平喘藥 ppt課件

1、作用于呼吸系統(tǒng)的藥物包括鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、平喘藥第一節(jié) 平喘藥（antiasthmatic drugs）,一、哮喘的定義 哮喘是一個由多種細(xì)胞和細(xì)胞成分發(fā)揮重 要作用的慢性氣道炎癥性疾病。這種炎癥引起患 者反復(fù)發(fā)作的喘鳴、氣短、胸悶和咳嗽等癥狀， 以夜晚和早晨癥狀最嚴(yán)重；常伴有程度不等的 可逆性氣道阻塞；也引起患者支氣管對多種刺

2、 激的反應(yīng)性增高。,二、病因 觸發(fā)哮喘的因素是多源性的 (表 1) 明顯的遺傳傾向：多基因遺傳； 單卵雙胎兒同時發(fā)病機率 50%.,,三、病理生理 1. 支氣管高反應(yīng)性 (Bronchial hyperresponsiveness， BHR)——確診哮喘的金標(biāo)準(zhǔn) (Hallmark). 與氣道 炎癥、上皮纖維化和重構(gòu) (remodelin

3、g) 有關(guān)。 2. 氣道內(nèi)膜組織學(xué)變化 (圖1) 明顯氣道炎癥，廣泛上皮損傷，尸檢雙肺呈高 度膨脹狀態(tài) (黏液栓子阻塞，空氣滯留肺泡). 典型病理： ① 氣道平滑肌明顯肥厚和增生； ② 氣道壁增厚伴滲出性炎癥反應(yīng)，上皮細(xì)胞脫落 和水腫； ③ 黏液腺肥大并呈高分泌狀態(tài)； ④ 氣道重構(gòu)：上皮纖維化，杯狀細(xì)胞/纖毛細(xì)胞比增

4、加。 氣道阻塞代表不可逆過程。,,,,四、哮喘的臨床分類 1. 慢性哮喘 (chronic asthma) 2. 急性嚴(yán)重哮喘 (acute severe asthma) 為哮喘漸進(jìn)性發(fā)展期的急性發(fā)作。 癥狀嚴(yán)重，對一般支擴藥反應(yīng)差。,,3. 變應(yīng)原哮喘 (allergic asthma)

5、 兒童比例高，成人 (35%-55%). 突發(fā)性哮喘 (immediate asthma reaction, IAR), 一般在接觸抗原后肺功能急劇下降， 在 10-20 min內(nèi)達(dá)最大，60-120min 內(nèi)自發(fā) 恢復(fù)，癥狀易為吸入 ?2-R 激動劑控制。 個別為 4h 后反應(yīng)，持續(xù) 24h, 稱遲發(fā)性哮 喘 (late asthma reaction, LAR); 任何支擴

6、 藥給予均不能阻止，但糖皮質(zhì)激素阻止。,4. 運動誘導(dǎo)的哮喘 (exercise-induced asthma) 約 70-90% 哮喘病人運動后誘發(fā)支氣 管痙攣。多在干冷氣候下發(fā)生。 5. 夜間哮喘 (nocturnal asthma) 睡眠時發(fā)作或癥狀加重。可能與腎上 腺皮質(zhì)激素分泌處于周期低谷有關(guān)，致 TLC 釋放致炎細(xì)胞因子有關(guān)。,

7、【哮喘預(yù)防】 一級預(yù)防 消除誘因 二級預(yù)防 無癥狀或輕時及早診斷治療 預(yù)防進(jìn)一步發(fā)展 三級預(yù)防 發(fā)作時積極治療 防止病情惡化或 發(fā)展為慢性、慢阻肺、肺心病等,,【治療】急性發(fā)作期治療長期預(yù)防性治療 吸入型皮質(zhì)激素（布地萘德氣霧劑等） 最有效 吸入型色甘酸鈉、緩釋茶堿等【平喘藥類型】 1. 抗炎平喘藥（糖皮質(zhì)

