華氏巨球蛋白血癥診治新進(jìn)展

1、Waldenström Macroglobulinemia診治新進(jìn)展,昆山市第三人民醫(yī)院 血液科吳得紅,基本概念,是伴有單克隆IgM的LPL（骨髓浸潤）最早于1944年由Waldenstrom描述,故又稱Waldenstrom巨球蛋白血癥；主要表現(xiàn)包括：貧血、血小板減少、脾大、淋巴結(jié)腫大以及少見的高粘滯血癥。主要體征：肝大、脾大、以及淋巴結(jié)腫大分別20%、15%、15%。最常見的臨床表現(xiàn)為正細(xì)胞貧血所致的乏力。,有

2、許多無癥狀的WM其實(shí)是進(jìn)展期的IgM型MGUS;免疫表型為CD25 CD22弱表達(dá)的活化的B細(xì)胞表型;臨床困擾臨床醫(yī)生的是IgM相關(guān)的周圍神經(jīng)病變(CIDP);神經(jīng)病變也應(yīng)考慮到IgM單克隆蛋白所致的淀粉樣變性，特別是λ輕鏈型,小樣本研究顯示Flu及R能顯著改善神經(jīng)癥狀及電生理方面；但美羅華對于結(jié)外病變患者療效有限，而核苷類似物藥物對于結(jié)外受累患者能顯著改善預(yù)后,診斷及鑒別診斷,首選是患者的臨床表現(xiàn)，如鼻出血、淋巴結(jié)腫大、貧血、血

3、小板減少以及血沉增快等等；骨髓及淋巴結(jié)中存在分化成熟的B細(xì)胞浸潤;免疫表型泛B細(xì)胞標(biāo)記，以及CD3-、CD103-。遺傳學(xué)上：6q-占42%；6q-、11q-以及+4患者預(yù)后差分子學(xué)：MYD88 L625P 點(diǎn)突變（測序及PCR方法檢測）；另30%WM存在CXC4突變，（對ibrutinib 和 everolimus耐藥）,鑒別診斷,,MYD88突變不能區(qū)分WM和MGUS，比例分別為5/6、5/9）；MYD88突變不見與IgM

4、型MM患者，t(11;14)不見與WM患者，另外MM患者CD138及包漿Ig高表達(dá)而，WM表達(dá)CD20 ；但可見于其他B細(xì)胞腫瘤患者，如圖：SMZL4%、MALT 7%、IgM淀粉變性71%、而WM67-90%,另外單克隆IgM可見于50歲以上老年人，占1/600，而WM人群發(fā)病率為5.5/100萬；每年約2%的MGUS轉(zhuǎn)化成LPL。,預(yù)后分層,2006年美國血液病年會制定了新的WM預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSSWM)，根據(jù)五大危

5、險因素：,Hb≤115 g,BPC≤100×10^9／L,β2-MG>3 mg／L,血清IgM>70g/L,年齡>65歲,,中危組,低危組,高危組,中危組,低危組,高危組,Hb≤115 g,BPC≤100×10^9／L,β2-MG>3 mg／L,血清IgM>70g/L,年齡>65歲,,小于一個危險因素,,,多于2個危險因素,,,五年生存率87%,五年生存率68%,五年生存率36%,

6、另外LDH不在積分系統(tǒng)里，其對低/中危患者預(yù)后無價值，但能顯著區(qū)分高?；颊叩牟煌A(yù)后；IPSSWM不適用于不需治療的患者，不能以之來決定患者是否需要治療；連續(xù)檢測 β2微球蛋白沒有必要。,治療指征,有時患者IgM顯著升高以及骨髓浸潤超過30%仍無癥狀而無需治療；相反輕微的IgM升高及低水平的骨髓浸潤但因有IgM引起的并發(fā)癥確需要治療，包括：淀粉樣沉積、冷凝集溶血性貧血、2型冷凝集綜合征；患者臨床表現(xiàn)有血細(xì)胞減少(Hb&

7、lt;100g／L、BPC<100×10^9／L)、臟器腫大、高黏滯血癥、或有證據(jù)表明疾病轉(zhuǎn)化時需要立即治療,LPL/WM治療,高粘滯綜合征：大于40g/L血清粘滯度1.8，（有相關(guān)癥狀：如鼻衄、牙齦出血、溶血、中樞神經(jīng)病變?nèi)珙^痛、頭暈、乏力等等）如粘滯度大于4，確定高粘滯綜合征；血漿置換,LPL/WM系統(tǒng)化療降低腫瘤負(fù)荷,Rituximab：遠(yuǎn)期副作用少、非骨髓抑制作用、可聯(lián)合 他藥等等單用效果差；推薦2

8、+種聯(lián)合、月周期治療初期警惕腫瘤“耀燃反應(yīng)”；維持治療存在爭議,Ofatumumab ；福達(dá)拉濱＆瘤可燃： 3期臨床提示福達(dá)拉濱顯著改善OS； 單用福達(dá)拉濱耐受可； FCR聯(lián)合可迅速控制病情（但是3/43MDS）； CLL中福達(dá)拉濱感染 33%； 嘌呤核苷酸類似物在二線治療中應(yīng)該予以考慮。,R-CHOP 緩解率90%；蒽環(huán)類藥物效果不確定美羅華聯(lián)合瘤可燃緩解率83%；毒副反應(yīng)

9、小RCD目前對于腫瘤負(fù)荷小的為一線治療（近期研究）苯達(dá)莫司汀+美羅華（N=41）與R-CHOP相比：RR95%，但PFS顯著延長；復(fù)發(fā)率分別為18%、58%;耐受好,干細(xì)胞移植：移植死亡率4.3%預(yù)后優(yōu)勢體現(xiàn)在低增殖腫瘤及沒有預(yù)后差的遺傳學(xué)標(biāo)志如17p-；自體移植據(jù)報(bào)道能提高OS及EFS，但目前僅為研究性治療或臨床試驗(yàn)，以及不能選擇其他化療方案時；,新治療：例如治療MM的方案；Rituximab +反應(yīng)停