系統(tǒng)性紅斑狼瘡的周期聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)

1、,山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕科 李 小 峰,SLE的周期聯(lián)合免疫調(diào)節(jié),系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是以多系統(tǒng)器官損害和血清中出現(xiàn)多種自身抗體為特征的自身免疫性疾病。本病原因未明，可能和遺傳、性激素、環(huán)境及免疫功能紊亂有關(guān)。

2、

3、

4、 早期、正規(guī)治療能使絕大多數(shù)病人病情可得到有效控制，雖然不能治愈，但就目前的治療方法和策略完全能夠達(dá)到?jīng)]有癥狀，帶病生存的目的。（即終身伴隨性疾?。?◆系統(tǒng)性紅斑狼瘡的的治療至今尚無(wú)特異的手段◆治療方法：腎上腺皮質(zhì)激素+免疫抑

5、制劑聯(lián)合治療。 生物制劑：如美羅華 副作用：感染、骨髓抑制、性腺抑制、以及腫瘤 感染是目前死亡的頭號(hào)原因 面臨的問(wèn)題：沒(méi)有顧及到機(jī)體自身的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制 無(wú)端增加了副作用和死亡率,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療——傳統(tǒng)方案,◆Th17與Treg細(xì)胞平衡理論： Th17和Treg細(xì)胞平衡是機(jī)體維持正常免疫的基礎(chǔ)，Th17細(xì)胞的異常升高是狼瘡

6、活動(dòng)的基礎(chǔ)。◆免疫功能的應(yīng)用：利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)SLE患者T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、Th1與Th2細(xì)胞和Th17與Treg細(xì)胞及其比值。注意事項(xiàng)：應(yīng)觀察B細(xì)胞水平和Th17/Treg細(xì)胞平衡的改變，恰當(dāng)?shù)厥褂眉に睾兔庖咭种苿?，避免過(guò)度治療和治療不徹底。,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療——提升到細(xì)胞水平,◆新理念、新方法：在COP方案基礎(chǔ)上制定出“周期聯(lián)合” 治療方案 Pred 10-60mg /d VC

7、R 1mg (d1) + CTX 200-400mg（d2） 每3周一次◆臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)：VCR聯(lián)合CTX為協(xié)同作用◆優(yōu)點(diǎn)：療效提高，相應(yīng)減少了CTX的劑量，從而減少了藥物的副作用，為持續(xù)穩(wěn)定治療提供了保證。,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療——是細(xì)胞水平的調(diào)節(jié),聯(lián)合用藥的目的：1.聯(lián)合協(xié)同效應(yīng)，同時(shí)減少單用藥劑量2.按細(xì)胞增值周期間歇給藥，給正常細(xì)胞恢復(fù)的時(shí)間——從而進(jìn)一步減少了副作用3.防止耐藥性產(chǎn)生,周期聯(lián)合治

8、療是 減少副作用的關(guān)鍵,腫瘤聯(lián)合化療的理論依據(jù),按細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原理選擇不同細(xì)胞周期藥物聯(lián)合,協(xié)同作用 1+1>2,相加作用 1+1=2,相減作用 1+1<2,1,2,3,機(jī)理明確的藥物,CTX為周期非特異藥物,MTXAZA來(lái)氟米特驍悉,,×,G1,S-phase,G2,M-phase,,,G0,,長(zhǎng)春新堿,,×,,,Given drugs every 3 weeks,i

9、ntermittent cycles of therapy,,范某,李某,典型病例 1,患者，男，34歲,口服來(lái)氟米特30mg 間斷發(fā)熱、嚴(yán)重脫發(fā)、乏力6年，伴面部及雙下 肢水腫,白細(xì)胞低,大量尿蛋白,血沉快 診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 狼瘡腎炎 神經(jīng)精神狼瘡 左側(cè)股骨頭壞死 病人什么狀態(tài)？怎么治療？,劉杰,劉杰,劉杰,劉杰,自體造血干細(xì)胞移植治療重癥/難治性自身免疫病

10、的淋巴細(xì)胞亞群演變,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào) 2007. 29(3): 388-393,,圖為實(shí)驗(yàn)組：9例常規(guī)化療失敗的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，周期性口服環(huán)磷酰胺治療。

11、 對(duì)照組：15例年齡匹配的健康志愿者實(shí)驗(yàn)組外周血中Treg細(xì)胞的數(shù)量，在接受周期性治療之前較對(duì)照組高。此外，周 期性環(huán)磷酰胺治療方案使Treg細(xì)胞的百分比（7.9± 1.5％ D0 ；3.1± 1.8％ D30 ，P <0.0001）和絕對(duì)數(shù)字（28.7± 9.4 cells/mm3 D0 ；6.4± 5.4 cells/mm3 D30 ，p <0.0001）均明

