2017利尿劑抵抗的處理策略

1、利尿劑抵抗的處理策略,中山市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科CCU黃炫生,心力衰竭中的心腎關(guān)系,House AA, Ronco C. Acute Cardiorenal Syndrome. In:Gilbert SJ, Weiner DE, Gipson DS, Perazella MA, Tonelli M eds. National Kidney Foundation's primer on kidney diseases. 2014.

2、 Philadelphia. ELSEVIER Sauders. 262-267,Euro Heart J 2016, 37(27):2129–2200,2016年ESC心力衰竭指南,4,適應(yīng)證 有液體潴留證據(jù)或曾有過液體潴留的所有心衰患者均應(yīng)給予利尿劑（I類，C級(jí)） 應(yīng)用方法 從小劑量開始，體重每日減輕0.5?1.0kg為宜， 病情控制后以最小有效劑量長期維持 每日體重的變化是最可靠的監(jiān)測指標(biāo),2014中國

3、慢性心力衰竭指南：HF-REF的藥物治療——利尿劑,HF-REF的藥物治療——利尿劑,5,首選袢利尿劑如呋塞米、托拉塞米適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損噻嗪類適用于有輕度液體潴留、伴有高血壓袢利尿劑及噻嗪類常見不良反應(yīng)：水電解質(zhì)紊亂保鉀利尿劑,利尿劑,利尿劑的可能副作用,J Cardiovasc Med 2010，11:563–570,利尿劑抵抗的臨床意義,利尿劑抵抗的定義,利尿劑抵抗又稱利尿劑耐受，是指在減輕水腫

4、的治療目標(biāo)尚未達(dá)到之前，常規(guī)劑量的利尿劑不能達(dá)到理想的利尿效果。理想的利尿目標(biāo)：0.5-1.0ml/kg/hr常規(guī)利尿劑劑量：呋塞米<80mg/天,利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制,襻利尿劑劑效曲線呈S形，由三部分組成利尿閾值、有效利尿、最大利尿效應(yīng)。,利尿劑抵抗的原因,患者依從性差未按要求服藥鈉攝入過多藥物吸收差充血性心力衰竭特發(fā)性水腫近曲小管分泌差腎衰及腎移植患者充血性心力衰竭老年人使用NSAIDs,血流動(dòng)力學(xué)因素

5、低血壓及休克低氧血癥降壓藥（ACEI）利尿劑量效曲線偏移充血性心力衰竭腎病綜合征肝硬化對利尿劑慢性耐受應(yīng)用NSAIDs,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮：尋找合并癥，特別是腎功能不全合用噻嗪類利尿劑以及螺內(nèi)酯（Ⅱa）使用其它袢利尿劑或新型利尿劑持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（Ⅱa）提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（Ⅱb）加用潑尼松（1mg/kg/天）使用重組人腦利鈉肽

6、rhBNP(新活素) 血液濾過（Ⅱb）,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮：尋找合并癥，特別是腎功能不全合用噻嗪類利尿劑以及螺內(nèi)酯（Ⅱa）使用其它袢利尿劑或新型利尿劑持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（Ⅱa）提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（Ⅱb）加用潑尼松（1mg/kg/天）使用重組人腦利鈉肽rhBNP （新活素）血液濾過（Ⅱb）,聯(lián)合應(yīng)用不同種類的利尿劑,Am J Med，2006，

7、119 (12A)：S26–S36,聯(lián)合應(yīng)用不同種類的利尿劑,Am J Med，2006，119 (12A)：S26–S36,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮：尋找合并癥，特別是腎功能不全合用噻嗪類利尿劑以及螺內(nèi)酯（Ⅱa）使用其它袢利尿劑或新型利尿劑持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（Ⅱa）提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（Ⅱb）加用潑尼松（1mg/kg/天）使用重組人腦利鈉肽rhBNP（

8、新活素） 血液濾過（Ⅱb）,托拉塞米高效：利尿效果是呋塞米的2~4倍；長效：半衰期比速尿長，半衰期為3. 5小時(shí), 每天可只用藥1 次；口服生物利用度(80~90%)高于速尿（50%)?？诜头悄c道給藥療效幾乎相同；極少出現(xiàn)“利尿劑抵抗”現(xiàn)象；主要經(jīng)肝臟代謝，腎功能不全者安全性較速尿高。腎功能不全時(shí)血和尿中半衰期不變，而呋塞米則延長。,使用其他袢利尿劑,使用新型利尿劑,使用新型利尿劑：托伐普坦,托伐普坦：推薦用于充血性心力

9、衰竭、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者。對心衰伴低鈉血癥的患者能降低心血管疾病所致病死率（Ⅱb類，B級(jí)）。建議起始劑量7.5～15mg/d。,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮：尋找合并癥，特別是腎功能不全合用噻嗪類利尿劑以及螺內(nèi)酯（Ⅱa）使用其它袢利尿劑或新型利尿劑持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（Ⅱa）提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（Ⅱb）加用潑尼松（1mg