8、激素類、PDE-4抑制劑） 2.支氣管擴張藥（ 腎上腺素受體激動藥、 茶堿類藥、M膽堿受體阻斷藥） 3. 抗過敏平喘藥,,一、抗炎平喘藥 糖皮質(zhì)激素類藥物【平喘原理】非特異性抗炎和抗過敏作用。 1. ??2-R 數(shù)目和改善其對激動劑的敏感性；?黏液產(chǎn)生和高分泌狀態(tài)； 2.在各個水平抑制炎癥反應(yīng)； 3.抑制氣道高反應(yīng)性,,【類型】全身用糖皮質(zhì)激素：可的松、潑尼松、地塞米松

9、 不良反應(yīng)短期大劑量少，長期多且重。吸入用糖皮質(zhì)激素：倍氯米松、布的松 可避免全身不良反應(yīng)，起效慢。,【臨床應(yīng)用】 急性嚴(yán)重哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)，采用 大劑量全身給藥 (口服或注射), 合并多次吸入 ?2 激動劑治療。各藥比較如表。 對支氣管擴張藥無效的嚴(yán)重哮喘推薦 iv gtt 糖皮質(zhì)激素 (如強的松2mg/kg/d , 分 2 次使用，3-10d). 長期使用，應(yīng)選擇最

10、小有效量，1 日 1 次，3-5PM 給予，可獲最大效應(yīng)。,糖皮質(zhì)激素吸入制劑是目前治療慢性持續(xù)哮喘的首選制劑 (表7). 一般吸入 2-4 次/日，開始用量宜大，控癥后逐步減量。,,PDE-4抑制劑羅氟司特抑制PDE-4→炎癥細(xì)胞內(nèi)cAMP↑:1.抑制炎癥細(xì)胞聚集和活化2.擴張氣道平滑肌3.緩解氣道重塑應(yīng)用1.反復(fù)發(fā)作加重的成人COPD2.慢性喘息性支氣管炎和COPD伴喘息者3.輕、中度哮喘,二、支氣管擴張藥（一）

11、腎上腺素受體激動劑?2-R 激動劑為最有效的支氣管擴張藥?！酒酱怼考?2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，cAMP↑→松弛支氣管平滑肌，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜。,,【應(yīng)用】 控制哮喘急性發(fā)作、喘息性支氣管炎及伴有支氣管痙攣的呼吸道疾病。,ATP,,腺苷酸環(huán)化酶,cAMP,,5’-AMP,,磷酸二酯酶,支氣管平滑肌舒張,抑制肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯等炎癥介質(zhì),?2受體激動劑,,茶堿類,,（+）,（－）,,,1.非選擇性?受體激動劑 腎上腺素

12、 麻黃堿 異丙腎上腺素,對?1和?2受體缺乏選擇性，易發(fā)生心臟興奮不良反應(yīng)。,,2.選擇性?2受體激動劑 沙丁胺醇（ salbutamol, 舒喘靈）：氣霧吸入 ，5min起效，維持3-4h ?急性發(fā)作的治療 緩釋或控釋劑?夜間發(fā)作克倫特羅(clenbuterol )：口服、吸入，作用4-6h。特布他林(terbutaline, 博利康尼）):可靜脈給藥，作用4-6h.,福莫特羅（formoterol）和沙美特羅：

13、作用時間長（12h），作用強，兼抗炎作用 ?慢性哮喘、慢阻肺。尤其夜間發(fā)作 【臨床應(yīng)用】 短效吸入制劑宜用于急性控癥，用大劑量；在開始 1-2 h, 每 20 min 噴一次，后調(diào)整。 長效吸入劑適合于夜間哮喘或慢性哮喘；也可用緩釋劑代替?！静涣挤磻?yīng)】心臟反應(yīng) 、肌肉震顫 、代謝紊亂、血鉀降低、久用有耐受性。,主要缺點 不降低 BHR, 缺乏顯著抗炎作用，心臟興奮、長期使用 ?2-R 數(shù)目下調(diào)和親和力下降

