藥品包裝材料和容器變更研究及案例分析

1、藥品包裝材料和容器變更研究及案例分析,2014.6.16,目錄-1,一.相關概念二.藥品包裝材料和容器變更相關問題三.包裝變更原因匯總四.重要法律法規(guī)五.相關技術指導原則六. 最新藥品及包材標準七. 包裝材料選擇和變更的原則八.包裝材料變更研究基本思路九.包裝變更研究的主要內容十.變更分類和風險分析,目錄-2,十一.變更包裝材料和容器的補充申請需要提供的資料十二.變更審評批準流程十三.變更研究重點研究項目關注事項

2、十四.國家藥品監(jiān)督管理局藥包材科研檢測法定單位,一.相關概念,1.藥包材的定義和作用2.藥包材注冊分類3.藥包材生產(chǎn)的環(huán)境要求4.藥包材與藥物相容性5.藥包材與藥物適應性的關系6.藥包材材料的適應性7.中國及ISO對玻璃分類及指標8.鹵化丁基橡膠塞的配方9.非PVC多層拱擠膜10.容器11.藥品包裝容器的組合12.藥品包裝與藥品同等重要,1.藥包材的定義和作用,2.藥包材注冊分類,3.藥包材生產(chǎn)的環(huán)境要求,4.藥

3、包材與藥物相容性,5.藥包材與藥物適應性的關系,6.藥包材材料的適應性,7.中國及ISO對玻璃分類及指標,7-1.藥包材對藥品質量的影響,7-2.選用玻璃包裝容器的原則,8.鹵化丁基橡膠塞的配方,,8-1.丁基膠塞存在問題,8-1.丁基膠塞存在問題,8-1.丁基膠塞存在問題,8-2.解決丁基膠塞澄清度問題的對策,9.非PVC多層拱擠膜,非PVC多層共擠膜輸液袋從根本上克服了傳統(tǒng)的玻璃輸液容器的缺陷，具有膜的一切優(yōu)點，但不含增塑劑，與輸液

4、相容性好，無藥液滲漏；對熱穩(wěn)定，不影響透明度；對水蒸汽和氣體透過性極低，可保持輸液濃度穩(wěn)定，保證產(chǎn)品的儲存期；惰性好，不與任何藥物產(chǎn)生化學反應，并且對大部分的藥物吸收極低；柔韌性強，藥液在大氣壓下，可通過封閉的輸液管路輸液，消除空氣污染及氣泡造成栓塞的危險；機械強度高，可抗低溫，不易破裂，易于運輸、儲存。,9.非PVC多層拱擠膜,10.容器,容器的使用性能 透明 水蒸氣阻隔性能 氣體阻隔性能 密封系統(tǒng)容器的使用

5、 藥品劑型：固體劑型、液體劑型 藥品劑量：單劑量、多劑量 使用時間：長時間服用，偶爾使用 使用人群：老年人、兒童、成年人 使用地域：溫度、濕度、大氣壓容器的化學性能 萃取物：材料中添加劑、單體殘留物、分解/降解產(chǎn)物 遷移物；添加劑、單體殘留物、分解/降解產(chǎn)物、粘合劑、油墨,11.藥品包裝容器的組合,（復合）硬片+鋁箔+（復合膜） 塑料瓶+墊片+蓋 玻璃瓶+膠塞（墊片）+鋁蓋

6、（鋁塑組合蓋） 輸液瓶+塑料組合蓋 輸液袋+接口+組合蓋 輸液瓶+接口管+輸液（加藥）塞,12.藥品包裝與藥品同等重要,--------為全面實施《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》，著力踐行科學監(jiān)管理念和科學檢驗精神，2012年9月25日-26日,由中國食品藥品檢定研究院包裝材料與藥用輔料檢定所(以下簡稱為中檢院包材所)主辦，湖北省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院承辦的第三屆全國藥品包裝檢驗工作研討會在武漢召開。國家食品

7、藥品監(jiān)督管理 局(以下簡稱為國家局)、中國食品藥品檢定研究院、中國醫(yī)藥包裝協(xié)會等部門領導以及來自全國藥檢所、藥品包裝檢驗機構的80余名代表參加了此次會議。會議首次提出藥品包裝與藥品同等重要的概念。-------2014-04-14  趙宗祥在中國醫(yī)藥報【藥包材監(jiān)管與藥品同等重要】藥包材是藥品不可分割的一部分，它伴隨著藥品生產(chǎn)、流通及使用的全過程。藥包材質量的好壞直接影響藥品的質量，直接關系公眾用藥安全和身體健康。不合格的藥

8、包材可能帶有細菌、微生物、有害物質，這些細菌、微生物、有害物質都會影響藥品的質量，進而危及公眾用藥安全。有的包材中的某些物質即使不會造成直接影響，但有可能被藥品溶出吸收，從而造成藥品的污染。另外，藥品中的某些成分可能在包裝存放過程中被包裝材料吸附或與包裝材料發(fā)生反應，也會影響藥品質量。尤其是藥物制劑和注射液，其本身就是依附包裝而存在的，這些藥品很容易受藥包材質量的影響而產(chǎn)生質量變化或不良反應。因此，監(jiān)管部門應樹立藥包材與藥品監(jiān)管同等重

