淺談肺部曲霉菌感染的診治

1、淺談肺部曲霉菌感染的診治,李娟呼吸內(nèi)二,真菌屬真核細(xì)胞型微生物具有真正細(xì)胞核、產(chǎn)生孢子、不含葉綠素以寄生或腐生方式吸取養(yǎng)料能進(jìn)行有性和(或)無性繁殖具有纖維素(或其他葡聚糖)或幾丁質(zhì)的微纖維或兩者兼有的細(xì)胞壁的有機(jī)體 有記載的真菌達(dá)10萬種與人類有關(guān)的 400種,真菌的概念,臨床分類淺部真菌：侵犯皮膚、毛發(fā)、指甲(癬)深部真菌：侵犯皮膚深層和內(nèi)臟深部真菌病的條件致病菌和致病菌條件致病性真菌隱球菌、念珠菌、曲霉、

2、毛霉致病性真菌組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌,真菌的概念,根據(jù)深部真菌的生物學(xué)性狀，分為：?jiǎn)渭?xì)胞真菌酵母菌：菌落與一般細(xì)菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隱球菌類酵母菌：外觀似酵母菌落，但可見伸入培養(yǎng)基中的假菌絲，它是由伸長(zhǎng)的芽生孢子形成，如念珠菌多細(xì)胞真菌由菌絲和孢子組成，菌絲分枝交織成團(tuán)形成菌絲體(mycelium)，并長(zhǎng)有各種孢子，這類真菌即一般稱為絲狀真菌(filamentous fun

3、gus)或霉菌(mold)雙相菌：酵母型(37℃)或絲狀型(25℃)(副)球孢子菌，組織胞漿菌，芽生菌,真菌的概念,真菌的致病性,致病性：外毒素產(chǎn)酶/酸性代謝產(chǎn)物在機(jī)體內(nèi)大量繁殖和侵襲，造成的機(jī)械性損傷菌體/代謝產(chǎn)物的抗原性—變態(tài)反應(yīng)—組織損傷,曲霉主要侵襲肺部,Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M.et al. Invasive aspergillosis. Disease spect

4、rum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60,,Menzin J, Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:1711-1717,全美1000多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)11,881例IFI患者統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),不同j基礎(chǔ)疾病的比例%,,美國(guó)2004 Health

5、care Cost and Utilization Project—Nationwide Inpatient Sample數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)。最易發(fā)生IFI的患者群體前三位是患有COPD、糖尿病、惡性血液病的患者。,曲霉感染危險(xiǎn)因素,,,,,Meersseman. Clinical Infectious Diseases. 2007,侵襲性真菌感染的高危人群,*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營(yíng)養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎

6、、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實(shí)體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營(yíng)養(yǎng)不良等。,,曲霉的孢子形成,吸入空氣中的無性孢子,肺部防御系統(tǒng)缺陷時(shí)，無性孢子發(fā)芽,基底膜,纖毛細(xì)胞,激素誘導(dǎo)的免疫抑制：多形核中性粒細(xì)胞(PMN)聚集和組織破壞,中性粒細(xì)胞減少癥：過多的菌絲生長(zhǎng)和傳播,管腔,曲霉的呼吸道感染周期：曲霉在我們的環(huán)境當(dāng)中廣泛分布，并通過無性繁殖在空氣中產(chǎn)生無性孢子。特定免疫抑制的患者吸入無性

7、孢子，并在肺部“扎根”、發(fā)芽。引起PMN介導(dǎo)的真菌調(diào)控性炎癥反應(yīng)(激素治療)，或者由于缺乏PMN浸潤(rùn)，導(dǎo)致難以控制的菌絲生長(zhǎng)傳播(中性粒細(xì)胞減少癥)。,Taylor RT, et al. Clin Microbiol Rev. 2009; 22(3): 447-465,曲霉感染的機(jī)制,真菌感染分類,*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營(yíng)養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實(shí)

8、體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營(yíng)養(yǎng)不良等。,過敏性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）曲霉球,,激素、粒缺與曲霉,激素與曲霉相關(guān)的免疫功能細(xì)胞的作用,單核細(xì)胞 / 巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞減少抑制細(xì)胞炎性因子產(chǎn)生減少趨化性吞噬作用損害損害DC抗原表達(dá)能力,Lionakis M, Kontoyiannis DP. Lancet 2003; 362: 1828-38,加入地塞米松后中性粒細(xì)胞對(duì)曲霉

9、菌絲的殺滅效果減少,Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,激素抑制中性粒細(xì)胞殺曲霉作用,,,,激素體外促進(jìn)曲霉生長(zhǎng),Ng TTC, et al. Microbiology 1994; 140: 2475-9,30-40% 增長(zhǎng)速率,(原文支持),無明確界定如果有以下情況可認(rèn)為感染高危因素增加：潑尼松 >20 mg/daily累積劑量 >700 mg經(jīng)常