12、顯下降,實(shí)驗(yàn)組的Treg細(xì)胞的數(shù)量（左圖）和Treg細(xì)胞占CD4+T細(xì)胞百分比（右圖） 在治療后均下降,圖示為在治療前后白細(xì)胞總數(shù)、T淋巴細(xì)胞、CD3 + T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞、CD3-CD56+的NK細(xì)胞亞群沒(méi)有明顯減少 周期性治療誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞數(shù)量的下降是有選擇性的,免疫調(diào)節(jié)是網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié),Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的平衡是病情是否活動(dòng)的關(guān)鍵比值很重要,長(zhǎng)春新堿聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺治療SLE的臨床研究及對(duì)

13、Th17、Treg細(xì)胞影響的研究,注：△與健康對(duì)照組相比p<0.05,SLE患者基線時(shí)Th17、Treg細(xì)胞百分?jǐn)?shù),SLE治療組在不同時(shí)點(diǎn)Th17細(xì)胞百分?jǐn)?shù)的變化,與基線時(shí)相比:隨訪第12周、第24周時(shí)三組Th17細(xì)胞百分?jǐn)?shù)均明顯降低（P0.05）與隨訪第12周相比，第24周時(shí)三組細(xì)胞百分?jǐn)?shù)均明顯降低（P0.05）結(jié)果顯示3種治療方案均使SLE患者Th17細(xì)胞百分?jǐn)?shù)下降，但療效相當(dāng),各治療組在不同時(shí)點(diǎn)Treg細(xì)胞百分?jǐn)?shù)的變化

14、,與基線時(shí)相比，隨訪第12周、第24周時(shí)三組Treg細(xì)胞百分?jǐn)?shù)均明顯升高（P0.05）；與隨訪第12周相比，第24周時(shí)三組細(xì)胞百分?jǐn)?shù)均明顯升高（P0.05）。結(jié)果顯示3種治療方案均使SLE患者Treg細(xì)胞百分?jǐn)?shù)升高，但療效相當(dāng)。,解決了我們多年的疑問(wèn) 某些嚴(yán)重病例到晚期自身抗體轉(zhuǎn)陰 最終感染死亡。 提出免疫調(diào)節(jié)，而不是免疫抑制,★ 有了這個(gè)觀念就可大大減少過(guò)度治療引發(fā)的感染，從而減少死亡率,◎ 我們提

15、出免疫調(diào)節(jié)，而不是免疫抑制◎ 間歇治療是關(guān)鍵,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療——新理念、新方法 “周期聯(lián)合、免疫調(diào)節(jié)”,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療——治療目標(biāo),◆首要目標(biāo)：疾病控制 （無(wú)癥狀、無(wú)器官損害證據(jù)及炎性指標(biāo)正常）◆基本目標(biāo)：疾病基本控制 （無(wú)癥狀、器官損害指標(biāo)基本正?；蚍€(wěn)定、炎性指標(biāo)正常）,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療——治療方案,誘導(dǎo)緩解—是關(guān)鍵

16、 維持治療—是保障,一、強(qiáng)化治療（在最短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到上述目標(biāo)） 1、激素 強(qiáng)的松、地塞米松、甲強(qiáng)龍和得寶松等 特點(diǎn)：是首選藥，作為橋治療是必要的手段，可以迅速改善癥狀，控制病情，但要承擔(dān)較多的副作用，大劑量使用的時(shí)間盡可能短，盡可能早減藥。 2、靜脈丙種球蛋白 特點(diǎn)：免疫抑制起效快，有增加患者抗病能力的作用。常用于危重患者，如重要臟

17、器損害、機(jī)體免疫功能低下和血小板顯著減少者。 3、免疫吸附和血漿置換 特點(diǎn)：起效快，但容易反彈，價(jià)格偏貴。它是危重患者，如重要臟器損害、機(jī)體免疫功能低下和血小板顯著減少等的備選方案，往往起到至關(guān)重要的作用?？捎糜谌焉锴昂腿焉锲诘募膊】刂啤?4、生物制劑 美羅華 特點(diǎn)：迅速緩解病情，副作用小是其突出的優(yōu)點(diǎn)，是治療中一種備用選擇，但價(jià)格較貴，少部分患者可能無(wú)效，如果經(jīng)濟(jì)條件允許可以選

18、擇。,二、維持治療（在治療達(dá)標(biāo)后維持長(zhǎng)期臨床緩解） 1、激素 強(qiáng)的松、甲強(qiáng)龍等 　　 特點(diǎn)：誘導(dǎo)緩解1～2個(gè)月后在醫(yī)生指導(dǎo)下可減藥，原則是先快后慢，隨著劑量減少，減藥速度放慢，直至小劑量維持，部分患者可以停藥。 2、硫酸羥氯喹 特點(diǎn)：目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者把它視為基礎(chǔ)用藥，副作用小，妊娠期可以使用，有一定抗凝、抗感染、降血糖和降血脂的作用。在醫(yī)生指導(dǎo)下，該藥可長(zhǎng)期使用，部分患者病情穩(wěn)定也可以