9、要的觀念,二.藥品包裝材料和容器變更相關問題,1.變更：是指和藥品相關的各種信息的改變，包括研發(fā)、生產(chǎn)、質量控制、安全性、有效性等方面的變化。2.包材變更類型：變更直接接觸藥品的包裝材料；變更包裝材料的容器大小、形狀、厚度；變更包裝系統(tǒng)的附屬物，如干燥劑、藥棉等。3.補充申請：管理問題3-1. 《藥品注冊管理辦法》藥品注冊相關事項與藥品包裝材料的變更 新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或取消原批準事項或內

10、容的注冊申請按補充申請管理。3-2. 《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》藥品包裝材料和容器的自身的變更 生產(chǎn)申請和進口申請經(jīng)批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內容的注冊申請按補充申請管理。,二.藥品包裝材料和容器變更相關問題,4.變更研究：技術問題。是針對擬進行的變化所開展得研究工作，主要研究各種變更對產(chǎn)品質量、安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響，以及如何進行相關的研究驗證，需要按照法律法規(guī)+指導原則的相關要求進行。5.

11、變更風險：變更可能會產(chǎn)生風險，風險大小與所掌握的信息成正比。風險評估是變更研究的必備內容。6.變更研究的主體是生產(chǎn)企業(yè)。變更研究≠補充申請,三.包裝變更原因匯總,1.在產(chǎn)品生命周期內，通過工藝積累、產(chǎn)品理解，企業(yè)自主提高產(chǎn)品質量進行變更；2.因解決研發(fā)到生產(chǎn)轉化中的問題進行變更（新藥研發(fā)進程中，變更極其頻繁:劑型、規(guī)格、原輔料、工藝—CDE動態(tài)跟進）；3.根據(jù)國家要求進行變更(eg藥典升級、標準轉正;安瓿粉針改為西林瓶；天然膠塞

12、改為丁基膠塞)；,三.包裝變更原因匯總,4.為解決產(chǎn)品儲存（藥液出現(xiàn)沉淀、可見異物、變色）進行變更（eg1偏酸偏堿藥物在效期內發(fā)現(xiàn)玻璃被浸蝕后產(chǎn)生脫片、出現(xiàn)霧狀顆粒、小白點、小白快，可見異物不合格） eg2一些PH值敏感藥物，由于玻璃中的堿土金屬、鋁離子等的浸出導致藥液PH值升高，藥液變色，產(chǎn)生沉淀===鈉鈣瓶改硼硅瓶或塑瓶）； eg3.泡騰片加雙鋁包裝，大輸液軟袋加高阻隔外包膜； eg4.固體制劑包裝玻瓶改塑瓶.)5.為降

13、低包裝成本進行變更（eg五層膜改三層膜）。6.為提高運輸方便性（eg玻瓶改共擠膜輸液袋）進行變更。7.解決兒童用藥安全問題+解決兒童老人服藥依從性問題。8.因新技術利用、新設備更新、新版GMP實施等進行變更。,四.重要法律法規(guī),1.《中華人民共和國藥品管理法》（主席令第45號） (2001-02-28)2.《藥品包裝用材料、容器管理辦法》（暫行）(局令第21號）于2000年3月17日經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局局務會審議通過，自2000

14、年10月1日起施行。3.《藥品注冊管理辦法》（局令第28號） (2007-07-10)4. 《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號）（2004-07-20）5.關于加強藥品組合包裝管理的通知國食藥監(jiān)注[2004]81號(2004-3-24)6.【關于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知】（食藥監(jiān)辦注（2012）132號（2012年11月8日）,1.《中華人民共和國藥品管理法》,第六章　　藥品包裝的管理第

15、五十二條　直接接觸藥品的包裝材料和容器，必須符合藥用要求，符合保障人體健康、安全的標準，并由藥品監(jiān)督管理部門在審批藥品時一并審批。藥品生產(chǎn)企業(yè)不得使用未經(jīng)批準的直接接觸藥品的包裝材料和容器。對不合格的直接接觸藥品的包裝材料和容器，由藥品監(jiān)督管理部門責令停止使用。第五十三條　藥品包裝必須適合藥品質量的要求，方便儲存、運輸和醫(yī)療使用。發(fā)運中藥材必須有包裝。在每件包裝上，必須注明品名、產(chǎn)地、日期、調出單位，并附有質量合格的標志。第五

16、十四條　　藥品包裝必須按照規(guī)定印有或者貼有標簽并附有說明書。標簽或者說明書上必須注明藥品的通用名稱、成份、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準文號、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期、適應癥或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項。麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、外用藥品和非處方藥的標簽，必須印有規(guī)定的標志。,2. 《藥品包裝用材料、容器管理辦法》,第三章　注冊管理第九條　藥包材須經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門注冊并獲得《藥包材注冊證書》后

