肝功能不全病理生理學(xué)

1、,肝功能不全,第一節(jié) 概述,,肝臟的大體解剖圖,消化與吸收功能：膽汁對(duì)脂肪的消化和吸收代謝功能：糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素和激素代謝生物轉(zhuǎn)化功能：氨、藥物、毒物維持機(jī)體凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體,肝臟的功能,一、肝臟疾病的常見(jiàn)病因和機(jī)制,二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全,肝小葉結(jié)構(gòu),,肝小葉模式圖,,肝細(xì)胞電鏡模式圖,,,,,,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝細(xì)胞損傷,（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障

2、礙,代謝障礙,,糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡，肝糖原不 能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少， 糖耐量降低）蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運(yùn)載蛋白功能 障礙,,,葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)：受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時(shí)測(cè)定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時(shí)內(nèi)恢復(fù)服前濃度為正常；若服后血糖

3、濃度急劇升高，2-3小時(shí)內(nèi)不能恢復(fù)服前濃度則為異常。臨床上常對(duì)癥狀不明顯的病人采用該實(shí)驗(yàn)來(lái)診斷有無(wú)糖代謝異常。糖耐量降低：表現(xiàn)為血糖增高幅度高于正常人，回復(fù)到空腹水平的時(shí)間延長(zhǎng)。如：糖尿病，甲亢，嚴(yán)重肝病和糖原累積病。 糖耐量增高：空腹血糖值正?；蚱?，口服糖后血糖濃度上升不明顯，耐量曲線平坦。多見(jiàn)于內(nèi)分泌功能低下，如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下和垂體功能低下。,,,水電解質(zhì)代謝紊亂,,肝腹水： ①門脈高壓；②血

4、漿膠體滲透壓降低； ③淋巴循環(huán)障礙；④鈉、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，ANP減少）電解質(zhì)代謝紊亂： ①低鉀血癥（醛固酮 ）；②低 鈉血癥（ADH ）,,,,肝硬變時(shí)肝腹水的發(fā)生機(jī)制,,膽汁分泌和排泄障礙,膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄障礙可導(dǎo)致高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄障礙可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積,,,凝血功能障礙：肝功能嚴(yán)

5、重障礙可誘發(fā)DIC,生物轉(zhuǎn)化功能障礙,,藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）,（二）肝Kupffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥,kupffer細(xì)胞被激活，對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損害作用 kupffer細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥,1.內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循環(huán)；屏障功能下降2.內(nèi)毒素清除減少,1.產(chǎn)生活性氧2.產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（TNF-α, IL-1, IL-6,

6、IL-10）3.釋放組織因子，引起凝血,（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化,肝星形細(xì)胞：占肝細(xì)胞總數(shù)5%；貯脂；胞體 收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。,失去脂肪滴，并增殖 表達(dá)平滑肌α肌動(dòng)蛋白，向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化 蛋白合成旺盛，收縮能力增強(qiáng) 合成大量的I型膠原纖維 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達(dá)降低；金屬蛋白酶組 織抑制物(TIMP)表達(dá)增強(qiáng),星形細(xì)胞被活化,,（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙,肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：占肝臟細(xì)胞總數(shù)1

7、3%；血栓調(diào)節(jié) 蛋白表達(dá)低下，抗凝活性低；通過(guò)小孔調(diào)節(jié)血液-肝細(xì)胞間的物質(zhì)交換。,介導(dǎo)Kupffer細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害,（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙,肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（Pit細(xì)胞）：占肝細(xì)胞總數(shù)0.5%；肝大顆粒淋巴細(xì)胞。有致密顆粒和桿狀核心小泡。,致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強(qiáng)殺傷性物質(zhì),黏附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，產(chǎn)生損傷作

8、用,【肝性腦病，hepatic encephalopathy 】是指繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙所呈現(xiàn)的精神、神經(jīng)綜合癥。,第二節(jié) 肝性腦病,一、肝性腦病的病因與分類,,物質(zhì)代謝障礙凝血功能障礙免疫功能障礙黃疸生物轉(zhuǎn)化障礙,早期（一期）：性格改變之后（二期）：行為改變進(jìn)而（二期）：智能改變隨后（三期）：意識(shí)障礙最終（四期）：昏迷狀態(tài),肝性腦病的分期,二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制,急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失

9、代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的代謝和功能障礙。,◆氨中毒學(xué)說(shuō)◆假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)◆血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)◆γ－氨基丁酸學(xué)說(shuō),1.生理情況下體內(nèi)氨的來(lái)源①食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨②自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨③腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨④組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨,2.氨的清除 ①肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外②腎小管上皮產(chǎn)氨與 H+ 結(jié)合成胺鹽排出,（一）氨中毒學(xué)說(shuō),② Others,