10、/kg/天）使用重組人腦利鈉肽rhBNP （新活素）血液濾過（Ⅱb）,呋塞米：靜脈注射與連續(xù)靜脈滴注,靜脈應(yīng)用利尿劑的劑量及調(diào)整,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮：尋找合并癥，特別是腎功能不全合用噻嗪類利尿劑以及螺內(nèi)酯（Ⅱa）使用其它袢利尿劑或新型利尿劑持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（Ⅱa）提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（Ⅱb）加用潑尼松（1mg/kg/天）使用重組人腦利鈉肽rh

11、BNP （新活素）血液濾過（Ⅱb）,利尿劑抵抗的處理,提高膠體滲透壓：白蛋白,J Crit Care 2014, 29 (2) :253–259,利尿劑抵抗的處理,提高膠體滲透壓：白蛋白,J Crit Care 2014, 29 (2) :253–259,利尿劑抵抗的處理,提高膠體滲透壓：甘露醇,Turagam等介紹了一種在頑固性心力衰竭存在利尿劑抵抗時(shí)的簡單方案，即聯(lián)合應(yīng)用呋塞米及甘露醇靜脈點(diǎn)滴。該方案的起始劑量為20%甘露醇25

12、0ml+呋塞米100mg持續(xù)靜脈點(diǎn)滴以使尿量達(dá)到30ml/小時(shí)以上，必要時(shí)可劑量加倍。初步研究結(jié)果表明，這一方案利尿效果確切，不易導(dǎo)致腎功能損害及低鈉血癥。,Turagam MK, et al. Int J Cardiol, 2011,151(2):232-4,利尿劑抵抗的處理,提高晶體滲透壓：高張鹽水,治療組給予每日2次的1.4%-4.6%的高張鹽水150ml+呋塞米250mg靜脈點(diǎn)滴，對照組僅給予相同劑量的呋塞米。達(dá)到NYHA心功

13、能II級(jí)后，改為口服呋塞米50-125mg, bid。高張鹽水的濃度在血鈉濃度＜125mEq/L、126-135mEq/L、＞135mEq/L患者分別為4.6%、3.5%及1.4-2.4%，但總?cè)萘坎蛔?。結(jié)果表明，高張鹽水組尿量明顯增加、血鈉水平升高、住院時(shí)間縮短，且無明顯血肌酐水平升高及肌酐清除率降低；遠(yuǎn)期死亡率在高張鹽水組也明顯降低（12.9% vs 23.8%，P＜0.0001）。,Paterna S, et al. Am J

14、 Med Sci 2011;342(1):27–37.,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮：尋找合并癥，特別是腎功能不全合用噻嗪類利尿劑以及螺內(nèi)酯（Ⅱa）使用其它袢利尿劑或新型利尿劑持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（Ⅱa）提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（Ⅱb）加用潑尼松（1mg/kg/天）使用重組人腦利鈉肽rhBNP （新活素）血液濾過（Ⅱb）,聯(lián)合應(yīng)用小劑量多巴胺的利尿效果,利尿劑抵

15、抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮：尋找合并癥，特別是腎功能不全合用噻嗪類利尿劑以及螺內(nèi)酯（Ⅱa）使用其它袢利尿劑或新型利尿劑持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（Ⅱa）提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（Ⅱb）加用潑尼松（1mg/kg/天）使用重組人腦利鈉肽rhBNP（新活素） 血液濾過（Ⅱb）,利尿劑抵抗的處理：加用潑尼松,Can J Cardiol 2007;23(11):865-868.,利尿

16、劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮：尋找合并癥，特別是腎功能不全合用噻嗪類利尿劑以及螺內(nèi)酯（Ⅱa）使用其它袢利尿劑或新型利尿劑持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（Ⅱa）提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（Ⅱb）加用潑尼松（1mg/kg/天）使用重組人腦利鈉肽rhBNP（新活素） 血液濾過（Ⅱb）,,,,,,,,,,,,,,,,尿鈉(mEq/hr),尿量(mL/hr),尿鉀(mEq/hr),肌

17、酐清除率 (mL/min),0,25,50,75,100,125,0,25,50,75,100,,,0,1,2,3,4,對照,腦利鈉肽,P<0.05,P<0.01,,,,,A,B,C,D,0,1,2,3,4,利鈉排尿，對K+及SCr無影響,對照,腦利鈉肽,對照,腦利鈉肽,對照,腦利鈉肽,Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-3189.,腦利鈉肽藥理作用一,P>0.05

18、,P>0.05,BNP增加速尿的利尿效果,BL組：速尿(1mg/kg/h) ，IV 90minLow組：速尿(1mg/kg/h) ＋腦利鈉肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min時(shí)High組：速尿(1mg/kg/h) ＋ 腦利鈉肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min時(shí)Rec組：上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽 給藥后(90min),腦利鈉肽能增強(qiáng)利尿藥的利尿排鈉作用