17、方可生產(chǎn)。未經(jīng)注冊的藥包材不得生產(chǎn)、銷售、經(jīng)營和使用。《藥包材注冊證書》有效期為五年，期滿前六個月按規(guī)定申請換發(fā)。第十條　《藥包材注冊證書》不得偽造、變造、出租、出借。,3《藥品注冊管理辦法》,補充申請是指新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或取消原批準事項或內容的注冊申請。2007年10月1日施行的《藥品注冊管理辦法》附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求將變更按照事項分為個三層級管理（一）CFDA審批

18、的補充申請事項：18項（二）省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準報CFDA備案或報CFDA直接備案的進口藥品補充申請事項：11項（三）省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補充申請事項：7項　共計36項內容,（一）CFDA審批的補充申請事項(18項）,1.持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請該藥品的批準文號。2.使用藥品商品名稱。3.增加中藥的功能主治、天然藥物適應癥或者化學藥品、生物制品國內已有批準的適應癥。4.變更用法用量或者變更適用人群范圍

19、但不改變給藥途徑。5.變更藥品規(guī)格。6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。7.改變影響藥品質量的生產(chǎn)工藝。8.修改藥品注冊標準。9.替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。10.進口藥品、國內生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。11.申請藥品組合包裝。12.新藥的技術轉讓。13.修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理

20、毒理、臨床試驗、藥代動力學等項目。14.改變進口藥品注冊證的登記項目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等。15.改變進口藥品的產(chǎn)地。16.改變進口藥品的國外包裝廠。17.進口藥品在中國國內分包裝。18.其他。,（二）省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準報CFDA備案或報CFDA直接備案的進口藥品補充申請事項(11項）,19.改變國內藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱。20.國內藥品生產(chǎn)企業(yè)內部改變藥品生產(chǎn)場地。21.變更直接

21、接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項外）。22.改變國內生產(chǎn)藥品的有效期。23.改變進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地。24.變更進口藥品外觀，但不改變藥品標準的。25.根據(jù)國家藥品標準或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進口藥品說明書。26.補充完善進口藥品說明書安全性內容。27.按規(guī)定變更進口藥品包裝標簽。28.改變進口藥品注冊代理機構。29.其他。,（三）省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補充申請事項,30.根據(jù)國家

22、藥品標準或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國內生產(chǎn)藥品說明書。31.補充完善國內生產(chǎn)藥品說明書安全性內容。32.按規(guī)定變更國內生產(chǎn)藥品包裝標簽。33.變更國內生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格。34.改變國內生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。35.變更國內生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標準的。36.其他。,4《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》-1,第三章　藥包材的注冊第一節(jié)　基本要求第九條　藥包材注冊申請包括生產(chǎn)申請、進口申請和補充申請。

23、生產(chǎn)申請：是指在中國境內生產(chǎn)藥包材的注冊申請。申請人應當是在中國境內合法登記的藥包材生產(chǎn)企業(yè)。進口申請：是指在境外生產(chǎn)的藥包材在中國境內上市銷售的注冊申請。境外申請人應當是在境外合法登記的藥包材生產(chǎn)廠商，其進口申請注冊，應當由其駐中國境內的辦事機構或者由其委托的中國境內代理機構辦理。補充申請：是指生產(chǎn)申請和進口申請經(jīng)批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內容的注冊申請。,4.《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》,附件五： 藥包

24、材補充申請資料要求(10項=7+1+2）一、藥包材補充申請分類（一）報國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的補充申請事項（7項）：　　1、變更藥包材注冊證所載明的“規(guī)格”項目?！　?、變更藥包材生產(chǎn)企業(yè)地址?！　?、變更進口藥包材注冊證所載明的“公司名稱”及“注冊地址”?！　?、變更藥包材配方中原料產(chǎn)地?！　?、變更藥包材配方中的添加劑?！　?、變更藥包材生產(chǎn)工藝。　　7、變更藥包材注冊標準。（二）直接報國家食品藥品監(jiān)督管理局

25、備案的補充申請事項(1項） ：　　8、變更進口藥包材注冊代理機構。（三）由省級（食品）藥品監(jiān)督管理局審批，報國家食品藥品監(jiān)督管理局備案的補充申請事項(2項） ：　9、變更國內藥包材生產(chǎn)企業(yè)名稱（含藥包材生產(chǎn)企業(yè)地址變更名稱）?！?0、國內藥包材生產(chǎn)企業(yè)內部變更藥包材生產(chǎn)場地。,5.關于加強藥品組合包裝管理的通知,一、藥品組合包裝是指兩種或者兩種以上具有獨立的適應癥和用法用量的藥物制劑組成的包裝二、屬于下列情形的不得申請藥品組合

26、包裝：（一）已有相同活性成份組成的復方制劑上市的；（二）缺乏國際公認的成熟的治療方案作為依據(jù)的；（三）給藥途徑不一致的藥品；（四）其他不符合有關規(guī)定的。三、申請藥品組合包裝的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應當按照已在國外上市但未在國內上市銷售的復方制劑的資料要求申報，提出藥品補充申請，我局按照相應規(guī)定進行審批。四、申請藥品組合包裝還應當符合以下要求：（一）申請藥品組合包裝的生產(chǎn)企業(yè)必須取得《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》認證證書，組合包裝的各制劑