19、停藥。 3、免疫抑制劑 環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、來(lái)氟米特、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、他克莫司和環(huán)孢素等。 　　 特點(diǎn)：起效慢，需要周期聯(lián)合長(zhǎng)期用藥，但可根據(jù)病情和免疫功能的變化調(diào)整用藥劑量和間隔，原則上是用最小的劑量，最少的次數(shù)維持緩解，部分病人可以停藥，但要長(zhǎng)期隨訪觀察。,隨診計(jì)劃： 嚴(yán)密隨訪是治療SLE的關(guān)鍵，原則上患者必須“三周”隨診一次。治療1年以上可根據(jù)病情適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪周期。每三個(gè)月進(jìn)行一次S

20、LEDAI評(píng)分。,鍛煉和減肥,從細(xì)胞水平上升到機(jī)體整體水平,飲食與減肥,風(fēng)濕性疾病是由于免疫功能異常增高造成的機(jī)體損害，而肥胖可使體內(nèi)瘦素水平升高，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫力，造成機(jī)體更大的損害，是疾病不易控制的一個(gè)重要原因。另外，體重的增加也是關(guān)節(jié)破壞尤其是負(fù)重關(guān)節(jié)損害的主要因素，因此節(jié)食和減肥是我科疾病治療中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。,1、減肥的目標(biāo) ◆應(yīng)當(dāng)減肥至標(biāo)準(zhǔn)體重，中老年人可略超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重，但不超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重的20%。 ◆標(biāo)準(zhǔn)

21、體重的計(jì)算方法：標(biāo)準(zhǔn)體重（公斤）=身高（厘米）- 105 2、進(jìn)食的方式 ◆提倡吃早餐，改掉不吃早餐的習(xí)慣。 ◆午餐適量，不宜暴飲暴食。 ◆晚餐少吃或不食。,3、進(jìn)食種類 ◆主食要嚴(yán)格控制，水果、粉條和土豆要當(dāng)作主食對(duì)待，如進(jìn)食這些食物就要嚴(yán) 格控主 食的攝入，控制主食是減肥成功與否的關(guān)鍵。 ◆每天進(jìn)食蔬菜1斤，多食幾種，不同顏色的蔬菜搭配。 ◆肉蛋奶

22、等優(yōu)質(zhì)蛋白要足夠。 ◆避免食用增強(qiáng)免疫的食物和保健品：如冬蟲夏草、蜂王漿和參類中藥等。 4、每天的進(jìn)食多少合適？（每天稱體重來(lái)確定） ◆多數(shù)人認(rèn)為減肥會(huì)造成營(yíng)養(yǎng)不良，其實(shí)過(guò)多的進(jìn)食可以增加內(nèi)臟的負(fù)擔(dān)。而減肥可以使 體重保持和恒定在標(biāo)準(zhǔn)體重上下，是健康人生的重要環(huán)節(jié)，不會(huì)造成營(yíng)養(yǎng)缺乏。 ◆每天早晨稱體重是一個(gè)簡(jiǎn)便易行判斷進(jìn)食量的方法： 注意應(yīng)該在洗漱完畢后，穿一樣的衣物

23、來(lái)稱取體重，進(jìn)而判斷前日進(jìn)食量是否合適，如體重沒(méi)有增加，說(shuō)明進(jìn)食量合適，不能拿是否有饑餓感來(lái)判斷，時(shí)間長(zhǎng)了就知道應(yīng)該吃多少合適了。,鍛煉與治療,鍛煉也是治療，這是一個(gè)新理念，在疾病的治療及維持緩解中起著關(guān)鍵的作用。堅(jiān)持鍛煉可以減少藥物用量，部分患者甚至可以完全停藥。,一、鍛煉的益處,1、促進(jìn)機(jī)體內(nèi)源激素的分泌 一定強(qiáng)度的鍛煉對(duì)機(jī)體來(lái)說(shuō)是一種應(yīng)激狀態(tài)，可以促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌激素，這種內(nèi)源性激素在一定程度上有治療作用，可以減少口服激

24、素的量。2、預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松 鈣在腸道的吸收是按需吸收的，如果不鍛煉，單純補(bǔ)鈣是無(wú)益處的。鍛煉能增加骨質(zhì)對(duì)鈣的需求，進(jìn)而增加腸道對(duì)鈣的吸收。一般來(lái)講食物中的鈣基本可以滿足需要，不需特殊補(bǔ)鈣。已經(jīng)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的患者，在鍛煉的基礎(chǔ)上可以適度補(bǔ)鈣。,一、鍛煉的益處,3、保護(hù)和維持關(guān)節(jié)的功能 鍛煉可以使肌肉強(qiáng)壯，肌肉的張力是保護(hù)關(guān)節(jié)，尤其是膝關(guān)節(jié)的重要環(huán)節(jié)。另外，關(guān)節(jié)和脊柱的活動(dòng)能延遲關(guān)節(jié)和脊柱畸形的進(jìn)程，最大限度地保持關(guān)節(jié)

