自身免疫病和免疫缺陷病

1、自身免疫性疾病,一. 概述,1. 基本概念,,自身免疫 autoimmunity自身免疫病 autoimmune disease,機(jī)體對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。,機(jī)體對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)。,自身免疫,,生理性,病理性,清除衰老和損傷細(xì)胞、平衡應(yīng)答水平、維持自身穩(wěn)定,生理狀態(tài)可測(cè)出一些自身抗體,肌動(dòng)蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、細(xì)胞色素C、膠原、髓鞘堿性蛋白、?2微球蛋白、白蛋白、鐵蛋白、Ig

2、G、各種激素,自身免疫病,2. 自身免疫病的基本特征,,血液中可測(cè)到高效價(jià)的自身抗體和/或自身應(yīng)答性T淋巴細(xì)胞,自身抗體或自身應(yīng)答性T淋巴細(xì)胞造成相應(yīng)的組織細(xì)胞損傷或功能障礙,,病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答的強(qiáng)度密切相關(guān),反復(fù)發(fā)作和慢性遷延,,,,器官特異性： 橋本甲狀腺炎 毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。?I 型糖尿病非器官特異性：（系統(tǒng)性） 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）,3. 自身免疫病的分

3、類,二. 自身免疫病的免疫損傷機(jī)制及典型疾病,1.自身抗體引起的損害,（1）細(xì)胞膜或膜吸附成分自身抗體引起的 自身免疫性疾病,自身免疫性溶血性貧血,自身免疫性血小板減少性紫癜,自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥,（2）細(xì)胞表面受體自身抗體引起的自身免疫性疾病,激動(dòng)型抗受體自身抗體：Graves病-------TSHR阻斷型抗受體自身抗體：重癥肌無(wú)力-------AchR,（3）細(xì)胞外成分自身抗體引起的自身免疫性疾病,肺出血腎炎綜合征--

4、---- 抗基底膜Ⅳ型膠原自身抗體,（4）自身抗體-免疫復(fù)合物引起的自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：抗DNA和組蛋白自身抗體,2. 自身反應(yīng)性T細(xì)胞引起的損害：,胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）：,CD8+CTL對(duì)胰島的?細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答,三. 自身免疫性疾病的發(fā)生的相關(guān)因素,1.免疫隔離部位抗原的釋放：,睪丸、眼睛、腦、子宮、心肌隔離抗原不進(jìn)入血液和淋巴液循環(huán)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞不進(jìn)入免疫隔離部位手術(shù)、外傷、感染,（一

5、）抗原因素,,自身免疫性交感性眼炎,2.自身抗原發(fā)生改變：,生物、物理、化學(xué)（包括藥物）等因素,類風(fēng)濕因子，自身免疫性溶血性貧血、藥物過(guò)敏性血細(xì)胞減少癥,3. 微生物感染,分子模擬,1、 MHCⅡ分子異常表達(dá) 非APC表達(dá)高水平MHCⅡ分子 靶細(xì)胞2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能異常3、活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡發(fā)生障礙 激活的效應(yīng)性淋巴細(xì)胞在行使效應(yīng)功能后死亡的現(xiàn)象稱活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。4、淋巴細(xì)胞多克隆激活,（二）免疫系統(tǒng)因

6、素,,5、免疫忽視的突破 免疫系統(tǒng)對(duì)低水平抗原或低親和力抗原不發(fā)生免疫應(yīng)答,,6、表位擴(kuò)展,抗原表位,優(yōu)勢(shì)表位隱蔽表位,初始接觸時(shí),后續(xù)免疫應(yīng)答中,（三） 遺傳因素,1、HLA基因型與疾病關(guān)聯(lián),2、性別,3、其他相關(guān)基因補(bǔ)體基因缺陷（C1q/C4）,自身免疫病與超敏反應(yīng),一、自身抗體介導(dǎo)組織損傷 Ⅱ型超敏反應(yīng)二、自身抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)組織損傷 Ⅲ型超敏反應(yīng)三、自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)組織炎

7、性損傷 Ⅳ型超敏反應(yīng),自身免疫病治療原則,一、預(yù)防和控制微生物感染二、應(yīng)用免疫抑制劑：CsA、FK506三、抗TNF McAb：RA四、細(xì)胞因子受體阻斷劑,免 疫 缺 陷 病,1. 定義：,免疫缺陷病（Immunodeficiency disease,IDD)：,免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害,,免疫功能障礙,免疫細(xì)胞（分子）發(fā)育、分化、增殖、代謝異常,2. 分類,,原發(fā)性（先天性）繼發(fā)性（獲得性）,Pri