27、應是本生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并已取得藥品批準文號。（二）藥品組合包裝中的說明書、包裝標簽應當根據(jù)臨床前和臨床試驗結果制定，而不是各制劑說明書的簡單疊加，并要符合藥品說明書和包裝標簽管理有關規(guī)定。（三）藥品組合包裝的名稱表述為“X/Y/Z組合包裝”。其中XYZ分別代表各制劑的通用名稱。（四）直接接觸藥品組合包裝的包裝材料必須適用于各制劑。（五）藥品組合包裝標注的有效期應為各制劑中最短的有效期。（六）藥品組合包裝的儲存條件必須適用于各制劑

28、。五、符合上述要求的，我局以《藥品補充批件》的形式，決定是否批準藥品組合包裝。藥品組合包裝不核發(fā)批準文號，不設立監(jiān)測期，不得使用商品名稱。,6.關于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知,二、藥品生產(chǎn)企業(yè)應根據(jù)藥品的特性選擇能保證藥品質量的包裝材料。對生物制品、偏酸偏堿及對pH敏感的注射劑，應選擇121℃顆粒法耐水性為1級及內表面耐水性為HC1級的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料。目前與本通知相關品種90個。,五.相關技術指導原則

29、-1,（一）國內藥品研究技術指導原則 1.已有國家標準化學藥品研究技術指導原則 (2006-08-29)2.已上市中藥變更研究的技術指導原則（一） (2011-11-16)3.已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一） (2008-05-15)4.化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（網(wǎng)站征求意見稿） 2013-11-25 征求意見 5.化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則（征求意見稿 ）2013-

30、02-066.中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求 20100510 中藥,五.相關技術指導原則-2,7.關于發(fā)布化學藥物穩(wěn)定性研究等16個技術指導原則的通知 (2005-03-18)8.關于征求《藥包材生產(chǎn)申請資料審評技術指導原則》等意見的函 (2012-05-16)9.CFDA關于印發(fā)化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）的通知 (2012-09-07)10.關于印發(fā)化學藥品技術標準等5個藥品審評技術標

31、準的通知 (2008-06-03),五.相關技術指導原則-3,11.多組分生化藥注射劑基本技術要求（試行） 20100510 化藥 12.化學藥品注射劑基本技術要求（試行）13.化藥藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準 20100510 化藥14.多組分生化藥技術標準 2010-0510 化藥15.化學藥品技術標準 2010-05-10 化藥 16.中藥、天然藥物注射劑基本技術要求 20100510 中藥17.《藥品包裝材料

32、與藥物相容性試驗指導原則》 （YBB00142002===YBB60472012）,五.相關技術指導原則-4,18.日本藥典JP關于包裝的化學測試 7.01---輸液用玻璃容器測試包括鎘、鉛、可提取物質（性狀、泡沫實驗、PH、鋅、還原性物質、蒸發(fā)殘渣、紫外光譜、急性全身毒性、熱源實驗、溶血實驗19.FDAQ8藥品研發(fā)指南、ICHQ4通用技術文件CTD文件要求提供：19-1.應對采用的容器密封系統(tǒng)的選擇過程及合理性進行說

33、明19-2.直接接觸藥品包裝材料的選擇依據(jù)19-3.藥物與包裝容器或標簽相互作用應考慮19-4.選擇直接接觸包裝系統(tǒng)時應考慮藥品包裝材料與劑型的相容性與（包括浸出物）和包裝組件的安全性19-5.必要時對次包裝系統(tǒng)進行說明。,五.相關技術指導原則-5,（二）國外藥品研究技術指導原則1.制劑注冊申請對所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求2. 原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內容及格式要求（DMF） 3.工藝驗證的一般原則和方法 4.

34、無菌工藝驗證資料的申報要求 5.無菌制劑生產(chǎn)質量管理規(guī)范 6.終端滅菌產(chǎn)品實施參數(shù)放行的相關申報資料要求8.1999年，美國FDA工業(yè)指導原則：人用藥和生物制劑的包裝系統(tǒng)以及美國藥典關于包裝的化學測試（660）玻璃9.歐洲藥品署EMEA（關于直接接觸的塑料包裝的指導原則）以及歐洲藥典3.2.1要用玻璃容器10.普通制劑擴大規(guī)?；蛏鲜泻笞兏笇г瓌t,四.相關技術指導原則-6,(三）包裝材料關于發(fā)布《藥包材生產(chǎn)申請技術審評資料申

35、報要求》等六個申報要求 的通知 2014年04月30日 發(fā)布 【中檢包材函[2014]63號】根據(jù)國家總局藥化司159號文的要求，將六個技術審評指導原則名稱修訂為：1---藥包材生產(chǎn)申請技術審評資料申報要求2---藥包材再注冊申請技術審評資料申報要求3---藥包材補充申請技術審評資料申報要求4---藥用玻璃包裝材料和容器技術審評資料申報要求5---藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核技術要求6---口服固體藥用塑料包裝材料和容器技術審評