10、變換劑量,關(guān)于“閾劑量”?,Stuck AE, et al. Rev Infect Dis 1989; 11: 954-63Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Lancet 2003; 362: 1828-38,激素對(duì)曲霉作用的可能機(jī)制：,激素降低單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的免疫能力激素可直接促進(jìn)曲霉生長(zhǎng),牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進(jìn)展.中華結(jié)核和呼吸雜志2009年4月第3

11、2卷第4期295-297,(原文支持),小結(jié)：,激素 vs. 粒缺,Balloy V, et al. Infect Immun 2005; 73: 494-503Chamilos, et al. Haematologica 2006; 91: 986,(原文支持),(原文支持),,Chamilos G, et al. Haematologica 2006; 91: 986-9,H&Ex100,激素,粒缺,GMSx100,(

12、原文支持),,Caillot, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 139-47,曲霉菌感染的CT表現(xiàn),Caillot, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 139-47,IPA典型的CT表現(xiàn),Maertens J. ICAAC 2006,請(qǐng)您會(huì)診一下，哪個(gè)是粒缺患者？,,,淺析“結(jié)節(jié)征”與“月輪征”,Maertens J. ICAAC 2006,在非粒缺患者能依賴 “月輪征”嗎？,VAP

13、引起的曲霉菌 (ICU)“月暈征” : 0%,Meersseman W, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 27-34Singh N, Husain S. J Heart Lung Transplant 2003; 22: 258-66Bulpa P, et al. Eur Resp J 2007: 30: 782-800（原文提供）,肺移植患者 胸部ＣＴ無特異性表現(xiàn),COP

14、D合并侵襲性曲霉菌 早期ＣＴ正?；蚍渭y理增粗 晚期非特異性肺實(shí)變,,肺曲霉病的肺部影像,最多見結(jié)節(jié)、空洞,Maertens J. ICAAC 2006,您會(huì)診一下，哪個(gè)是粒缺患者？,35歲 男性AML復(fù)發(fā) > 50 天粒缺伴發(fā)熱持續(xù)狀態(tài),64 歲老年男性低增生性MDS高劑量激素 (aGvHD III)咳嗽和胸痛,Maertens J. ICAAC 2006,Max GM: 7.8,Max GM: 0.8,50歲男性患

15、者 急性髓病白血病二次化療, D27氯法拉濱/伊達(dá)比星 中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 0 高熱 右側(cè)胸膜炎性疼痛 (2 天) 血清GM值：1.2,Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,臨床病例初探,52歲女性患者 第45天，異基因HSCT (AML) 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 1800 GVHD 　他克莫司和激素 無發(fā)熱 BAL: 銅綠假單胞菌和曲霉菌血清GM試驗(yàn)(-

16、),Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,臨床病例初探,Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,,曲霉菌感染的其他輔助檢查,真菌抗原檢測(cè)情況,最有價(jià)值：隱球菌抗原、GM試驗(yàn),BALGM檢測(cè)優(yōu)于血清GM檢測(cè),Wouter Meersseman, Katrien Lagrou, Johan Maertens,e

17、t al., Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008,(原文支持),,,Balloy V, et al. Infect Immun 2005; 73:

18、 494-503Chamilos, et al. Haematologica 2006; 91: 986,G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對(duì)比,G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對(duì)比,,,,慢性肺曲霉病-抗原檢測(cè)Antigen diagnosis of CPA,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群Population,目的Intention,干預(yù)手段Interventio

19、n,SoR,QoE,文獻(xiàn)Reference,備注Comment,,,,在非免疫抑制患者中伴有空腔/結(jié)節(jié)肺浸潤(rùn),Cavitary or nodularpulmonary infiltrate in Non-immunocompromised patients,診斷或排除慢性肺曲霉病,DiagnosisOrexclusionof CPA,肺泡灌洗液抗原,Antigen （BAL）,血清學(xué)抗原檢測(cè),Antigen （Serum）,

20、痰培抗原檢測(cè),,,,,,,B,C,II,II,,,,Izumikawa,2012,Izumikawa,2012;Kono,2013; Shin,2014,血清和肺泡灌洗液的抗原檢測(cè)已經(jīng)建立研究，但痰液的抗原尚未涉及,Antigen（Sputum）,Nodata,,充分的組織標(biāo)本獲取增加病理檢測(cè)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn),基于積極侵入性檢查的IPA診斷流程,,,防治原則,1.一般預(yù)防2.靶向預(yù)防(預(yù)防性治療)3.擬診治療(經(jīng)驗(yàn)性治療)4.臨床

21、診斷治療(先發(fā)/搶先治療)5.確診治療(靶向治療),抗真菌治療的藥物種類,細(xì)胞膜功能多烯類兩性霉素B,細(xì)胞壁合成棘白菌素類卡泊芬凈,麥角固醇合成唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑,核酸合成5-氟胞嘧啶,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,,,患者人群Population,目的Intention,干預(yù)手段Intervention,SoR,Q

22、oE,文獻(xiàn)Reference,備注Comment,,,,慢性肺曲霉病進(jìn)展期患者,CPA patients withprogressive disease,控制感染性疾病進(jìn)展,Control ofinfection,伊曲康唑起始200mg BID，通過血藥濃度檢測(cè)調(diào)整劑量,Itraconazole Start 200mg BID, adjust with TDM,,,A,II,無治療藥物對(duì)照研究數(shù)據(jù),慢性肺曲霉病-三唑類藥物治療