25、的功能。4、增強(qiáng)體質(zhì) 感染往往是風(fēng)濕病發(fā)作的一個(gè)重要誘因，是疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的禍根。鍛煉可以增強(qiáng)體質(zhì)，減少感染的機(jī)會(huì)，防止疾病復(fù)發(fā)，延緩疾病的進(jìn)展。,二、鍛煉的強(qiáng)度,鍛煉要有一定的強(qiáng)度才能達(dá)到目的，循序漸進(jìn)，持之以恒，逐步增加鍛煉強(qiáng)度，持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)，受益越大，應(yīng)當(dāng)終生鍛煉。 1、游泳：每天1000米，應(yīng)該連續(xù)完成。游泳是最好的鍛煉方式， 是一種全身運(yùn)動(dòng)，不損害關(guān)節(jié)，是優(yōu)先推薦的運(yùn)動(dòng)方式。 2、步行

26、：每天1小時(shí)，應(yīng)該連續(xù)完成。一開始可以不足一小時(shí)，逐 步達(dá)到1小時(shí)，速度由慢到快，以身體微微出汗為度。 3、跑步：每天半小時(shí)，應(yīng)該連續(xù)完成。適合年輕人選擇。,三、鍛煉的時(shí)間和注意事項(xiàng),1.在一天任何時(shí)間都可以鍛煉，不一定是晨練，尤其是冬天。 2.日常勞動(dòng)和干家務(wù)不是鍛煉。 3.風(fēng)濕病是免疫功能紊亂引起的，不是冷和濕引起的，因此不 怕寒冷和涼水。 4.要有時(shí)間的保障，時(shí)間是擠出來(lái)的，工作忙不是借口。

27、 5.任何場(chǎng)合包括家中都可以成為鍛煉的場(chǎng)所。 6.鍛煉貴在持之以恒，沒(méi)有必要一天過(guò)度的運(yùn)動(dòng)，達(dá)到上述鍛 煉強(qiáng)度足以。,關(guān)于耐藥問(wèn)題,跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,*與CTA比較P＜0.05 ＃與單藥組比較P＜0.05,組間p-gp表達(dá)比較,,2.協(xié)同作用,,,造模對(duì)照組和聯(lián)合治療組的脾臟淋巴細(xì)胞P-gp表達(dá)的RFI的比較,六組經(jīng)方差分析，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.001。用LSD法進(jìn)行兩兩比較，單藥治療組與聯(lián)合治療組兩兩之間差異有統(tǒng)

28、計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。,,四組間MRP1表達(dá)的MFI均值比較,四組平均熒光強(qiáng)度均值比較CIA組最大，MTX組最小,MFI均值比較，CIA組明顯高于聯(lián)合治療組，聯(lián)合治療組間MTX+CTX均值最小,單藥組和聯(lián)合治療組間均值比較,,安全性研究,對(duì)1999年3月—2009年3月確診687例RA患者 進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，治療時(shí)間3月～8年，平均療程為19.76±7.71月，明確周期聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期安全性研究MTX和CTX間歇給藥治療RA

29、與女性年齡、月經(jīng)周期影響的相關(guān)性。,RA患者安全性研究,安全性研究,安全性評(píng)價(jià),,,,安全性評(píng)價(jià) ——具有良好的肝臟安全性,ALT和/或AST異常升高 8.8% 出現(xiàn)時(shí)間：大多于1.5-3月后出現(xiàn),而耐受長(zhǎng)期治療患者反而復(fù)查多正常 處理措施：減量及保肝或停藥更改方案,MTX+CTX治療RA肝功能安全性比較,,1.Elevation of serum hepatic aminotransferases during treatm

30、ent of rheumatoid arthritis with low-dose methotrexate. Scand J Rheumatol. 1999;28(5):273-81.2.Elevated liver enzyme tests among rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis patients treated with methotrexate and/or l

31、eflunomide. Ann Rheum Dis. 2010 Jan 69. 43-47,12W時(shí)肝功能異常發(fā)生率,12W時(shí)MTX+CTX組抽取102人， MTX+LEF組抽取11人，觀察肝損發(fā)生率，其結(jié)果如下：MTX+CTX：9/102（8.8%） MTX+LEF：7/11(45.5 %)經(jīng)X2檢驗(yàn)，X2=24.544，P<0.05。 兩組數(shù)據(jù)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,安全性評(píng)價(jià) ——性腺：對(duì)女性月經(jīng)的影