36、資料申報要求,3.《藥包材補充申請技術審評資料申報要求》（試行）中檢包材函[2014]63 號，2014年04月30日 發(fā)布,3.《藥包材補充申請技術審評資料申報要求》（試行） 中檢包材函[2014]63 號，2014年04月30日 發(fā)布,,六.最新藥品及包材標準,（一）藥品標準（二）包裝材料標準,（一）藥品標準,1.歐洲藥典EP8.0版2.英國藥典BP20133.印度藥典IP20104.美國藥典US

37、P35-NF305.日本藥典JP16版第一增補英文版日本藥典第16版(日本藥局方JP XVI) 6.中國藥典2010年版（中國藥典2015年版征求意見稿）7.藥品注冊標準（轉正標準）,（二）包裝材料標準,（二）包裝材料標準,中檢院包裝材料與藥用輔料檢定所關于現(xiàn)行YBB藥用玻璃標準中有關線熱膨脹系數(shù)和三氧化二硼含量項目的修訂意見2013年06月17日 發(fā)布,2013年3月11日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局注冊司發(fā)布了《關于征求國家

38、藥包材標準匯編（草案）意見的函》（食藥監(jiān)注函[2013]34號），在網(wǎng)站上公布了129個YBB國家藥包材標準（草案）。1、凡是YBB 藥用玻璃標準中以線熱膨脹系數(shù)和三氧化二硼的含量兩個項目作為鑒別項目的標準，其鑒別項目由原來的線熱膨脹系數(shù)和三氧化二硼的含量兩項修訂為線熱膨脹系數(shù)一項，三氧化二硼的含量由原鑒別項目修訂為檢查項。 2、中性硼硅玻璃的線熱膨脹系數(shù)限度指標由原來的4~5×10-6K-1修改為3.5～6.1×

39、;10-6K-1；凡包含三氧化二硼的含量標準，將該項修訂為檢查項后只設下限指標。修訂后不同材質玻璃的線熱膨脹系數(shù)及三氧化二硼的含量指標要求見下表。,七.包裝材料選擇和變更的原則,包裝材料本身是安全的并對藥品質量和穩(wěn)定性能起到有益保護作用—盡量避免外界因素對產(chǎn)品質量的影響（光照、氧氣、水蒸氣、污染物、微生物等），活該作用至少不能降低。包裝材料和藥品有良好的相容性—不能引發(fā)引入安全性的浸出物、或其浸出物水平不符合安全性要求（包特別關注裝材

40、料中的添加物及降解物遷移到藥品種的安全性）；也不能造成質量、有效性降低及包裝材料的損壞,七.包裝材料選擇和變更的原則,3. 變更的包材未降低無菌藥品本身能達到的無菌保障水平---應根據(jù)藥品處方，選擇最佳滅菌方法，然后再選擇包裝材料。4.變更的包裝材料/容器符合藥用要求，并獲得包裝材料和容器有效期內的注冊證；同時應符合安全性要求5.應遵守臨床用藥的基本原則。6.質量標準應與現(xiàn)行研究水平和技術要求相適應。,八.變更研究基本思路,1.立

41、題合理性分析:首先對變更目的進行分析，解決立題合理性問題（為什么要變更），進而明確擬解決問題和和解決問題的方法和途徑；包括品種的安全有效性、規(guī)格和劑型的合理性 處方工藝是否達到目前技術要求質量標準是否符合目前技術要求 2.變更事項合理性分析::根據(jù)變更內容及理由，通過風險分析，評估變更對藥品關鍵質量屬性（有效性+安全性）產(chǎn)生的影響:3.試驗項目設計：根據(jù)質量源于設計（QbD)理念，針對變更可能引入的風險設計試驗方案，明確實驗項

42、目研究（內容+標準），并保證驗證項目全面。 4.包材安全評價：認真分析變更材料本身的安全性是否符合要求，并通過試驗證明包裝是安全的并對藥品要保護作用。[列出包裝材料和容器、配件的名稱、來源、藥包材注冊證號、質量標準等信息,信息提供是否全面變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中是否已有使用]5.試驗研究：根據(jù)當前最新技術要求（標準+指導原則），完善質量控制體系，選擇合理的參比品，利用中試規(guī)模樣品開展驗證研究—證明變更包裝/容器

43、是合理的或可接受的.,八.變更研究基本思路,5.結果分析：對驗證結果進行分析，評價驗證結果是否支持驗證目的？證明變更是否可控？變更是否對藥品關鍵質量屬性造成影響？5-1.對CQA沒有影響----變更可接受；5-2.對CQA有影響： 正面影響、不產(chǎn)生負面影響--變更可接受； 負面影響：進一步進行深入研究。方向：補充申請注冊管理與科學分類變更分類銜接。6.申報資料撰寫：根據(jù)CDE和中檢院資料模版要求，將變更研究的