19、,而不降低腎小球?yàn)V過率,BNP利尿排鈉作用部位,資料來源：Burger, MD. Congestive Heart Failure 2005;11(1):30-38,BL組：速尿(1mg/kg/h) ，ivd 90minLow組：速尿(1mg/kg/h) ＋腦利鈉肽(2pmol/kg/min)，ivd 45min時(shí)High組：速尿(1mg/kg/h) ＋腦利鈉肽(10pmol/kg/min)，ivd 45min時(shí) Rec組：

20、上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽給藥后(90min),資料來源：Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685,BNP抑制速尿?qū)AAS的激活,,隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)研究,16例患者隨機(jī)分組，連續(xù)靜脈滴注4小時(shí),RAP=右房壓力； PCWP=肺毛細(xì)血管楔壓； SVR=體循環(huán)阻力； SVI=心搏指數(shù)； CI=心臟指數(shù) HR=心率,腦利鈉肽藥理作用二：迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂,,,對照組 (n =

21、4),腦利鈉肽 (n = 12),資料來源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:37–44.,資料來源：Andrew J, Burger, et al. Congestive Heart Failure . 2005; 11(1): 30-38,新活素可顯著抑制對腎素、醛固酮、去甲腎上腺素和內(nèi)皮素-1的過度分泌,腦利鈉肽藥理作用三：抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活,正常小鼠,BNP基因缺失小鼠,正

22、常小鼠,A受體基因缺失小鼠,資料來源：2000年美國自然科學(xué)進(jìn)展的動(dòng)物研究報(bào)道 1997年美國自然科學(xué)雜志,敲掉小鼠染色體上的BNP基因，與正常小鼠比較，觀察心臟的纖維化增生情況。,敲掉A受體基因，可觀察到心臟肥厚、間質(zhì)膠原蛋白顯著沉淀，并有心肌壞死。圖F為鏡下放大400倍，出現(xiàn)大塊心肌壞死組織。,腦利鈉肽藥理作用四：天然抗心臟重塑,權(quán)威指南推薦,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮：尋找合并癥，特別是腎功能不全合用

23、噻嗪類利尿劑以及螺內(nèi)酯（Ⅱa）使用其它袢利尿劑或新型利尿劑持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（Ⅱa）提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（Ⅱb）加用潑尼松（1mg/kg/天）使用重組人腦利鈉肽rhBNP （新活素）血液濾過（Ⅱb）,,心力衰竭的超濾治療建議,,中華心血管病雜志，2016，44（06）:477-482,,理論基礎(chǔ),,利尿劑面臨的挑戰(zhàn) 約80%的ADHF患者使用利尿劑。 臨床的難點(diǎn)

24、：利尿劑抵抗（25-30%） 利尿效果不佳 產(chǎn)生低張尿，清除鈉的作用較弱 電解質(zhì)紊亂 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活 與利尿劑相關(guān)的致殘或死亡,心力衰竭的超濾治療,,適應(yīng)癥,,ACC/AHA心力衰竭指南2013：

25、 有明顯容量超負(fù)荷的患者，用以糾正淤 血癥狀和液體潴留 對藥物治療無效的頑固性心力衰竭患者。中國心力衰竭診斷和治療指南2014： 高容量負(fù)荷，且對利尿劑抵抗的患者。,心力衰竭的超濾治療,,適應(yīng)癥,,心力衰竭伴利尿劑抵抗或利尿劑緩解淤血癥狀效果不滿意的患者。心力衰竭伴明顯液體潴留的患者，即有下肢或身體下垂部位凹陷性水腫同時(shí)具備以下2項(xiàng)或以上的患者：

26、 勞力性呼吸困難 陣發(fā)性夜間呼吸困難或端坐呼吸 肺部濕羅音 淤血肝腫大或腹水 頸靜脈怒張＞10cm X線胸片示肺淤血、肺水腫或胸水因近期液體負(fù)荷明顯增加，導(dǎo)致心力衰竭癥狀加重的患者。,心力衰竭的超濾治療,,時(shí) 機(jī),,CHF患者早期開始超濾治療，不必等到利尿劑治療無效后。ADHF患者的超濾治

27、療研究 RAPID-CHF UNLOAD CARRESS-HF:針對心腎綜合征，總體預(yù)后都很差。,心力衰竭的超濾治療,總結(jié)：利尿劑的應(yīng)用策略及利尿劑抵抗的處理,現(xiàn)行的CHF處理指南推薦利尿劑為ADHF的一線治療如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮：尋找合并癥，特別是腎功能不全合用噻嗪類利尿劑以及螺內(nèi)酯使用其它袢利尿劑或新型利尿劑持續(xù)靜脈使用袢利尿劑提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量