10、尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,,糞,,鳥AA 循環(huán),尿素,,,尿素,腺苷酸,,谷氨酰胺,,谷氨酰胺酶,,75%,25%,NH3,,,,,,正常人血氨的來(lái)源與去路,,NH3,肝臟鳥氨酸循環(huán),鳥氨酸,瓜氨酸,精氨酸,,,尿素,（ 2NH3+CO2→尿素+H2O 消耗 4ATP）,,,NH3,NH3,ATP,產(chǎn)生增多①肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌↓）→細(xì)菌↑→分解蛋白質(zhì)↑→產(chǎn)氨↑↑②肝腎綜合

11、征→氮質(zhì)血癥→胃腸道的尿素↑↑→腸內(nèi)細(xì)菌尿素酶作用→產(chǎn)氨↑↑③上消化道出血→蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)細(xì)菌作用下產(chǎn)氨↑ ④肌肉收縮↑ →肌肉中腺苷酸分解↑⑤腎臟產(chǎn)生少量氨⑥腸道pH的影響,血氨增高的原因,氨清除不足 ① 代謝障礙導(dǎo)致鳥氨酸循環(huán)ATP不足 ② 鳥氨酸循環(huán)的酶活力降低 ③ 門體分流不經(jīng)過(guò)肝臟,血氨增高的原因,① ?-酮戊二酸消耗→參與三羧酸循環(huán)的量減少→ATP↓ ② NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過(guò)程→ATP↓

12、 ③ 氨抑制丙酮酸脫羧酶活性→乙酰輔酶A生成減少→ATP↓ ④ 氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP,1 干擾腦的能量代謝,血氨增多引起肝性腦病的機(jī)制,ATP,2 腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變①興奮性遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿減少②抑制性遞質(zhì)谷氨酰胺、 γ-氨基丁酸增多,3 氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用 ①干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、K +-ATP酶的活性②與K+競(jìng)爭(zhēng)鈉泵，影響K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布,,細(xì)胞,（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō),由于

13、假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),上行激動(dòng)系統(tǒng)功能 ◆維持大腦皮質(zhì)的興奮性 ◆睡眠的周期與醒覺(jué)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì) ◆乙酰膽堿 ◆去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT ◆γ－氨基丁酸，谷氨酸,,,,,假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑,,假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒(méi)有生理活性的物質(zhì)

14、。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。,（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō),特征： 芳香族氨基酸（AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支鏈氨基酸（BCAA)減少 纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸,原因及機(jī)制： 胰高血糖素↑→增強(qiáng)組織蛋白分解代謝 肝功能障礙 芳香族氨基酸釋放入血 芳香氨基酸降解減少 胰島素↑→組織攝取和利用支鏈氨基酸↑

15、,,,,5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。,（四） GABA學(xué)說(shuō),谷氨酸,1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性 含硫氨基酸------HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺----酚 短鏈脂肪酸-----8個(gè)碳

16、原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-----甲基吲哚、吲哚 抑制腦細(xì)胞呼吸,,,（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用,毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性氨與GABA的協(xié)同作用 氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性 GABA氨與氨基酸比例失調(diào) 高血氨

17、 胰高血糖素 血糖 胰島素 BCAA 、AAA,,,,,,,,,,,,當(dāng)前觀點(diǎn)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制各個(gè)致病學(xué)說(shuō)相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要,氮負(fù)荷增加： 高蛋白攝入，消化道出血，腎功能不全血腦屏障通透性增強(qiáng)： 缺氧、水電紊亂、酸堿失衡腦敏感性增強(qiáng) 鎮(zhèn)靜劑，麻醉劑，止痛劑等,三、肝性腦病的誘發(fā)因素,四、肝性

18、腦病防治的病理生理基礎(chǔ),(一)去除誘因 嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量 防止食道下端靜脈破裂出血 慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑 保持大便通暢,（二）降低血氨◆減少氨的生成和吸收 禁食蛋白質(zhì)，飲食以糖類為主 （三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì) 左旋多巴 （四）補(bǔ)充支鏈氨基酸 復(fù)方氨基酸溶液（五）肝移植,,口服乳果糖增加腸道排氨,乳果糖,,,第三節(jié) 肝腎綜合征,肝腎綜合征（hepatorenal syndrom

19、e，HRS）肝硬化失代償期或急性重癥肝炎時(shí)，繼發(fā)于肝功能衰竭基礎(chǔ)上的功能性腎功能衰竭,又稱肝性功能性腎衰竭。,肝性功能性腎衰竭 (多數(shù))：腎小管正常、腎血流量 、GFR,,肝性器質(zhì)性腎衰竭 (少數(shù))：多見(jiàn)于急性肝功能衰竭，腎小管急性壞死,,,一、病因和類型,二、肝腎綜合征的發(fā)病機(jī)制,腎血管收縮,腎血流量↓,G F R↓,少尿、內(nèi)環(huán)境紊亂,,,,肝功能衰竭,腹水 胃腸出血利尿 腹腔放液,血容量↓,腎血流量↓