44、過程和結果在申報資料中完整體現(xiàn)。  CQA=Customer Quality Assurance,九.包裝變更研究的主要內容-1,1.變更評價：根據(jù)制劑特點、包材特性、給藥途徑及包裝變更情況，分析評估變更對產(chǎn)品質量、無菌保障水平、安全性、有效性產(chǎn)生的影響及影響程度；2.安全性試驗（包括材料的生物安全性和材料中各添加成分的安全性）：對變更的包裝材料配方中的成分進行毒性評價，必要時參照USP(87)+USP(88)+EP

45、進行生物反應性試驗,確定最低限量和測定方法。3.穩(wěn)定性試驗：按照化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則征求意見稿 2013-02-06 征求意見開展穩(wěn)定性研究，證明包裝對藥品的保護作用，并對產(chǎn)品質量不產(chǎn)生影響。4.依據(jù)新版GMP規(guī)范開展密封性和完整性試驗（微生物浸入試驗）。5.對終端滅菌的無菌制劑進行滅菌工藝研究，證明包裝材料與產(chǎn)品本身能達到的無菌保障水平相適應：即使用過度殺滅法 (F0＞12)或殘存概率法(8＜F

46、0＜12),產(chǎn)品和包裝均可耐受無菌保障水平的滅菌工藝條件。,九.包裝變更研究的主要內容-2,6.相容性研究:按照【化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則】+【化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則]，進行藥品與包裝材料/容器的相容性研究,證明包裝與藥品相容性良好:---包裝材料對活性成分或功能性輔料不會影響產(chǎn)品的質量和有效性---包裝材料中成分的溶出不會導致活性成分降解，藥液出現(xiàn)沉淀，可見異物，變色或影響

47、產(chǎn)品的PH值；---有效期內制劑中浸出物的種類及水平符合安全性要求,九.包裝變更研究的主要內容-3,----相容性是藥品包裝必須具備的特性之一。----相容性研究是證明包裝材料/容器與藥品之間沒有發(fā)生嚴重的相互作用，并導致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生變化，或者產(chǎn)生安全性風險的過程。---相容性研究包括兩個方面-------藥品對包材的影響(材料性能破壞）-------包材對藥品的影響（穩(wěn)定性、安全性）,九.包裝變更研究的主要內容-4

48、,包裝對藥品的影響---提取試驗：針對包裝組件材料，獲得可提取物信息（發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物、驗證材料的配方及工藝）---遷移試驗：針對包裝容器，獲得浸出物信息（檢測從包材中遷移到藥物中浸出物的種類及水平）---吸附試驗：針對包裝材料，測量活性成分或功能性輔料浸入到包材中的量。---安全性評估：評估可提取物的安全性，評估有效期內藥物中浸出物水平的安全性。,九.包裝變更研究的主要內容-5,藥物對包材的影響 ---藥品腐蝕包裝材料

49、造成包材性能破壞（偏酸、偏堿藥物對包材的影響）----通常除藥物對包材產(chǎn)生影響并導致其性能破壞需要更換包材的情況外，相容性研究主要針包裝對藥物的影響進行。---包材相容性研究可以與穩(wěn)定性試驗一同設計（工藝驗證、過濾器驗證、穩(wěn)定性研究、無菌驗證、相容性研究最好同步進行）,十.變更分類和風險分析-1,,十.變更分類和風險分析-2,十.變更分類和風險分析-3,十.變更分類和風險分析-4,十一.變更包裝材料和容器的補充申請需要提供的資料,（

50、一）I類變更申報資料要求【此類變更微小，對產(chǎn)品質量基本不產(chǎn)生影響，無需進行研究驗證工作】。（二） II類變更申報資料要求【中度變更，需要通過相應的研究工作（一般是藥學研究）證明變更對產(chǎn)品質量不產(chǎn)生影響】。（三） III類變更申報資料要求【較大變更，需要通過系列研究工作證明變更對產(chǎn)品質量沒有產(chǎn)生負面影響】。,（一）I類變更(此類變更微小，對產(chǎn)品質量基本不產(chǎn)生影響，無需進行研究驗證工作）,（一）II類變更-(1)變更非無菌制劑（片劑、膠

51、囊、軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑）直接接觸藥物的包裝材料及容器,（一）II類變更-(2),（二）II類變更-(3),（三）III類變更,此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，需進行全面的研究驗證工作：說明變更原因并詳細描述變更的具體情況列出新包裝材料和容器的質量標準，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)對新包裝三批樣品進行3－6個月加速及長期留樣考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較（相容性研

52、究同步進行）對新包裝產(chǎn)品進行檢驗對于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點進行相應的研究工作，證明變更前后給藥劑量準確性保持一致對說明書包裝標簽中的相關內容進行修改,十二.變更審評批準流程,任務管理：單獨序列，分類審評技術標準：與當前技術要求保持一致流程藥品：企業(yè)---省級藥監(jiān)局受理—審評中心（注冊處）現(xiàn)場核查（動態(tài)/靜態(tài)）—省藥檢所標準復核，樣品檢驗---CDE審評---CFDA注冊處發(fā)批件包材：企業(yè)---省級藥監(jiān)局