23、Oral triazole therapy for CPA Population,,伏立康唑起始150-250mg BID，通過血藥濃度檢測(cè)調(diào)整劑量,Voriconazole Start 150-250mg BID, adjust withTDM,,,A,II,泊沙康唑起始400mg BID,PosaconazoleStart 400mg BID,,,B,II,,,,伏立康唑更適合用于半侵襲性曲霉病（SIA）/慢性壞死性肺曲霉?。–

24、NPA）以及伴有真菌球的患者以減少耐藥的風(fēng)險(xiǎn),Agarwal, 2013; DeBuele, 1998,Dupont, 1990;Campbell, 1991;Tsubura, 1997;Denning, 2003;Nam, 2009;Al-shair, 2013,Saito, 2009;Cadranel, 2012,Jain, 2006;Sambatakou,2006; Camuset,2007; Philip

25、pe,2009; Al-shair,2013,Felton, 2010;,應(yīng)用伏立康唑，伊曲康唑時(shí)或權(quán)衡利弊使用泊沙康唑時(shí)需要血藥濃度檢測(cè)目標(biāo)濃度來自于侵襲性曲霉病，PK/PD和預(yù)防研究數(shù)據(jù),,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,,,患者人群Population,目的Intention,干預(yù)手段Intervention,SoR,QoE,文獻(xiàn)R

26、eference,備注Comment,,,,慢性肺曲霉病進(jìn)展期患者（初始治療失敗，三唑類藥物不耐受，或三唑類藥物耐藥）,CPA patients withprogressivedisease, who fail,are intolerant oftriazoles or havetriazole resistance,控制感染性疾病進(jìn)展,Control ofinfection,米卡芬凈 150mg/d,Itraconazo

27、le Start 200mg BID, adjust with TDM,,,B,II,慢性肺曲霉病-針劑替代治療Alternative intravenous therapy for CPA,,兩性霉素B0.7-1.0 mg/kg/d,Amphotericin Bdeoxycholate0.7-1.0mg/kg/d,,,C,III,卡泊芬凈50-70 mg/d,Caspofungin50-70mg/d,,,C,IIa,,,,K

28、ohno, 2011;Kohno, EJCMID2013; Saito, 2009;Kohno, 2011;Kohno , 2004;Izumikawa, 2007;Yasuda, 2009;Nam, 2009,Denning, 2003,Kier, 2014; KohnoECCMID 2013,,兩性霉素B脂質(zhì)體3mg/kg/d,Liposomal AmB3mg/kg/d,,,B,IIa,,Newton, 2014

29、,,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,,患者人群Population,目的Intention,干預(yù)手段Intervention,SoR,QoE,文獻(xiàn)Reference,備注Comment,,,,伴有曲霉球的慢性肺曲霉病患者，不愿意或不能給予口服治療，唑類藥物多耐藥以及不能手術(shù)治療患者,CPA withaspergilloma,unwilli

30、ng or unableto take oraltherapy, multiazoleresistanceand inoperable,控制感染性疾病進(jìn)展,Control ofinfection,兩性霉素B腔內(nèi)注射,Instillation of amphotericin BDeoxycholate into cavity,,,C,II,慢性肺曲霉病-局部空腔治療Local cavity therapy for CPA,,

31、Giron, 1998;Kravitz, 2013,試驗(yàn)驗(yàn)性治療,,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,,患者人群Population,目的Intention,干預(yù)手段Intervention,SoR,QoE,文獻(xiàn)Reference,備注Comment,,,,慢性肺曲霉病抗真菌治療,CPA patients onAntifungal ther

32、apy,控制感染性疾病進(jìn)展，組織肺纖維化，預(yù)防出血，改善甚或質(zhì)量,Control of infection,arrest of pulmonaryFibrosis, prevention ofHaemoptysis, improvedquality of life.,6個(gè)月抗真菌治療,6 mo antifungaltherapy,,,B,II,治療慢性肺曲霉病的最佳療程尚未知曉；在部分患者中長(zhǎng)期不確定抑制治療可能是恰當(dāng)?shù)?慢性

33、肺曲霉病-抗真菌治療療程Duration of antifungal therapy for CPA,,Agarwal, 2013:Yoshida, 2012;Nam, 2010:Felton, 2010;Camuset,2007:Jain, 2006:Cadranel, 2012,,,亞急性肺曲霉病/慢性壞死性肺曲霉病,SubacuteIA/CNPA,治愈,Cure,,長(zhǎng)療程抗真菌治療，療程取決于患者狀態(tài)和藥物耐受性

34、,Long term antifungalTherapy, dependingon status and drug tolerance,,,C,II,,,6個(gè)月,6 mo,,,B,II,,Felton, 2010;Camuset,2007;Jain, 2006;Cadranel, 2012,Camuset, 2007Cadranel, 2012,Optimal duration oftherapy inCPA is u