14、。(二)茶堿（theophylline）難溶于水，藥用其復(fù)鹽，如氨茶堿、膽茶堿等。【特點】 1.口服或注射均有效，但刺激性大。 2.松弛支氣管平滑肌，用于急性、慢性支氣管哮喘。,3.興奮CNS和心肌，也松弛膽道平滑肌和外周血管，iv可致心律失常、血壓下降、興奮不安甚至驚厥。4.有一定利尿作用?！酒酱怼可形赐耆_立。1.阻斷腺苷受體2.高濃度抑制磷酸二酯酶（非選擇性）（氣道平滑肌 PDE Ⅲ, 而在炎癥細(xì)胞為

15、PDE Ⅳ）3.促進(jìn)內(nèi)源性兒茶酚胺釋放 4.抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用：低于能擴張支氣管的濃度抑制抗原引起的遲發(fā)性哮喘反應(yīng)。,5.增加膈肌收縮力并促進(jìn)支氣管纖毛運動 【臨床應(yīng)用】 急、慢性哮喘；慢阻肺、心源性哮喘輔助治療、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征。 急性嚴(yán)重哮喘不推薦用。噴霧給藥無效， 長期給藥用于慢性哮喘治療，可減少 ?2激動劑及皮質(zhì)激素用量。緩釋劑可用于夜間哮喘預(yù)防。,【不良反應(yīng)】 安全范圍??；有

16、效血藥濃度為 5-15?g/ml, 15-20?g/ml 不良反應(yīng)發(fā)生率為 18%。1.胃腸道反應(yīng)2.中樞興奮3.急性毒性：iv濃度過高或速度過快發(fā)生,（三）M膽堿受體阻斷藥 (M-R blockers) 異丙托溴胺 (ipratropium bromide)【平喘特點】 拮抗Ach對支氣管平滑肌的收縮作用（僅對受膽堿能介導(dǎo)的支氣管收縮有拮抗作用），平喘作用有限，遠(yuǎn)不如 ?2 激動劑。,【 臨床應(yīng)用】

17、異丙托溴胺氣霧劑，局部作用起效比?2激動劑慢，但作用時間長 (4-8h). 用于慢性哮喘長期控癥。 對急性哮喘發(fā)作，?2 激動劑控癥不能耐受者或不理想時作為輔助治療藥。 注意這類藥使用后可能出現(xiàn)痰液粘稠。,（四）白三烯修飾物 (leukotriene modifiers) zafirlukast (扎魯司特)、montelukant (孟魯司特)和 zileuton (齊留通). 前兩者為 LTs-R 拮抗劑，后者為 5-

18、脂氧酶抑制劑。藥理作用: 降低 LTs 促炎癥作用，包括降低微血管痛透性和氣道水腫，抑制變應(yīng)原、運動、阿司匹林及干冷空氣誘導(dǎo)的支氣管收縮。,【 臨床應(yīng)用】 不能完全緩解各種原因引起的支氣管痙攣, 也不能改善BHR, 臨床應(yīng)用經(jīng)驗有限。 可作為低劑量吸入糖皮質(zhì)激素的替代品用于輕度持續(xù)哮喘病人。也可作為吸入糖皮質(zhì)激素治療嚴(yán)重哮喘的輔助治療藥。 不良反應(yīng)：個別病人可能有肝臟毒性，扎魯司特與華法令相互作用，致凝血酶原時間延

19、長；齊留通與茶堿合用，茶堿量應(yīng)減少 50%.,三、抗過敏平喘藥 色甘酸鈉和萘多羅米鈉 (Cromolyn sodium and Nedocromil sodium) 后者效價強度是前者 5 倍。吸入給藥。無支氣管平滑肌松弛作用，但能預(yù)防變應(yīng)原誘導(dǎo)的 EAR、運動促發(fā)的哮喘，抑制 BHR 。機制1.穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜：抑制肥大細(xì)胞脫顆粒釋放過敏和致炎物質(zhì)。