53、受理—審評中心（注冊處）現(xiàn)場核查（動態(tài)/靜態(tài)）—省藥包材所標準復核，樣品檢驗---中國食品藥品檢定研究院審評---CFDA綜合司發(fā)批件。,十二.變更研究重點研究項目關注事項,（一）穩(wěn)定性研究（二）相容性研究（三）安全性評價 (四）關注關聯(lián)變更,（一）穩(wěn)定性研究※留樣終點有否進行無菌或微生物檢查,（二）相容性研究,（二）相容性研究,（二）相容性研究,（二）相容性研究,1.固體制劑或藥物，與包材發(fā)生相互作用的可能性較小，故一般可不考

54、慮相容性研究。2. 給藥途徑風險高的制劑+液體制劑 ，尤其是含有機溶劑的制劑，必需進行相容性研究。3.下面情況下必須進行相溶性研究  ①藥物的包裝、來源改變或變更時； ②藥品包裝的處方、工藝、生產(chǎn)原料發(fā)生變更時； ③藥物的包裝、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件變化時； ④有效期內藥物質量發(fā)生變化時； ⑤藥物的用途增加或改變時； ⑥藥品包裝材料和藥品一起審評時； ⑦ SFDA提出要求時； ⑧使用過程中發(fā)現(xiàn)包材對特定藥物有不良影響時。,（

55、三）安全性評價,1.藥物生殖毒性研究技術指導原則 2012-03-23 頒布2.藥物重復給藥毒性研究技術指導原則2013-05-08 征求意見3.藥物非臨床藥代動力學研究指導原則2013-05-08 征求意見 4.藥物毒代動力學研究技術指導原則2013-05-08 征求意見 5.藥物單次給藥毒性指導原則2013-05-08 征求意見 6.藥物刺激性過敏性溶血性指導原則2013-05-08 征求意見7.藥物致癌試驗必要性的技術

56、指導原則 20100422 頒布,十三.變更研究存在問題分析(1),1.變更的理由不合理（未考慮產(chǎn)品自身的特點） eg.因更換生產(chǎn)設備，所有該劑型藥品均需變更包裝，原玻瓶包裝輸液改為聚丙烯塑瓶包裝：該品種原滅菌條件121℃/30min，F(xiàn)0＞12（過度殺滅）,變更后滅菌條件115℃/40min，F(xiàn)0＜12（殘存概率法）。2.對變更的風險評估不足，相應的研究設計不全面（eg1-玻瓶變更膠塞，玻瓶變軟袋，未進行包材與藥品相容性研

57、究; eg2-相容性研究項目不全面—軟袋包裝相容性研究缺乏接口組合蓋研究，或缺乏外層油墨或粘結劑不會遷入藥品研究及密封性試驗）。3.研究結果不能反映變更的合理性。4.未對研究結果進行分析評估或缺乏支持性依據(jù)。,十三.變更研究存在問題分析(2),5.變更前后樣品沒有進行穩(wěn)定性對比研究（雜質譜+溶出曲線）6.穩(wěn)定性考察項目不全（eg研究缺乏低溫條件下的失水率==不得大于5%） 對半透性容器包裝（塑瓶+供擠膜-軟袋）除對

58、常規(guī)項目進行考察外，還應對該制劑中在低濕條件下所含水分的可能損失進行研究和評價。 ChP2010及相關指導原則： 長期試驗25℃±2℃/40%RH±5%RH 或30℃±2℃/35%RH±5%RH 加速試驗40℃±2℃/25%RH7.增加的考察項目沒有提供方法學研究資料、溶出度、檢測方法的選擇、方法學研究、專屬項或選擇項、檢測限、定量限、含量測定方法的認可標準、對

59、變更后的包材組成不清晰。8.研究用儀器未經(jīng)過校驗或校驗過期。,十三.變更研究存在問題分析(3),9.驗證工作不符合最新指導原則要求。10.樣品不是中試規(guī)模樣品。11.包材選擇不合理：玻瓶改塑瓶后不能滿足終端滅菌條件。12.規(guī)格變更不符合CFDA關于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注字[2004]91號相關要求）： 大輸液一般認可50ml/100ml/250ml/500ml 小水針一般認可1ml/2ml/5ml

60、/10ml/20ml,十三.變更研究存在問題分析(4),13.規(guī)格變更不符合臨床用藥原則和臨床用藥需要 13-1.規(guī)格變更應在說明書用法用量范圍內。 13-2.規(guī)格變更不得改變原批準的用法用量和適應人群。 13-3.下列變更要按新藥研究思路開展研究： 13-3-1.增加規(guī)格超出臨床用法用量范圍。 13-3-2.增加規(guī)格后臨床適應癥發(fā)生改變。 13-3-3.變更適應人群范圍但不改變給藥途徑。14.申報