8、mary PIDD,Secondary SIDD,,體液免疫缺陷細(xì)胞免疫缺陷聯(lián)合免疫缺陷吞噬細(xì)胞缺陷補(bǔ)體缺陷,3. 共同的特點(diǎn),對(duì)各種感染的易感性增加， 反復(fù)的、持續(xù)的、嚴(yán)重的,,,,惡性腫瘤發(fā)病率大大增加（PIDD細(xì)胞免疫缺陷）,自身免疫病發(fā)病率增高,以SLE、類風(fēng)關(guān)、惡性貧血多見(jiàn),,,遺傳傾向 1/3 常染色體，1/5性染色體,二. 原發(fā)性免疫缺陷病,免疫系統(tǒng)先天性（遺傳性）發(fā)育缺陷,,免疫功能不全

9、,,特異性免疫非特異性免疫,,B細(xì)胞T細(xì)胞聯(lián)合,,吞噬細(xì)胞補(bǔ)體,,性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥（Bruton病) 選擇性IgA缺陷性聯(lián)高IgM血癥,最常見(jiàn)，常染色體顯性或隱性遺傳,1. 原發(fā)性B細(xì)胞免疫缺陷病,2.原發(fā)性T細(xì)胞缺陷,T細(xì)胞缺陷,,細(xì)胞免疫缺陷,,輔助T cell,,體液免疫不全,,,對(duì)各種胞內(nèi)胞外微生物普遍易感腫瘤高發(fā),,,DiGeorge綜合征（先天性胸腺發(fā)育不全）胸腺、甲狀旁腺、主動(dòng)脈弓、唇、耳發(fā)育

10、不全T細(xì)胞缺乏，B細(xì)胞數(shù)正常（TD抗原應(yīng)答障礙）,T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺陷,,CD3?鏈缺陷CD3?鏈缺陷ZAP-70缺陷,,T細(xì)胞應(yīng)答缺陷,3.原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷,T、B細(xì)胞共同缺陷,,嚴(yán)重的持續(xù)的病毒感染和機(jī)會(huì)性感染,接種活疫苗,,全身性感染而致死,口腔和皮膚的白色念珠菌感染輪狀病毒和腸道細(xì)菌引起的頑固性腹瀉卡氏肺囊蟲(chóng)引起的肺炎,1)重癥聯(lián)合免疫缺陷病(SCID),,X-性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷?。?IL-2受體?鏈基因突變,多種

11、CK受體功能缺陷,T細(xì)胞發(fā)育停滯，B細(xì)胞發(fā)育受阻,腺苷脫氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷,,T、B發(fā)育停滯,MHCⅠ/Ⅱ類分子缺陷,,常染色體隱性遺傳,DNA修復(fù)缺陷,,TCR、Ig基因異常,伴小腦進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、毛細(xì)血管擴(kuò)張,X性連鎖隱性遺傳,T、B、血小板均受影響,濕疹、血小板減少、化膿菌感染,2)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合征,3)伴濕疹血小板減少的免疫缺陷病,4. 補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷,補(bǔ)體固有成分缺陷補(bǔ)體調(diào)節(jié)分子缺陷

12、補(bǔ)體受體缺陷,,C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P、D,C1INH、DAF、CD59,CR1、CR4、CR3,遺傳性血管神經(jīng)性水腫陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿,5.吞噬細(xì)胞缺陷,,中性粒細(xì)胞數(shù)量減少,慢性肉芽腫(CGD),吞噬細(xì)胞功能缺陷,NADPH氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷,反復(fù)化膿菌感染和/或慢性化膿性肉芽腫,細(xì)胞呼吸爆發(fā)受阻,,三. 獲得性免疫缺陷病,（一）常見(jiàn)原因,2. 營(yíng)養(yǎng)不良,,影響免疫細(xì)胞成熟、降低免疫應(yīng)答水平,1. 惡

13、性腫瘤：,3. 醫(yī)源性： 免疫抑制劑、放射,4. 感染：,病毒（HIV、麻疹、巨細(xì)胞、風(fēng)疹、EB病毒）胞內(nèi)菌（結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌）,（二） 獲得性免疫缺陷綜合征,Aquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS,1. 流行情況,1982年9月，美國(guó)CDC正式提出了AIDS（艾滋?。┑母拍?，列為新的傳染病。 1986年，國(guó)際病毒分類委員會(huì)正式統(tǒng)一命名其為人免疫缺陷病毒（HIV）。,【全球流行情況-2007】