20、 2.抑制呼吸道感覺神經(jīng)末梢功能與氣道神經(jīng)源性炎癥3.阻斷炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng),【臨床應(yīng)用】 適用于預(yù)防任何病因的兒童和 成人輕度持久性哮喘；特別對預(yù)防季節(jié)性變應(yīng)原性哮喘有效。NAEPP提議，兩藥對兒童哮喘可作為首選預(yù)防藥。 由于兩藥作用直接與其在肺中的存積度有關(guān)，因此使用前，先短期使用糖皮質(zhì)激素和 ?2 激動劑，以保證氣道暢通。 開始，用藥 4 次/天；大多1-2w 癥狀改 善后，用藥

21、可 2 次/天。,四、其他“治療哮喘”藥物 A: 抗組織胺藥 酮替芬（兼有強大的H1（-） 、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)?2受體下調(diào)防治輕、中度哮喘） B: 大環(huán)內(nèi)酯抗生素: 多數(shù)研究認(rèn)為竹桃霉素和 紅霉素能抑制 NC 激活和趨化，降低哮喘 BHR, 減少激素用量。 C: 具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物: 氨甲蝶呤、羥喹、 環(huán)

22、孢素、秋水仙堿、氨苯砜、?-球蛋白等。 D: 硫酸鎂: iv 對 ?2 激動劑反應(yīng)一般的急性哮 喘病人。 E: 祛痰藥: 黏痰溶解劑對重危病人，有助于 排出黏液栓子。,五、正在研究的其他藥物 A: 專一細(xì)胞因子和細(xì)胞間黏附 分子 (ICAM-1) 的

23、單克隆抗體； B: PAF 和神經(jīng)激肽拮抗劑。,,腎上腺素受體激動藥,腎上腺皮質(zhì)激素,腺苷酸環(huán)化酶,ATP,cAMP,磷酸二酯酶,GTP,cGMP,鳥苷酸環(huán)化酶,M受體阻斷藥,5ˊ-AMP,磷酸二酯酶抑制劑,,,,,,+,_,_,各類平喘藥作用機理示意圖,+,,,,,肥大細(xì)胞,組胺,膜穩(wěn)定劑,,平滑肌,,痙攣,,,,舒張,,_,_,,,,,,,,,,本章小結(jié)目的要求：1.掌握以沙丁胺醇為代表的選擇性β2受體激動劑和腎上

24、腺皮質(zhì)激素的平喘作用原理、臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng)。2.熟悉茶堿、異丙阿托品和色甘酸鈉的平喘特點和應(yīng)用。,,,,,哮喘發(fā)病機制示意圖,炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的相互作用,遺傳因素,環(huán)境因素,神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡以及氣道平滑肌功能異常,氣道炎癥,氣道高反應(yīng)性,支氣管哮喘,,,,,,,,,,,平滑肌痙攣,,,,,,,,,,,,胃腸道反應(yīng)心律失常中樞神經(jīng)興奮多尿,安全范圍小,不良反應(yīng),,Table 1 The factors th

25、at trigger asthmaRespiratory infections Respiratory syncytial virus (RSV), rhinovirus, influenza, parainfluenza, Mycoplasma pneumoniaAllergens Airborne pollens, (grass, trees, weeds), house-dust mites, animal

26、 danders, cockroaches, fungal sporesEvironment Cold air, fog, ozone, sulfur dioxide, nitrogen dioxide, tobacco smoke, wood smokeEmotions Anxiety, stress, laugherExercise Particularly in cold, dry climateD

27、rugs and Preservatives Aspirin, NSAIDs, sulfites, benzaalkonium chloride, ?-blockersOccupational stimuli Bakers (flour dust), farmers (hay mold), spice and enzyme workers, printers (arabic gum), chemical workers

28、 (azo dyes, anthraquinine, ethylenediamine, toluene diisocyanates, polyvinyl chloride), plastics, rubber, and wood workers (formaldehyde, western cedar, dimethylethanolamine, anhydrides),,Tab 5 Relative selectivity，poten