

50、 Alleviates Pneumococcal Pneumonia by Reducing Pneumolysin Oligomers. Molecular pharmacology 2016; 89:376-87.（Impact Factor：3.931）(通訊作者),后記,,13. Niu XD, Qiu JZ, Wang X, Gao XH, Dong J, Wang JF, Li HG, Zhang Y, Dai XH, Lu

51、 CJ, Deng XM. Molecular insight into the inhibition mechanism of cyrtominetin to alpha-hemolysin by molecular dynamics simulation. Eur J Med Chem 2013; 62:320-8.(Impact Factor:3.902 )(通訊作者)14. Qiu J, Feng H, Lu J, Xian

52、g H, Wang D, Dong J, Wang J, Wang X, Liu J, Deng X. Eugenol reduces the expression of virulence-related exoproteins in Staphylococcus aureus. Applied and environmental microbiology 2010; 76:5846-51.（Impact Factor：3.823）

53、(通訊作者） 15. Chu X, Wei M, Yang X, Cao Q, Xie X, Guan M, Wang D, Deng X. Effects of an anthraquinone derivative from Rheum officinale Baill, emodin, on airway responses in a murine model of asthma. Food and chemical toxi

54、cology 2012; 50:2368-75.(Impact Factor:3.584 )(通訊作者),后記,,16. Song BC, Wang ZN, Liu Y, Xu S, Huang GR, Xiong Y, Zhang S, Xu LL, Deng XM, Guan S. Immunosuppressive Activity of Daphnetin, One of Coumarin Derivatives, Is Med

55、iated through Suppression of NF-kappa B and NFAT Signaling Pathways in Mouse T Cells. PloS one 2014; 9. ( Impact Factor: 3.057) (通訊作者) 17. Qiu J, Niu X, Wang J, Xing Y, Leng B, Dong J, Li H, Luo M, Zhang Y, Dai X, Luo

56、Y, Deng X. Capsaicin protects mice from community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia. PloS one 2012; 7:e33032.(Impact Factor:3.057 )(通訊作者)18. Ci X, Chu X, Wei M, Yang X, Cai Q, Deng X. Dif