61、資料不全面15.質量研究不完善16.關聯(lián)變更研究不充分,十三.變更研究存在問題分析(5),17.滅菌工藝驗證不全面或不規(guī)范。17-1.未提供滅菌前微生物污染水平測試，具體滅菌產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性測定等數(shù)據(jù)。17-2.滅菌工藝驗證資料不全面：17-2-1.未提供熱分布空載及半載、滿載條件下最高溫度和最低溫度的雖最大波動數(shù)據(jù)；17-2-2.位明確冷點位置及與平均溫度的偏差17-2-3.熱穿透試驗未提供最大F0值、最小F0值

62、、平均F0值，無法評價 滅菌柜內需滅菌產(chǎn)品能否達到設定的溫度及F0值。17-3.殘存概率法終端滅菌未進行生物挑戰(zhàn)性試驗，過濾除菌工藝未提供過濾系統(tǒng)驗證。17-4.滅菌工藝報告超過有效期。,十三.變更研究存在問題分析(6),18.變更后的包材存在安全隱患19.變更后保護作用降低20.發(fā)生不良相互作用案例：某大容量注射液，申請增加聚丙烯瓶包裝。聚丙烯輸液瓶+塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋（拉環(huán)式）輸液瓶及其配件的粒料來源、配方（包

63、括添加劑）信息 聚丙烯粒料所用添加劑包括水合鋁酸碳酸鎂、抗氧劑1010、抗氧劑330、抗氧劑1076、抗氧劑168,存在苯乙烯殘留單體可提取物、浸出物檢測 鋁、鎂離子——AAS（委托國家局藥品包裝材料科研檢驗中心 ） 抗氧劑——HPLC 苯乙烯——GC-MS鋁遷移量測定結果：三批樣品均為0.1µg/ml毒性資料：鋁可以導致神經(jīng)毒性、肺纖維化和骨疾病，新生兒由于大腦發(fā)育不完全，尤其容易受到鋁

64、的損傷。美國聯(lián)邦法規(guī)對大容量腸外營養(yǎng)輸液中的鋁鹽安全限度為25µg/L（按每日1L計算，安全限度為25µg/日）；文獻報道鋁每日安全暴露量為2µg/kg、120µg/日。安全性評價：本品臨床用量較大，常用劑量為500ml～1000ml，折算為鋁的攝入量50µg/日～100µg/日，已經(jīng)超過美國聯(lián)邦法規(guī)的安全限度，已接近鋁每日安全暴露量要求。,十三.變更研究存在問題分析(7),

65、改劑有下列情形之一的，不予批準1.大小針互改 主藥在水中穩(wěn)定，可以耐受濕熱滅菌，欲開發(fā)粉針劑 主藥在水中穩(wěn)定，不能耐受濕熱滅菌，欲開發(fā)成大容量注射劑 主藥在水中不穩(wěn)定，欲開發(fā)成小水針和輸液 降低無菌保證水平開發(fā)注射劑2.沒有明顯的臨床應用優(yōu)勢、患者順應性差3.沒有明確的處方量、制法不明確4.含毒性藥材（28味毒性藥材）5.生粉入藥，改成滴丸、軟膠囊、分散片等劑型6.依據(jù)的標準來源

66、不合法7.中藥保護品種、中西復方制劑、國家保密配方等8.國家規(guī)定不準改劑型的9.其他情形,十三.變更研究存在問題分析(8),增規(guī)有下列情形之一的，不予批準1.低于規(guī)格臨床單次用量或高于最大劑量或濃度2.主藥含量大于單次肌肉注射的給藥劑量且小于單次靜脈滴注的給藥劑量3.規(guī)格不在用藥范圍內或為非常規(guī)裝量、體積，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10

67、ml、20ml以外的其他規(guī)格4.申報規(guī)格依據(jù)體重可派生出無數(shù)規(guī)格5.現(xiàn)有規(guī)格已滿足臨床需求6.申報規(guī)格不是最低規(guī)格的整數(shù)倍7.與已上市規(guī)格含量接近而無實際臨床意義8.規(guī)格的設計不符合有關通知要求9.其他情形,十四.國家藥品監(jiān)督管理局藥包材科研檢測法定單位（1）,,,孫會敏所長榮獲2013年度中國藥學發(fā)展獎(獎頒獎大會2014年5月7日在北京釣魚臺國賓館舉行),,中檢院包材所職能和任務,國家藥品監(jiān)督管理局藥包材科研檢測法定單位

68、（2）,,2014年藥品注冊工作重點任務:一個核心:深入推進藥品審評審批改革；兩個目標:提高審評審批質量和提高審評審批效率；三個調整:調整創(chuàng)新藥審評策略，調整仿制藥審評策略，調整藥物研究監(jiān)管模式；四個加強:加強藥品注冊受理審查，加強藥品注冊現(xiàn)場核查，加強省級藥品審評能力建設，加強藥品再注冊審查；五個推進:推進法制建設和制度研究，推進藥品標準管理，推進中藥民族藥監(jiān)管，推進疫苗監(jiān)管體系再評估工作，推進仿制藥質量一致性評價。,end