14、Adults and children estimated to be living with HIV 33.2 million,【我國(guó)目前流行情況】 2007年底，我國(guó)HIV感染者已達(dá)100余萬(wàn)。估計(jì)到2010年中國(guó)愛(ài)滋病患者將接近千萬(wàn),2. 病因,人類免疫缺陷病毒Human Immunodeficiency Virus , HIV,屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒，可分為HIV-1和HIV-2兩型， AIDS主要由HIV-1所致，約占95

15、%,3. 主要傳播途徑：,傳染源為為HIV無(wú)癥狀攜帶者和AIDS病人,病毒存在于血液、精液、陰道分泌液、乳汁、唾液、腦脊液等體液中,傳播途徑：1.性行為：同性或異性間2.血液傳播：帶HIV的血制品、手術(shù)、污染注射器（吸毒）3.母嬰垂直傳播、哺乳4.其他：如職業(yè)暴露,（1）HIV侵入免疫細(xì)胞：,gp120 gp41 HIV融合肽,,單核/巨噬細(xì)胞 樹(shù)突狀細(xì)胞 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,,4、A

16、IDS發(fā)病機(jī)制,,HIV包膜蛋白,CD4+T細(xì)胞,,（2）HIV損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制,1.CD4+T細(xì)胞:數(shù)量下降、功能受損， CD4+/CD8+T比值倒置,,HIV直接殺傷HIV間接殺傷HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,2.B細(xì)胞：功能紊亂、抗體應(yīng)答下降,HIV可多克隆激活B細(xì)胞，表現(xiàn)為高免疫球蛋白血癥，并產(chǎn)生多種自身抗體,3.巨噬細(xì)胞： 功能抑制、HIV庇護(hù),HIV感染后在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，但不殺死細(xì)胞,使得巨噬細(xì)胞成為HIV

17、的重要庇護(hù)所，并可將病毒播散至其它組織,4.樹(shù)突狀細(xì)胞：數(shù)量減少、功能下降、HIV儲(chǔ)存,5.NK細(xì)胞：數(shù)量不變、細(xì)胞因子減少,（3）HIV免疫逃逸機(jī)制,樹(shù)突狀細(xì)胞潛伏感染：病毒基因整合位于染色體，細(xì)胞可以不表達(dá)或少表達(dá)病毒抗原，使宿主細(xì)胞長(zhǎng)期呈“無(wú)抗原”狀態(tài)表位序列變異：病毒包膜蛋白一些區(qū)段有高度變異性，致使不斷出現(xiàn)新抗原而逃逸免疫系統(tǒng)的識(shí)別,5、對(duì)HIV的免疫應(yīng)答,體液免疫應(yīng)答中和抗體抗P24殼蛋白抗體抗gp120和抗gp4

18、1抗體細(xì)胞免疫應(yīng)答CD8+T細(xì)胞CD4+T細(xì)胞,5、對(duì)HIV的免疫應(yīng)答,6、 臨床特點(diǎn),急性病毒血癥期：,,潛伏期或無(wú)癥狀期：,,癥狀期,,AIDS期,流感樣癥狀、外周血病毒（＋），具有傳染性,10年或更長(zhǎng)，體內(nèi)有HIV增殖，CD4+T細(xì)胞緩慢減少, HIV Ab(+),HIV大量復(fù)制，免疫系統(tǒng)進(jìn)行性損傷，出現(xiàn)AIDS相關(guān)征候群，進(jìn)行性加重,血漿中穩(wěn)定檢出較高水平HIV，CD4+T細(xì)胞大幅度減少，各種機(jī)會(huì)性感染，惡性腫瘤，神經(jīng)系

19、統(tǒng)疾病,機(jī)會(huì)性感染：,為死亡的主要原因,白色念珠菌、卡氏肺囊蟲(chóng)、巨細(xì)胞病毒、帶狀皰疹病毒、新型隱球菌、鳥(niǎo)型結(jié)核桿菌、鼠弓形蟲(chóng)等,惡性腫瘤,Kaposi肉瘤、B細(xì)胞淋巴瘤等,神經(jīng)系統(tǒng)疾病,1/3病人可出現(xiàn)，如艾滋病性癡呆,卡氏肺胞蟲(chóng)肺炎,Kaposi’s肉瘤,鵝口瘡,7、AIDS的免疫學(xué)診斷,,抗原檢測(cè) P24抗體檢測(cè)CD4+T計(jì)數(shù),急性期與癥狀期,全程,免疫系統(tǒng)損害狀態(tài),8 、AIDS的預(yù)防和治療,1)切斷傳播途徑：,不潔性接觸